Genetyka cz owieka. Podstawy



Podobne dokumenty
Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka cz owieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Podstawy genetyki człowieka

Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Podstawy genetyki 3. Dziedziczenie jednogenowe i wieloczynnikowe na przykładzie człowieka

Człowiek mendlowski? Genetyka człowieka w XX i XXI w.

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Problemy dawnych teorii dziedziczenia

Podstawy genetyki człowieka. Cechy wieloczynnikowe

Genetyka człowieka II. Zaburzenia chromosomowe, cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Konspekt do zajęć z przedmiotu Genetyka dla kierunku Położnictwo dr Anna Skorczyk-Werner Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

II WYDZIAŁ LEKARSKI, II ROK

Program ćwiczeń z przedmiotu BIOLOGIA MOLEKULARNA I GENETYKA, część I dla kierunku Lekarskiego, rok I 2015/2016. Ćwiczenie nr 1 (

2. Rozdział materiału genetycznego w czasie podziałów komórkowych - mitozy i mejozy

GIMNAZJUM SPRAWDZIANY SUKCES W NAUCE

Zmienność populacji człowieka. Polimorfizmy i asocjacje

Wstęp do genetyki człowieka Choroby rzadkie nie są takie rzadkie

Składniki jądrowego genomu człowieka

Zasady obliczania ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.

Czego nie wiedzą genetycy. wyzwania biologii w XXI wieku

Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody

a) lokalizacja DNA i RNA w komórkach stożka wzrostu korzenia Allium cepa prep. mikr. rys.

Genetyka cz owieka. Podstawy

6. Uzupełnij zdanie, wstawiajac w odpowiednie miejsce wyrażenie ujawni się lub nie ujawni się :

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

[ IMIĘ I NAZWISKO:. KLASA NR.. ] Zadania genetyczne

Temat 6: Genetyczne uwarunkowania płci. Cechy sprzężone z płcią.

Biologia medyczna. materiały dla studentów Kobieta (XX)

Podstawy genetyki IV. Mutacje

ZARZĄDZANIE POPULACJAMI ZWIERZĄT

Podłoże molekularne NF1 i RASopatii. Możliwości diagnostyczne.

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

ZARZĄDZANIE POPULACJAMI ZWIERZĄT 1. RÓWNOWAGA GENETYCZNA POPULACJI. Prowadzący: dr Wioleta Drobik Katedra Genetyki i Ogólnej Hodowli Zwierząt

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A...

Niepełnosprawność intelektualna

Genetyka w nowej podstawie programowej biologii w szkole podstawowej

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Konkurs szkolny Mistrz genetyki etap II

NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA. Anna Materna-Kiryluk Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu. Niepełnosprawność intelektualna - definicja

POTRZEBY DZIECKA Z PROBLEMAMI -DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE A NEUROLOGICZNYMI W SZKOLE

Jednostka chorobowa. 3mc Czas analizy [dni roboczych] Literatura Gen. Cena [PLN] Badany Gen. Materiał biologiczny. Chorobowa OMIM TM.

INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ MOLEKULARNYCH W CHOROBIE HUNTINGTONA

Zmienność populacji człowieka. Zróżnicowane genetyczne człowieka współczesnego. Polimorfizmy i asocjacje

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

NIEPOWODZENIA ROZRODU

Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów, którzy rozpoczęli studia w roku akademickim 2014/2015

I ROK WYDZIAŁ LEKARSKI BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2015/2016

Zestaw 1 Genetyka. Zadanie 2.(1pkt) Schemat przedstawia rodowód genetyczny pewnej rodziny. Kółko oznacza kobietę, kwadrat oznacza mężczyznę.

Sposoby determinacji płci

Ekologia molekularna. wykład 14. Genetyka ilościowa

Zadanie 1. (0 4) a ) (0-1) 1 p. za prawidłowe uzupełnienie 3 zasad azotowych Rozwiązanie:

Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe

Zmienność genetyczna człowieka

BLISKIE SPOTKANIA Z BIOLOGIĄ

I ROK WYDZIAŁ LEKARSKI BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2013/2014

Podział chorób neurometabolicznych jest sprawą otwartą. W zależności od. potrzeb można posłużyć się jednym z niżej wymienionych podziałów.

CHOROBY NOWOTWOROWE. Twór składający się z patologicznych komórek

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Mapowanie genów cz owieka. podstawy

Zmienność populacji cz owieka. Polimorfizmy i asocjacje

Genetyka populacyjna. Populacja

Sposoby determinacji płci

PODSTAWY GENETYKI. Prowadzący wykład: prof. dr hab. Jarosław Burczyk

Choroby genetyczne na tle zmian w genomie człowieka rodzaje, fenotyp, diagnostyka genetyczna

Opieka nad chorymi z Dystrofią Mięśniową Duchenne a

Mutacje Interakcje genetyczne I

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Plan wykładów z genetyki ogólnej

Imię i nazwisko...kl...

Genetyka populacyjna

I ROK ODDZIAŁ STOMATOLOGICZNY BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2015/2016

Selekcja, dobór hodowlany. ESPZiWP

Podstawy genetyki. ESPZiWP 2010

mikrosatelitarne, minisatelitarne i polimorfizm liczby kopii

GENETYKA POPULACJI. Ćwiczenia 4 Biologia I MGR

GENETYKA POPULACJI. Ćwiczenia 1 Biologia I MGR /

Genetyka populacyjna. Populacja

Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną.

GENETYKA. Genetyka. Dziedziczność przekazywanie cech rodziców potomstwu Zmienność występowanie różnic pomiędzy różnymi osobnikami tego samego gatunku

Jednostka chorobowa. Czas analizy [dni roboczych] Literatura Gen. Cena [PLN] Badany Gen. Materiał biologiczny. Chorobowa

Biomedyczne podstawy rozwoju i wychowania człowieka ćwiczenia I rok pedagogika ogólna

Szczegółowy harmonogram ćwiczeń Biologia medyczna w Zakładzie Biologii w roku akademickim 2017/2018 Analityka Medyczna I rok

MUTACJE GENETYCZNE. Wykonane przez Malwinę Krasnodębską kl III A

CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA

Dziedziczenie poligenowe

Bliskie Spotkanie z Biologią. Genetyka populacji

Mutacje Interakcje genetyczne I

I ROK ODDZIAŁ STOMATOLOGICZNY BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2014/2015

Genetyka w nowej podstawie programowej

Mutacje Interakcje genetyczne I

Geny, a funkcjonowanie organizmu

Szczegółowy harmonogram ćwiczeń - Biologia i genetyka w Zakładzie Biologii w roku akademickim 2017/2018 I rok Farmacja. Przedmiot Wykłady Ćwiczenia

Mutacje i interakcje genetyczne. Ujęcie funkcjonalne

Jednostka chorobowa HFE HFE Wykrycie mutacji w genie HFE odpowiedzialnych za heterochromatozę. Analiza mutacji w kodonach: C282Y, H63D.

Transkrypt:

Genetyka cz owieka Podstawy 1

Fenotypy badane w genetyce cz owieka W większości choroby jednogenowe (Mendlowskie) wieloczynnikowe nowotwory (mutacje somatyczne) zaburzenia chromosomowe Inne cechy (elementy zmienności prawidłowej) jednogenowe (rzadko) markery molekularne wieloczynnikowe np. inteligencja, cechy behawioralne Badania obserwacyjne, nie eksperymentalne zasada największej wiarygodności 2

MONOGENOWE CZYNNIKI GENETYCZNE DZIEDZICZENIE MENDLOWSKIE NIEPE NA PENETRACJA GENU DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE Z DOMINACJĄ POJEDYNCZEGO LOCUS DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE POLIGENOWE 3 CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Zależność wystąpienia objawów od wieku Zaburzenia chromosomowe ciąża i tuż po urodzeniu Monogenowe ciąża i dzieciństwo Wieloczynnikowe często też w późniejszym wieku (wpływ środowiska, stylu życia) Gelehrter, Collins, Ginsburg: Principles of Medical Genetics, Williams & Wilkins, Baltimore 1998 4

Odziedziczalność Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem Odziedziczalność:proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji badania bliźniąt Monozygotyczne (MZ) vs. dizygotyczne (DZ) badania adopcji agregacja rodzinna częstość objawów u krewnych I stopnia przewyższa obserwowaną u dalszych krewnych i osób niespokrewnionych 5

Badania bliźniąt - statystyka Model ACE: trzy składowe: A (additive genetics) suma czynników genetycznych C (common environment) wspólne środowisko E (unique environment) różnice środowiska Bliźnięta monozygotyczne: wspólne geny (A) i środowisko (C) korelacja (r MZ ) szacuje A+C; E = 1 - r MZ Bliźnięta dizygotyczne: wspólne 50% genów i środowisko korelacja (r MZ ) szacuje ½A + C Stąd: r MZ = A + C r DZ = 1 2 A + C A = 2(r MZ " r DZ ) 6

Badania bliźniąt Przykład Wikimedia Commons 7

Agregacja rodzinna Choroby afektywne (ostre cykliczne zaburzenia nastroju) jednobiegunowa (epizody depresyjne) dwubiegunowa (epizody maniakalne i depresyjne) Choroba jednobiegunowa ryzyko w populacji ~3 % (mężczyźni) ~5-9% (kobiety) krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~10% stosunkowo mała odziedziczalność Choroba dwubiegunowa ryzyko w populacji ~1% krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~ 20% istotna odziedziczalność 8

Cechy jednogenowe Prosty wzór dziedziczenia Bardzo wysoka odziedziczalność (często ~100%) Oprócz chorób nieliczne cechy o charakterze anegdotycznym zdolność do zwijania języka w trąbkę, odstający płatek uszny, smak PTC, itp. markery immunologiczne (grupy krwi) układ AB0, czynnik Rh markery molekularne 9

Choroby jednogenowe Znanych jest bardzo wiele chorób jednogenowych ~4500, z tego dla ~1700 nieznany gen Większość jest bardzo rzadka (najczęstsze ~1/1000-1/2000 urodzeń) problem chorób sierocych (orphan diseases) W sumie ~4/1000 żywych urodzeń Autosomalne ~4100 chorób, z tego ~1600 nieznany gen Sprzężone z X ~ 360 chorób, z tego ~140 nieznany gen Sprzężone z Y 9 chorób, z tego 5 nieznany gen Mitochondrialne 10

Analiza rodowodów 11

Autosomalne, recesywne Chorzy najczęściej mają zdrowych rodziców (heterozygotyczni nosiciele) Często pojedyncze przypadki w rodzinach Ryzyko rośnie w przypadku związków krewniaczych 12 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Jednogenowe autosomalne choroby krwi Talasemie mutacje null i hipomorficzne w genach globin (np. defekty splicingu) najczęstsze choroby jednogenowe występują głównie w populacjach śródziemnomorskich (do 10% w niektórych populacjach) i u Arabów, także w Azji Anemia sierpowata 1/500 urodzeń u Afroamerykanów Wysoka częstość w populacjach z obszarów malarycznych oporność na malarię heterozygot 13

Choroby jednogenowe krwi na świecie 14 World Health Organization

-talasemia defekt sk adania Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 1 1 579 654 850 Exon 2 β654 Exon 3 3ʼ ss 5ʼ ss 3'ss (572) UCUUUCAG GGCAAUAAUGAUACAAUGUAUCAUGCCUCUUUGCACCAUUCUAAAGAAUAACAG (629) (630) UGAUAAUUUCUGGGUUAAG GCAAUAGCAAUAUUUCUGCAUAUAAAUAUUUCUGCAUAUAAAU (695) 15 β-654: C -> U tworzy nowe miejsce styku 5 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

-talasemia defekt sk adania Exon 1 Exon 2 Exon 3 Splicing Exon 1 Exon 2 Exon 3 Białko Translacja Β-globin 16 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Terapia sk adania? 17

Mukowiscydoza Najczęstsza choroba autosomalna recesywna w populacjach Europy północnej ~1/2000 urodzeń Mutacje utraty funkcji genu CFTR 70% delecja jednego aminokwasu, zaburzenia transportu białka do błony 15% - mutacje częste (kilkanaście) 15% - mutacje rzadkie Wikimedia Commons 18

Choroba Tay-Sachsa Silna zależność populacyjna u Żydów aszkenazyjskich 1 osoba na 30 jest nosicielem, w innych grupach 1 na 300 podobnie wysoka częstość u Kanadyjczyków pochodzenia francuskiego (inna mutacja niż u Aszkenazyjczyków) i Cajunów w USA Defekt enzymu (heksozaminidaza A) akumulacja gangliozydów (związki lipidowe) w neuronach neurodegeneracja śmierć ok. 4 r. ż. 19

Przyczyny wysokiej częstości allelu recesywnego w populacji Efekt założycielski Izolowane populacje wywodzące się z małych grup Przewaga heterozygot Talasemie, anemia sierpowata - malaria Mukowiscydoza: większa oporność na enterotoksyny bakteryjne (np. cholera) Choroba Tay-Sachsa: wyższa inteligencja heterozygot?? kontrowersyjna teoria Kompensacja rodzicielska Rodzice, którzy utracili dziecko chętniej decydują się na kolejne 20

Autosomalne, dominujące Występują w każdym pokoleniu Fenotyp homozygot często cięższy niż heterozygot Duży udział mutacji de novo Czynniki zmieniające wzór dziedziczenia zmienna penetracja zmienna ekspresyjność 21 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Rodzinna hipercholesterolemia Dominacja przez haploinsuficjencję Mutacje w genach LDLR (receptor LDL low density lipoprotein) i ApoB (apolipoproteina B część kompleksu LDL odpowiedzialna za oddziaływanie z receptorem) Heterozygoty: podwyższony poziom LDL we krwi, miażdżyca, choroby serca ok. 40 r. życia leczenie: statyny, dieta Homozygoty: ciężkie schorzenia serca i naczyń już w dzieciństwie leczenie: trudne, wysokie dawki statyn, przeszczep wątroby 22

Penetracja Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np. zmutowany allel) 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego <100% - tzw. niepełna penetracja Trudna do wyznaczenia Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego Efekty epigenetyczne Piętno genomowe wpływa na penetrację w sposób zależny od płci rodzicielskiej 23

Ekspresyjność Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób Penetracja czy będzie jakikolwiek fenotyp Ekspresyjność jaki będzie fenotyp Podłoże Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego 24

Zespó Marfana Dominująca mutacja w genie FBN1 kodującym fibrylinę białko tkanki łącznej Zmutowane białko blokuje polimeryzację białka prawidłowego Defekty tkanki łącznej, aorty i zastawek serca, wysoki wzrost, arachnodaktylia Ok. 1:5 000 osób 25

Ekspresyjność w zespole Marfana 4 grupy objawów: serce aorta (rozwarstwienie - przyczyna śmierci) oko szkielet 26

Sprzężenie z p cią Chromosom X Nigdy nie ma przekazywania ojciec syn Zawsze przekazywany od ojca do córki Jeżeli cecha recesywna, to chorują przeważnie mężczyźni, kobiety są nosicielkami Mozaikowatość heterozygotycznych kobiet 27 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Mozaikowatość inaktywacji X Mutacja genu odpowiadającego za barwę futra (czarne lub rude) na chromosomie X U samic łaty czarne i rude zależnie od inaktywacji Samce albo czarne, albo rude 28

Królewska hemofilia Wikimedia Commons 29

Dystrofie mięśniowe Mutacje w genie dystrofiny białka kompleksu łączącego cytoszkielet, poprzez błonę, z macierzą zewnątrzkomórkową, błoną podstawną Dystrofia Duchenne a (DMD) ciężka, mutacje nullomorficzne Dystrofia Beckera (BMD) lżejsza, mutacje hipomorficzne 30 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Duchenne vs. Becker Wiele mutacji w DMD to mutacje nonsens Delecja nawet całych pojedynczych eksonów daje allel hipomorficzny (BMD) repetytywna struktura białka ABD ABD Duchenne muscular dystrophy Becker muscular dystrophy ABD C-ter 31 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Terapia modyfikująca sk adanie 32

33 Faza I/IIa wstępne badania kliniczne

Dziedziczenie mitochondrialne Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtdna Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) Złożone relacje genotyp/fenotyp dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami 34

mtdna cz owieka 16 568 par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rrna (16 S i 12 S), 22 trna Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji 35

Dziedziczenie mitochondrialne Wyłącznie od matki Homoplazmia wszystkie cząsteczki mtdna w komórce takie same Heteroplazmia różne allele mtdna w tej samej komórce wiele kopii efekty ilościowe, progowe Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp Plejotropia 36

Pu apki analizy rodowodów Niepełna penetracja Plejotropia i zmienna ekspresyjność Heterogenność (różne mutacje dają ten sam obraz kliniczny) Antycypacja przy ekspansjach trójkowych Piętno genomowe Fenokopie (np. cukrzyca) 37

Zaburzenia chromosomowe Większość prowadzi do bardzo poważnych zaburzeń i jest letalna spontaniczne poronienia 38 Wada Częstość triploidia 10% tetraploidia 5% trisomia 30% Zespół Turnera (XO) 10% inne 5% Razem 60%

Zaburzenia autosomów Trisomia 21 zespół Downa ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki Częste poronienia samoistne (75%) Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer Trisomia 13 zespół Patau ~1/8000 1/120000 urodzeń Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat Trisomia 18 zespół Edwardsa 1/3000 1/8000 urodzeń Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca 5% szans na przeżycie 1 r. ż. 39

Wiek matki a zespó Downa W ok. 85% nondysjunkcja w oogenezie 40 Wikimedia Commons

Zaburzenia chromosomów p ci - cięższe X0 zespół Turnera ~1/2500 dziewczynek Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy Normalna długość życia IQ na ogół normalne XXY zespół Klinefeltera ~1/1000 chłopców Długie ręce i nogi 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność 41

Zaburzenia chromosomów p ci - lekkie XXX XYY Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost ~1/1000 dziewczynek bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp ~1/1000 chłopców Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe 42