MARIA KWIATKOWSKA, PAWEŁ KRAJEWSKI, MAŁGORZATA POKRZYWNICKA

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 1, 17-22, 2009 Choroba hemolityczna Rh noworodków jako nadal aktualny problem w perinatologii wybrane aspekty zagadnienia, ilustrowane opisem przypadku konfliktu serologicznego Rh o ciężkim przebiegu klinicznym u noworodka MARIA KWIATKOWSKA, PAWEŁ KRAJEWSKI, MAŁGORZATA POKRZYWNICKA Streszczenie W pracy autorzy prezentują wybrane aspekty związane z profilaktyką, patogenezą, przebiegiem klinicznym i leczeniem choroby hemolitycznej Rh u noworodków. Przedstawiono także opis przypadku choroby hemolitycznej Rh o ciężkim przebiegu klinicznym, u noworodka, który leczony był w Oddziale Neonatologii Kliniki Perinatologii i Katedry Ginekologii i Położnictwa w Łodzi. Pacjent leczony był wymiennymi transfuzjami krwi, które powtarzane były trzykrotnie z powodu intensywnej hiperbilirubinemii i niedokrwistości. Podczas choroby obserwowano komplikacje kliniczne. Noworodka wypisano do domu w stanie dobrym, poziom bilirubiny w surowicy krwi i wartości morfologii krwi znormalizowały się. Słowa kluczowe: choroba hemolityczna Rh u noworodków, hiperbilirubinemia, transfuzja wymienna krwi Konflikt serologiczny (colisio serologica) określany też jako choroba hemolityczna noworodków CHHN [(łac. morbus hemolyticus neonatorum, ang. hemolytic disease od the newborns (HDN)] pozostaje nadal bardzo ważnym i stale aktualnym zagadnieniem medycznym w dziedzinie perinatologii. Choroba hemolityczna dotyczy płodu i noworodka, który odziedziczył antygen D od ojca, a patomechanizm zaburzeń klinicznych wynika z alloimmunizacji wywołanej wcześniejszym uczuleniem matki Rh ujemnej antygenem D (alloimmunizację powodować mogą także inne antygeny np c, C, E, Kell, Fy) [1, 26]. Choroba zazwyczaj dotyczy ciąży kolejnej, gdyż w ciąży pierwszej dochodzi do uczulania organizmu matki Rh ujemnej przez płód Rh dodatni [10, 26]. Podczas zabiegów położniczych oraz poronień, w wyniku krwawienia płodowo-matczynego, także może dojść do uczulenia organizmu kobiety. Bowman podaje, że częstość konfliktu serologicznego po indukowanym poronieniu wynosi 4-5% i około 2% po poronieniu samoistnym [1]. Pierwsza wzmianka o chorobie hemolitycznej noworodków przekazana przez francuską położną w roku 1609 (!) dotyczyła bliźniąt, z których jeden urodził się martwy z uogólnionym obrzękiem, a drugie dziecko zmarło z powodu intensywnej żółtaczki i kernicterus [1].W roku 1953 Chown wykazał, że istota choroby wynika z destrukcyjnego działania matczynych przeciwciał, które przedostały się przez łożysko i skierowane są przeciwko krwinkom jej płodu [1]. Do czasu wprowadzenia immunoprofilaktyki pod postacią podaży immunoglobuliny anty D kobietom Rh ujemnym, konflikt serologiczny układzie Rh był ciężką patologią położniczą wiążącą się ze znaczną chorobowością i umieralnością płodów i noworodków [10]. Przed wprowadzeniem leczenia, noworodki z ciężką postacią choroby hemolitycznej Rh były ekstremalnie żółte i umierały z powodu żółtaczki jąder podstawy mózgu (w 90%) lub były ciężko uszkodzone i prezentowały porażenia spastyczne, głuchotę lub znacznego stopnia upośledzenie umysłowe (10%) [1]. W 25% przypadków ciężki uogólniony obrzęk płodu był przyczyną przedwczesnego ukończenia ciąży lub śmierci wewnątrzmacicznej płodu [1]. Bowman podaje, że w latach 40. w Kanadzie 10% odsetek umieralności okołoporodowej noworodków wynikał z konfliktu serologicznego Rh [1], a śmiertelność z powodu tej choroby w okresie noworodkowym sięgała 50% [1]. Transfuzja wymienna krwi zastosowana po raz pierwszy w 1945 roku [1] była przełomem w leczeniu konfliktu serologicznego noworodków, co przyczyniło się do znacznego obniżenia śmiertelności w tej chorobie [1, 4, 14]. Ważnym zagadnieniem w aspekcie profilaktyki konfliktu serologicznego jest oznaczenie antygenu D w krwinkach płodu. Według Lighten i wsp. wśród rasy białej 56% przypadków Rh-pozytywnych to heterozygoty w zakresie antygenu D [11]. W przypadku gdy ojciec jest Rh-dodatni i jest heterozygotą (Dd), a matka jest Rh-ujemna (dd), wówczas istnieje 50% prawdopodobieństwo, że płód tej pary rodziców także będzie Rh-ujemny [11].W diagnostyce prenatalnej antygenu płodowego D wykorzystuje się metodę polimerazowej reakcji łańcuchowej (polimerase chain reaction PCR) dla oznaczania sekwencji genu D w DNA amniocytów uzyskanych drogą nakłucia worka owodniowego [11, 18, 24]. Rozpoznanie Rh płodu pozwala z jednej strony na wczesne prowadzenie leczenia w przypadku, gdy płód jest Rh-dodatni, a z drugiej strony na uniknięcie inwazyjnych procedur leczniczych w przypadku, gdy płód jest Rh-ujemny [11]. Według autorów brytyjskich ryzyko fałszywych oznaczeń płodowego Rh metodą PCR z komórek płynu owodniowego wynosi około 1,4% [10]. Tą samą metodą można wykryć płodowy antygen C Klinika Perinatologii I Katedry Ginekologii i Położnictwa, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

18 M. Kwiatkowska, P. Krajewski, M. Pokrzywnicka i E [24]. Oznaczanie (także metodą PCR) genu D z DNA komórek płodu z surowicy krwi matki, jest tak samo efektywne jak oznaczanie płodowego genu D z komórek owodniowych, jednak bez grożącego ciąży ryzyka [5, 22]. W około 40% ciąż u matek Rh-ujemnych płód jest także Rh ujemny [22]. Za chorobę hemolityczną odpowiadają przeciwciała odpornościowe z klasy IgG, które są wyrazem wtórnej odpowiedzi układu immunologicznego [10]. Przeciwciała anty-rh jako wyraz pierwotnej odpowiedzi immunologicznej wykrywane są w krwi kobiety zazwyczaj w kilka miesięcy czy tygodni po pierwszym porodzie [10]. Ich miano jest niskie, a produkcja szybko wygasa. Pozostaje pewien stan gotowości do ich wytwarzania za sprawą limfocytów pamięci immunologicznej, które uaktywniają się po ponownym zetknięciu z antygenem. Antygen D osiąga dojrzałość we wczesnym okresie ciąży i stwierdzany był już u 37. dniowych płodów, jednak produkcja wtórnych przeciwciał jest największa w trzecim trymestrze ciąży [10]. W przypadku poronienia warunki do powstania uodpornienia kobiety są podobne, jak w ciąży donoszonej [10]. Jak podaje Lenkiewicz, u 0,3 do 1,9% kobiet w pierwszej ciąży wykrywane są pierwotne odpornościowe przeciwciała anty-d, które warunkują łagodną postać choroby hemolitycznej [10]. Ostra postać konfliktu Rh zależna jest od wtórnych przeciwciał odpornościowych. W pierwszej ciąży zdarza się to sporadycznie, gdyż 99% kobiet nie wytwarza wtedy wtórnej odpowiedzi immunologicznej [10]. Ze względu na to, iż krwinki mogą przenikać także w kierunku odwrotnym od matki do płodu, wysunięto przypuszczenie, że antygen D matczyny (matka Rh plus) może, przedostawszy się do płodu bez antygenu D (płód Rh-ujemny), stymulować u płodu pierwotną odpowiedź immunologiczną i wytwarzanie przeciwciał anty-d na krwinki czerwone matki [10]. Jeżeli płód jest płci żeńskiej, może dojść do takiej sytuacji, że w dorosłym wieku tej Rh -ujemnej, uodpornionej już w okresie płodowym kobiety, w przypadku, gdy jej płód będzie Rh-dodatni, już w pierwszej ciąży może rozwinąć się aktywna choroba hemolityczna, zależna od wtórnych odpornościowych przeciwciał anty-d [10]. Niezgodność serologiczna między matką a płodem występuje w około 20% ciąż, choroba hemolityczna znacznie rzadziej [10]. Osobnicza zdolność do wytwarzania przeciwciał odpornościowych anty-d jest zróżnicowana i uwarunkowana genetycznie [26]. Walewska podaje, że około 30% osób Rh-ujemnych nie reaguje na stymulację antygenem D [26]. Zjawisko zależne jest od ilości bodźca antygenowego oraz czasu ekspozycji [26]. Przeciwciała przyłączone do determinant antygenowych krwinek tworzą kompleksy, które niszczone są przez komórki żerne, a proces ten odbywa się pozanaczyniowo, głównie w śledzionie płodu czy noworodka [26]. W przypadku jednoczesnej niezgodności grupowej krwinek czerwonych między matką i płodem (matka 0, dziecko A lub B) immunizacja Rh jest mniejsza [10]. W takim przypadku krwinki płodu, ktore przedostały się do krwiobiegu matki zostają szybko zhemolizowane wewnątrznaczyniowo przez matczyne przeciwciała [10]. Jeżeli krwinki płodu i matki mają ten sam antygen grupowy, wówczas nie są niszczone w naczyniach krwionośnych matki i są bodźcem dla produkcji immunoglobulin z zakresu czynnika Rh [10]. W przypadku Rh-dodatniego płodu i zgodności w układzie AB0 z matką, ryzyko immunizacji wynosi 16%, a przy niezgodności w układzie AB0 1,5-2% [1]. Leczenie choroby rozpoczyna się już w okresie płodowym. Przedwczesne urodzenie noworodka zanim rozwinie się uogólniony obrzęk płodu jest jedną z kilku możliwości terapeutycznych [1, 10, 14]. Jak donosi Bowman, po wprowadzeniu przez Chowna tej metody leczenia nastąpiła poprawa rokowania w chorobie hemolitycznej [1]. Przedwczesne zakończenie ciąży obciążone jest jednak powikłaniami klinicznymi i rokowniczymi wynikającymi z wcześniactwa. Wymiana osocza matki z przeciwciałami odpornościowymi na 5% albuminy (plazmafereza) jest kolejnym sposobem terapeutycznym [10]. Transfuzje krwi dopłodowe, zarówno śródotrzewnowe, jak i śródnaczyniowe, łagodzą objawy kliniczne konfliktu serologicznego [4, 10]. Według obserwacji autorów holenderskich, uzupełniająca transfuzja dopłodowa sprzyja mniejszej żółtaczce w okresie neonatalnym [4].U noworodków z CHHN, którym w okresie płodowym wykonano transfuzję dopłodową krwi, średnia wartość osoczowej bilirubiny była niższa, a fototerapia krótsza, niż w przypadkach bez dopłodowego przetoczenia, chociaż częstość leczenia transfuzją wymienną była w podobna [4]. Transfuzja wewnątrzmaciczna u płodu zamieniając jego krwinki Rh-dodatnie na Rh-ujemne przyczynia się do zmniejszenia aktywności efektu alloimmunizacji matczynej w okresie noworodkowym [4]. Po transfuzjach dopłodowych obserwowana jest jednak zmniejszona erytropoeza, co jest przyczyną częstszych transfuzji uzupełniających w ciągu pierwszego półrocza życia u niemowląt po prenatalnym leczeniu choroby hemolitycznej [4]. Istotną sprawą pozostaje działanie profilaktyczne polegające na podawaniu immunoglobuliny anty-d kobietom Rh-ujemnym nieuczulonym, których płód ma antygen D, po porodach drogą naturalną i operacyjnych, po zabiegach położniczych, po poronieniu. Ten sposób postępowania profilaktycznego wprowadzony został około 40 lat temu wg De Boer w 1965 roku [4], według Miguel i wsp. w latach 70. [14]. Immunoglobulina anty-d podana w celu związania obcego antygenu i blokowania limfocytów pamięci immunologicznej pozostaje zasadniczym działaniem medycznym, które doprowadziło do wyraźnego zmniejszenia częstości występowania choroby hemolitycznej Rh. Autorzy kanadyjscy podają zalecenia zebrane z piśmiennictwa dotyczące postępowania zapobiegającego konfliktowi Rh. Immunoglobulinę anty-d (IgG anty-d) w ilości

Choroba hemolityczna Rh noworodków jako nadal aktualny problem w perinatologii 19 300 mcg podaje się kobietom Rh-ujemnym w ciągu 72 godzin po urodzeniu noworodka Rh-dodatniego [6], a w przypadku gdy minęły 72 godziny profilaktykę można prowadzić aż do 28. dnia po porodzie [6]. Po poronieniu do 12. tygodnia ciąży dawka immunoglobuliny anty-d jest mniejsza 120 mcg [6]. Profilaktyka celowana powinna być prowadzona w przypadkach powikłań położniczych, które potencjalnie odpowiedzialne są za płodowo-matczyne krwawienie (fetomaternal hemorrhage FMH) oddzielanie łożyska, amniocenteza, kordocenteza, łożysko przodujące z krwawieniem oraz uraz brzucha czy poród przedwczesny [3, 6]. Jeżeli FMH jest większe niż 30 ml, należy stosować podaż IgG anty-d: 10 mcg IgG anty-d powinno być podane na każde 0,5 ml płodowych krwinek [6]. Zdaniem autorów francuskich profilaktyka celowana powinna być stosowana niezależnie od wieku ciążowego [3]. Przy FMH wynikającym z sytuacji położniczych podanie 100 mcg Ig anty-d jest zazwyczaj wystarczające [3]. Rutynowa profilaktyka antenatalna, konieczna ze względu na spontaniczne płodowo-matczyne krwawienie w trzecim trymestrze ciąży, powinna obejmować podaż domięśniową 300 mcg IgG anty-d w trzecim trymestrze [3]. Według niektórych doniesień, podaż IgG anty D w ilości 300 mcg w 28. tygodniu ciąży wszystkim Rh-ujemnym, nieuczulonym kobietom, których płód jest Rh-dodatni (lub Rh płodu jest nieznane) jest profilaktyką konfliktu Rh [5, 6, 13]. Odpornościowe przeciwciała anty-d powinny być oznaczane u każdej kobiety Rh-ujemnej, a dynamika narastania ich miana ma większe znaczenie niż samo wykrycie przeciwciał [13]. Kliniczne objawy choroby hemolitycznej obejmują niedokrwistość, obrzęki, intensywną żółtaczkę wynikającą z hiperbilirubinemii pośredniej (w późniejszej fazie choroby także bezpośredniej), hepatosplenomegalię. Znaczna hiperbilirubinemia grozi uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przy nieprawidłowym albo spóźnionym leczeniu dziecko staje się apatyczne, nie ssie, powstają zaburzenia zależne od uszkodzenia mózgu i wielu narządów wewnętrznych. Prawidłowa terapia poprzez stosowanie transfuzji wymiennych krwi doprowadza do wyleczenia noworodka. Zasadnicze korzyści tej metody leczniczej wynikają z usunięcia dużej ilości odpornościowych odmatczynych przeciwciał, przez co zmniejsza się hemoliza krwinek czerwonych noworodka. Dostarczenie nowych erytrocytów i usunięcie nadmiaru szkodliwej bilirubiny mają wartość kluczową. W leczeniu stosuje się także intensywną fototerapię, transfuzje uzupełniające, podaż immunoglobulin i leczenie objawowe zaburzeń narządowych. Dożylne podawanie noworodkom immunoglobulin G jest metodą leczniczą zalecaną przez Amerykańską Akademię Pediatrii [4]. Podawanie noworodkom dużych dawek immunoglobulin zdaniem Ovaly zmniejsza konieczność transfuzji wymiennej krwi [17]. Zdaniem Cleary i wsp., preparat immunoglobulin wyprodukowany jest z krwi bardzo wielu dawców i stanowi zagrożenie niepotrzebną immunizacją (także przeciwciałami anty D), toteż ten sposób leczenia należy bardzo rozważyć [2]. Według Gupty, w przypadkach CHHN, kombinacja podwójnej fototerapii oraz zmniejszenie odległości między lampą niebieskiego światła a pacjentem pozwala często uniknąć transfuzji wymiennej krwi [8]. Wysokie dawki immunoglobuliny od 500 mg/kg do 800 mg/kg podane noworodkowi dożylnie przez kilka dni znalazły zastosowanie w leczeniu choroby hemolitycznej [15, 16, 21, 25]. Szczególnie efektywne może być połączenie intensywnej fototerapii światłem niebieskim i wysokich dawek immunoglobuliny G [7, 16, 25]. Według doniesienia autorów niemieckich, wśród noworodków z konfliktem Rh, którym podano wysoką dawkę immunoglobulin G (high dose intravenous immune globulin HDivIG) było istotnie mniej transfuzji wymiennych oraz obserwowano niższe wartości bilirubiny, niż w grupie noworodków, u których takiej terapii nie stosowano [21]. W organizmie noworodka immunoglobuliny G blokują receptory dla przeciwciał anty-d na krwinkach czerwonych, co redukuje hemolizę [21]. Podanie HDivIG matkom w przypadku konfliktu Rh, blokuje syntezę odpornościowych przeciwciał [3]. Prawdopodobnie następuje także częściowa blokada przenikania przeciwciał matczynych przez łożysko [21]. Urbaniak podaje, że prowadzone są in vitro badania nad rekombinowaną immunoglobuliną anty-d pozbawioną aktywności hemolitycznej, która opłaszczając krwinki Rh dodatnie blokuje dostęp odpornościowym przeciwciałom o właściwościach hemolitycznych [23]. Taka zmutowana immunoglobulina mogłaby być podawana kobietom ciężarnym z płodem Rh-dodatnim, które wytworzyły odpornościowe przeciwciała anty-d [23]. Uzyskanie skuteczności in vivo jest uwarunkowane koniecznością dożylnej podaży odpowiednio dużej ilości takich przeciwciał, aby przedostały się przez łożysko do płodu [23]. Istnieją wątpliwości, czy zmutowane przeciwciała w dostatecznej ilości przedostaną się przez łożysko, czy w dostatecznym stopniu opłaszczą krwinki płodu i czy będą działały tak samo in vivo, jak w warunkach in vitro [23]. Istnieje także niebezpieczeństwo powstania przeciwciał skierowanych przeciwko zmutowanej IgG anty-d [23]. Trwają badania nad wytworzeniem tolerancji w organizmie kobiety na obcy antygen D, a badania prowadzone są na myszach [23]. W przebiegu ciężkiego konfliktu serologicznego sprawność wątroby w detoksykacji organizmu z nadmiaru bilirubiny może być niewystarczająca, co przyczynia się do zespołu zagęszczonej żółci z cholestazą i hiperbilirubinemią bezpośrednią [9, 10]. Stosowanie intensywnej fototerapii jest wówczas przeciwwskazane, gdyż ten sposób leczenia może doprowadzić do zespołu brązowego dziecka [20]. Obserwowano znacznego stopnia cholestazę ze wzrostem bilirubiny bezpośredniej oraz obniżenie frakcji albumin, globulin i wzrost enzymów wątrobowych w przebiegu CHHN [9]. Powikłaniem jest także późna niedokrwistość w okresie niemowlęcym, trudno poddająca się leczeniu, zależna od wcześniejszej hemolizy, supresji

20 M. Kwiatkowska, P. Krajewski, M. Pokrzywnicka szpiku kostnego i niedoboru erytropoetyny [19]. Autorzy z Wrocławia donoszą o częstszym występowaniu zakażeń u noworodków z chorobą hemolityczną [12]. Częstsze występowanie zakażeń u dzieci z konfliktem serologicznym zależy od współistniejącej granulocytopenii, supresyjnego wpływu tej choroby na układ immunologiczny i mniejszej produkcji własnych przeciwbakteryjnych przeciwciał [12]. W przypadku choroby hemolitycznej mniejsze jest również przenikanie do płodu przeciwciał matczynych innych niż przeciwciała anty-d [6]. Kolonizacja fizjologiczną florą bakteryjną przy obniżonej odporności humoralnej i zwiększonej podatności na zakażenie w przypadkach CHHN może przyczynić się do zakażenia noworodka [12]. Opis przypadku Noworodek K. płeć męska. Matka lat 35, zdrowa, ojciec lat 35, zdrowy. Matka noworodka negowała istnienie wcześniejszych ciąż czy wcześniejszych poronień. Według jej słów ciąża, z której urodził się noworodek była ciążą pierwszą. Noworodek płci męskiej urodzony był przedwcześnie w 36. tygodniu ciąży, drogami i siłami natury z masą ciała 3350 g, oceniony w skali Apgar na 6/6/8 punktów. Poród odbył się w szpitalu w Rawie Mazowieckiej. Grupa krwi matki 0 Rh-ujemny (dccee) Kell ujemny. U matki przed porodem w surowicy stwierdzono narastanie odpornościowych alloprzeciwciał z układu Rh o swoistości anty-d z miana 8 do 32 w pośrednim teście antyglobulinowym (PTA) wykonanym przezd porodem. Dziecko zostało przyjęte do Oddziału Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka Szpitala im. Madurowicza w Łodzi (ośrodek III stopnia opieki perinatalnej) w 1. dobie życia do dalszego leczenia hiperbilirubinemii (16,6 mg/dl) i niedokrwistości (RBC 1,41 10 6 /mm 3, HGB 6,2 g/dl, HCT 19,2%, erytroblasty 267/100 krwinek białych) w przebiegu konfliktu serologicznego w układzie Rh oraz infekcji wrodzonej. Grupa krwi noworodka 0 Rh dodatni, bezpośredni test antyglobulinowy (BTA) dodatni, wartość bilirubiny z krwi pępowinowej 8,66 mg/dl. Przy przyjęciu stan dziecka był ciężki, skóra bladożółta, mała żywotność, uogólnione obrzęki, hepatosplenomegalia, zaznaczony wysiłek oddechowy i tachypnoe. Początkowo zastosowano wsparcie oddechu własnego metodą ciągłego dodatniego ciśnienia (continuous positive airway pressure (CPAP)), a następnie z powodu narastania niewydolności oddechowej wentylację zastępczą (intermittent mandatory ventilation IMV). W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono cechy zapalenia płuc niemal lite zmniejszenie przejrzystości pól płuca lewego oraz dolnego pola płuca prawego i centralnie zaznaczony bronchogram powietrzny oraz rozdęcie na obwodach. Obraz radiologiczny brzucha ukazywał niewielką ilość gazu w pojedynczych pętlach jelita, miednica była licie zacieniona, a brzuch o dużych wymiarach z wyraźną hepatosplenomegalią. Zastosowano potrójną fototerapię w celu zmniejszenia znacznej hiperbilirubinemii pośredniej. Do leczenia włączono także złożoną antybiotykoterapię (ampicylina, gentamycyna). Ryc. 1. Graficzne przedstawienie wahań wartości bilirubiny i hematokrytu u leczonego noworodka

Choroba hemolityczna Rh noworodków jako nadal aktualny problem w perinatologii 21 W 1. dobie z powodu niedokrwistości (hematokryt 19,2%) wykonano transfuzję uzupełniającą przetoczono 100 ml koncentratu krwinek czerwonych grupy 0 Rh minus. Po kilku godzinach stwierdzono wzrost HCT do 37%, ale także wzrost bilirubiny do 23,3 mg/dl. Wobec braku skuteczności zachowawczego leczenia żółtaczki wykonano (w końcu pierwszej doby życia) transfuzję wymienną krwi metodą tętniczo-żylną. Wymieniono 545 ml pełnej krwi (krwinki 0 Rh ujemnych zawieszonych w osoczu AB). Obserwowano kliniczne cechy konfliktu serologicznego znaczną hiperbilirubinemię, która warunkowała żółtobrązowy kolor skóry pacjenta, masywne obrzęki oraz narastająca hepatosplenomegalię. Po wykonanej transfuzji wymiennej krwi obserwowano spadek poziomu bilirubiny całkowitej do 13,28 mg/dl, ale jednocześnie stwierdzono cholestazę ze stężeniem bilirubiny bezpośredniej 6,3 mg/dl i znaczne zaburzenia jonowe (Na 150 mml/l, K 2,06 mmol/l, Ca 1,31 mmol/l, Mg 0,58 mmol/l). W 2. dobie życia bilirubina całkowita ponownie znacznie wzrosła do wartości 31,75 mg/dl, a bilirubina bezpośrednia osiągnęła wartość 7,4 mg/dl. Wykonano drugą transfuzję wymienną krwi 590 ml, krwinki 0 Rh minus w osoczu AB. W 3. dobie życia noworodek był nadal w stanie ciężkim, obserwowano jednak poprawę wydolności oddechowej umożliwiającej początkowo zmniejszanie parametrów wentylacji zastępczej, a następnie ekstubowanie pacjenta. Noworodka pozostawiono na oddechu własnym. U dziecka obserwowano sprawną diurezę, zmniejszające się obrzęki oraz nieznaczne zmniejszanie wielkości wątroby i śledziony. Pomimo poprawy w zakresie wydolności oddechowej i ustępowania cech infekcji, nadal obserwowano kliniczne cechy choroby hemolitycznej Rh. Ponownie nastąpił wzrost poziomu bilirubiny całkowitej do 25,61 mg/dl nadal utrzymywała się cholestaza z bilirubiną bezpośrednią 6,96 mg/dl. Obserwowano także systematyczny spadek poziomu płytek krwi do minimalnej wartości. 11000 10 3 mm 3. Utrzymano nadal złożoną potrójną antybiotykoterapię. Wykonano trzecią transfuzję wymienną krwi 610 ml 0 Rh minus w osoczu AB. Wobec ponownego narastania wysiłku oddechowego zastosowano wsparcie oddechu własnego metodą donosowego CPAP z dobrym efektem. Po kilkunastu godzinach od zakończenia trzeciego wymiennego przetoczenia krwi stan ogólny noworodka zaczął poprawiać się. Dziecko stało się bardziej aktywne, z prawidłowym napięciem mięśniowym, żywym odruchem ssania i wydolnym oddechem własnym, z ustępującymi obrzękami, żywą perystaltyką jelit i zmniejszającą się wątrobą i śledzioną. Utrzymano fototerapię do 4. doby życia, rozszerzono antybiotykoterapię (dodano ciprofloksacynę), włączono biliepar. W 5. dobie życia pomimo poprawy klinicznej nadal obserwowano laboratoryjne wskaźniki konfliktu serologicznego poziom bilirubiny całkowitej wynosił 32,56 mg/dl, w tym bezpośredniej 12,8 mg/dl oraz stopniowy wzrost poziomu płytek do 17000 10 3 mm 3 oraz hematokrytu do 42%. W 6. dobie życia wykonano badanie przezciemiączkowe głowy, w którym stwierdzono nieznacznie wzmożoną echogeniczność wokół komór bocznych bez cech krwawienia do komór bocznych. W ultrasonograficznym badaniu jamy brzusznej stwierdzono obecność powiększonej wątroby (dolnym brzegiem sięgającej poziomu górnej krawędzi prawego talerza biodrowego), niepowiększoną śledzionę, obkurczony, cienkościenny pęcherzyk żółciowy, drogi żółciowe nieposzerzone. Nerki typowego położenia i wielkości, bez zmian ogniskowych w miąższu i poszerzenia układu kielichowo-miedniczkowego. Na podstawie badań serologicznych wykluczono infekcję TORCH. U noworodka utrzymano antybiotykoterapię do 8. doby życia oraz biliepar. Noworodek żywiony był całkowicie pozajelitowo przez 3 doby, a następnie doustnie w stopniowo zwiększanych porcjach. Po kilku dniach odstawiono żywienie pozajelitowe. Dziecko karmione było przez smoczek, zjadało chętnie, przybierało na wadze. Wobec systematycznej poprawy stanu ogólnego pacjent z masą 3570 g został wypisany do domu w 16. dobie życia z rozpoznaniem: wcześniactwo, konflikt serologiczny w zakresie czynnika Rh, hiperbilirubinemia, cholestaza, niedokrwistość, niewydolność oddechowa, infekcja wewnątrzmaciczna. W badaniach dodatkowych przed wypisem ze szpitala obserwowano lekką niedokrwistość, normalizację wartości płytek, ustępującą cholestazę oraz obniżanie się transaminaz (HGB 11,6 g/dl, HCT 34,8%, PLT 215000, bilirubina całkowita 13,38 mg/dl w tym bilirubina bezpośrednia 6,4mg/dl, ASPAT 239 U/L, ALAT 123 U/l). Chłopiec wypisany do domu z zaleceniem dalszej podaży bilieparu w warunkach domowych oraz kontroli w poradniach specjalistycznych patologii noworodka, okulistycznej, audiologicznej oraz gastrologicznej. Badania kontrolne po 3 dobach po wypisie ze szpitala wykazywały tendencję do normalizacji ALAT 80 U/L, ASPAT 101 U/l, bilirubina całkowita 8,67 mg/dl w tym bilirubina bezpośrednia 4,2 mg/dl. Po miesiącu pobytu w domu, dziecko trafiło do szpitala z powodu zapalenia płuc. W trakcie leczenia wyrównano niedokrwistość (hemoglobina 7,6 g/dl) przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych. Badania przy wypisie niemowlęcia do domu kształtowały się następująco: HCT 28,9%, HGB 10,5 g/dl, bilirubina całkowita 0,62 mg/dl, bilirubina bezpośrednia 0,4 mg/dl. Na rycinie 1 przedstawiono wartości bilirubiny i hematokrytu u noworodka z chorobą hemolityczną, którego leczyliśmy w naszym oddziale. Piśmiennictwo [1] Bowman J.(1997) The management of hemolytic disease in the fetus and newborn. Semin. Perinatol. 21(1): 39-44. [2] Cleary A.G., Bron B., Minards J. et al. (2003) Systematic review of intravenous immunoglobulin in hemolytic disease of the newborn. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 88: F 444.

22 M. Kwiatkowska, P. Krajewski, M. Pokrzywnicka [3] Cortey A., Brossard Y. (2006) Prevention of fetomaternal rhesus-d allo-immunization. Practical aspects. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 35 (1 Suppl): 1S123-1S130. [4] De Boer I.P., Zeestraten E.C., Lopriore E. et al. (2008) Pediatric outcome in Rhesus hemolytic disease treated without intrauterine transfusion. Am. J. Obstet. Gynecol. 198(1): 54.el - 4. [5] Dricot J.F., Minon J.M., Schaaps J.P. et al. (2006) Fetal RHD in maternal plasma in prenatal follow-up. Rev. Med. Liege. 61(12): 820-6. [6] Fung Fee Fung K., Eason E., Crane J. et al. Maternal-Fetal Medicine Committee, Genetics Committee (2003) Prevention of Rh alloimmunization. J. Obstet. Gynaecol. Can. 25(9): 765-73. [7] Gottstein R., Cooke R.W. (2003) Systematic review of intravenous immunoglobulin in hemolytic disease of the newborn. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 88: F6-F10. [8] Gupta G. (2003) High dose intravenous immunoglobulin in hemolytic disease of neonates. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 88: F444 F445. [9] Khatiashvili N.A. (2006) Indexes of a functional condition of a liver with hemolytic disease of the newborn stipulated incompatibility between the mother and fetus. Georgian Med. News (135): 69-73. [10] Lenkiewicz B., Łozińska D.(1985) Choroba hemolityczna noworodka. W: Współczesna transfuzjologia. red. Rudowski W., Pawelski S. PZWL.Warszawa; 229-35. [11] Lighten A.D., Overton T.G., Sepulveda W. et al. (1995) Accuracy of prenatal determination of RhD type status by polymerase chain reaction with amniotic cells. Am. J. Obstet. Gynecol. 173 (4): 1182-5. [12] Maszkiewicz W., Koralewska J., Bokrzycka-Krysiak K. et al. (1988) Obraz kliniczny i przebieg zakażeń u noworodków z chorobą hemolityczną. Acta Haematol. Pol.19(1-2): 99-103. [13] Mennessier L. (2007) Immunohematologic surveillance of the pregnant woman and the new prevention policy of anti- RH1 allo-immunization. Transfus. Clin. Biol. 14(1): 112-9. [14] Miquel E., Cavalier B., Bonneau J.C. et al. (2005) Foetomaternal erythrocyte incompatibilities: from immunohaematologic survaillance of pregnant women to haemolytic disease of the newborn. Transfus. Clin. Biol. 12(1): 45-55. [15] Mundy C.A. (2005) Intravenous immunoglobulin in the management of hemolytic disease of the newborn. Neonatal Netw. 24(6): 17-24. [16] Nasseri F., Mamouri G.A., Babei H. (2006) Intravenous immunoglobulin in ABO and Rh hemolytic disease of newborn. Saudi. Med. J. 27(12): 1827-30. [17] Ovaly F. (2003) Late anemia in Rh haemolytic disease. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 88: F 444. [18] Pereira J.C., Couceiro A.B., Cunha E.M. et al. (2007) Prenatal determination of the fetal RhD blood group by multiplex PCR: a 7-year Portuguese experience. Prenat. Diagn. 27(7): 633-7. [19] Pessler F., Hart D. (2002) Hyporegenerative anemia associated with Rh hemolytic disease: treatment failure of recombinant erythropoetin. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 24(8): 689-93. [20] Rodot S., Lacour J.P., Dageville C. et al. (1994) Bronze baby syndrome. Ann. Dermatoz. Venerol.121(8): 5568-70. [21] Rubo J., Albrecht K., Lasch P. et al. (1992) High-dose intravenous immune globulin therapy for hyperbilirubinemia caused by Rh hemolytic disease. J. Pediatr. 121(1): 93-7. [22] Ruillac-Le Sciellour C., Puillandre P., Gillot R. et al. (2004) Large-scale pre-diagnosis study of fetal RHD genotyping by PCR on plasma DNA from RhD negative pregnant women. Mol. Diagn. 8(1): 23-31. [23] Urbaniak S.J. (2008) Noninvasive approaches to the management of RhD hemolytic disease of the fetus and newborn. Transfusion. 48(1): 2-5. [24] Van Den Veyver I.B., Subramanian S.B., Hudson K.M. et al. (1996) Prenatal diagnosis of the RhD fetal blood type on amniotic fluid by polymerase chain reaction. Obstet. Gynecol. 87(3): 419-22. [25] Voto L.S., Sexer H., Ferreiro G. et al. (1995) Neonatal administration of high-dise intravenous immunoglobulin in rhesus hemolytic disease. J. Perinat. Med. 23(6): 445-51. [26] Walewska I.(1985) Konflikty immunologiczne i zapobieganie im w krwiolecznictwie. [W:] Współczesna transfuzjologia, red. Rudowski W., Pawelski S. PZWL. Warszawa; 204-27. J Maria Kwiatkowska 91-496 Łódź, ul. Syrenki 16 m. 5 e-mail: iza.maria@vp.pl Rh hemolytic disease of the newborn as still actual perinatal problem some aspects of the issue, ilustrated by the case raport of the clinically severe Rh serologic incompatibility in a newborn In the paper authors present some aspects of the prophylaxis, pathogenesis, clinical problems and treatment concerned Rh hemolytic disease of newborns (HDN). The case of severe Rh hemolytic disease in the newborn, cured in the Neonatological Department of the Clinics of Perinatology of the I Chair of Gyneacology and Obstetrics in Łódź is reported. The patient was treated by exchange blood transfusions, which were repeated three times because of intensive hyperbilirubinaemia and anaemia. Some clinical complications were observed during the illness. The neonate was discharged home in good condition and serous level of bilirubin as well as blood count values have become normal. Key words: Rh hemolytic disease of newborns, hyperbilirubinaemia, exchange blood transfusion