Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 3, 149-153, 211 Maksymalne stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej a retinopatia wcześniaków wymagająca laseroterapii doświadczenia własne JUSTYNA TOŁŁOCZKO 1, ANNA SONCZYK-ZAPAŁA 1, WOJCIECH HAUTZ 2, JOANNA PUSKARZ-GĄSOWSKA 1, M. KATARZYNA KORNACKA 1 Streszczenie Retinopatia wcześniaków (ROP Retinopathy of Prematurity) to schorzenie siatkówki występujące u noworodków urodzonych przedwcześnie z małą masą ciała. Czynnikami ryzyka wystąpienia ROP są: tlenoterapia, mała masa urodzeniowa, krwawienia około i dokomorowe, ekspozycja na światło, przedłużająca się mechaniczna wentylacja i liczne transfuzje uzupełniające krwi. Celem pracy była ocena wpływu stosowania tlenoterapii na występowanie retinopatii wcześniaczej u noworodków urodzonych przed ukończeniem 33. tygodnia ciąży. Analizie retrospektywnej poddano 995 noworodki urodzone przed 33. tygodniem ciąży i hospitalizowane w latach -21 w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii WUM. U 289 (,64%) rozpoznano retinopatię wcześniaczą, a 67 (5,94%) dzieci wymagało leczenia. Analizowano częstość występowania retinopatii wcześniaków i stopień jej zawansowania w zależności od wieku płodowego i stosowanego stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej stosowanej w pierwszych 1 minutach po urodzeniu oraz w czasie całej hospitalizacji. Wykazano istotnie statycznie mniejszą konieczność leczenia laserem w grupie noworodków, u których stosowano FiO 2 <,4 w resuscytacji po urodzeniu. Analizując zależność między koniecznością laseroterapii w grupie noworodków z ROP i maksymalnym stężeniem tlenu w mieszaninie używanej w czasie hospitalizacji stwierdzono, że istotnie statystycznie częściej wykonywano laseroterapię u noworodków leczonych FiO 2 >,7. Wnioski: Zastosowanie niskich stężeń tlenu w mieszaninie stosowanej w pierwszych 1 minutach życia zmniejsza liczbę laseroterapii, ale nie ma wpływu na częstość występowanie retinopatii wcześniaków. Zawartość tlenu w mieszaninie >,7 powoduje częstsze rozpoznanie retinopatii i statystycznie istotnie częściej konieczność wykonania laseroterapii. Słowa kluczowe: retinopatia wcześniaków, laseroterapia, tlenoterapia Wstęp Retinopatia wcześniaków (ROP Retinopathy of Prematurity) to wieloetiologiczne schorzenie siatkówki występujące u noworodków urodzonych przedwcześnie z małą masą ciała. Nieleczone może prowadzić do ślepoty. Spowodowane jest zahamowaniem normalnego dojrzewania naczyń siatkówki w momencie przedwczesnego przerwania życia płodowego. Postnatalne stężenie tlenu w tkankach jest statystycznie wyższe od stężenia w życiu wewnątrzmacicznym. Tlenoterapia powoduje dalszy wzrost stężenia tlenu w rozwijającej się siatkówce [1]. Związek pomiędzy wcześniactwem a zwłóknieniem pozasoczewkowym został opisany po raz pierwszy w 1942 roku przez Terry`go. Badania potwierdzające zależność między tlenoterapią a występowaniem ROP opublikowano w 1956 roku. Wyniki tego badania doprowadziły do rozpoczęcia ścisłego monitorowania podaży tlenu w oddziałach intensywnej terapii noworodka [1]. Częstość występowania ROP zmniejszyła się w latach 6. ubiegłego stulecia. Ponowny wzrost obserwowano w związku z postępem medycyny i zastosowaniem surfaktantu i tym samym wzrostem przeżycia noworodków ze skrajnie mała masą ciała i skrajną niedojrzałością [2]. Przedstawiono teorię patogenezy ROP zależną od działania tlenu. W I fazie dochodzi do obliteracji niedojrzałych naczyń siatkówki i do zahamowania procesu jej unaczynienia. W tej fazie podwyższone stężenie tlenu we krwi tętniczej powoduje skurcz i zwężenie tętnic, a wolne rodniki tlenowe uszkadzają śródbłonek niedojrzałych naczyń. Hiperoksja doprowadza do zahamowania wytwarzania naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu [VEGF], który zapobiega apoptozie komórek śródbłonka i obliteracji naczyń. Powoduje to zahamowanie unaczynienia siatkówki. Proces ten zachodzi tylko w niedojrzałych naczyniach. W 2. fazie dochodzi do rozwoju nieprawidłowych naczyń oraz tkanki włóknistej w siatkówce, a następnie w ciele szklistym. W wyniku niedotlenienia produkowany jest w nadmiarze VEGF przez niedotlenioną, nieunaczynioną obwodową część siatkówki i prowadzi do proliferacji naczyniowo-włóknistej [3]. Innymi czynnikami ryzyka wystąpienia retinopatii wcześniaków są: sepsa, krwawienia około i dokomorowe, ekspozycja na światło, przedłużająca się mechaniczna wentylacja i liczne transfuzje uzupełniające krwi [4]. Ostatnio w piśmiennictwie podkreśla się znaczenie utrzymywania niższych wartości saturacji zarówno bez- 1 Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Warszawa 2 Klinika Okulistyki, Instytut Pomnik Zdrowia Dziecka, Warszawa
15 J. Tołłoczko, A. Sonczyk-Zapała, W. Hautz i wsp. pośrednio po urodzeniu, jak i w pierwszych tygodniach życia na obniżenie częstości występowania ROP [5]. Od 1984 roku stosowany jest schemat klasyfikacji wg Międzynarodowego Komitetu do Spraw Retinoterapii Wcześniaków. W przebiegu retinopatii wcześniaków można wyróżnić fazę czynną i fazę regresji. W fazie czynnej określa się 5 stadiów, które mogą przechodzić w kolejne lub się wycofywać. U 2% dzieci z czynną fazą ROP rozwija się faza regresji, w której także wyróżnia się 5 stopni. W najbardziej zaawansowanych przypadkach fazy czynnej i regresji mogą się pojawiać powikłania takie jak: małoocze, zaćma, jaskra, zanik gałki ocznej. Faza czynna ROP ma tendencje do samoistnej regresji w każdym stadium [6]. Leczenie ma na celu zahamowanie rozrostu naczyniowo-włóknistych proliferacji do ciała szklistego i niedopuszczeniu do rozwoju odwarstwienia siatkówki. Najczęściej stosuje się koagulację nieunaczynionej siatkówki za pomocą energii laserowej [6]. Cel Celem pracy była ocena wpływu stosowania tlenoterapii i określonych stężeń tlenu na występowanie retinopatii wcześniaczej u noworodków urodzonych przed ukończeniem 33. tygodnia ciąży. Materiał i metoda Analizie retrospektywnej poddano noworodki urodzone przed 33. tygodniem ciąży i hospitalizowane w latach -21 w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii WUM. Z grupy badanej wyłączono noworodki, które zmarły w czasie hospitalizacji albo zostały przewiezione do innych szpitali. Materiał stanowiło 995 noworodków z czego u 289 (29%) rozpoznano retinopatię wcześniaczą, a 67 (6,7%) dzieci wymagało leczenia. Analizowano częstość występowania retinopatii wcześniaków i stopień jej zawansowania w zależności od wieku płodowego i stosowanego stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej (FiO 2 ) w pierwszych 1. minutach po urodzeniu oraz w czasie całej hospitalizacji. Pierwsze badanie okulistyczne wykonywano po ukończeniu przez dziecko 4. tygodnia życia, kolejne w zależności od zaleceń konsultanta okulisty. Wyniki opracowano statystycznie testem Chi-kwadrat z poprawką Yatesa, korzystając z programu Statistica. Dla uporządkowania wyników wprowadzono 4 progi istotności statystycznej: dla p $,5 nieistotne; dla p <,5 granicznie istotne; dla p <,1 istotne; dla p <,1 wysoce istotne. Wyniki W grupie badanej 995 noworodków urodzonych < 33. tygodnia ciąży u 289 rozpoznano retinopatię wcześniaków co stanowi 29%. Retinopatię wcześniaków rozpoznano u 15 chłopców, co stanowiło 52% i u 139 (48%) dziewczynek. W grupie 67 noworodków wymagających laseroterapii przewagę stanowili chłopcy 39-58% w stosunku do 28 (42%) dziewczynek. Nie wykazano istotności statystycznej przewagi płci męskiej w grupie dzieci leczonych p =,2987. 16 14 12 1 8 6 4 2 139 28 płeć żeńska 15 39 płeć męska p. =,2987 Ryc. 1. Płeć noworodków leczonych w grupie z rozpoznana retinopatią Analizowano zależność wieku płodowego a wystąpienie ROP i konieczność zastosowania laseroterapii (tab. 1). Najwyższy odsetek stwierdzono w grupie 12 noworodków urodzonych po ukończeniu 22. t.c., a przed ukończeniem 26. t.c. U 83(69,2%) noworodków z tej grupy rozpoznano retinopatię, a laseroterapię wykonano u 38 (37,7%). W grupie 341 noworodków o dojrzałości 26-29. t.c. retinopatię rozpoznano u 162 (47,5%) dzieci, a leczono 29 (8,5%). Po ukończeniu 3. t.c., a przed ukończeniem 33. t.c., urodziło się 534 noworodków. U 44 (8,2 %) dzieci z tej grupy rozpoznano ROP, ale żadne z nich nie wymagało leczenia operacyjnego. Tabela 1. Występowanie ROP i konieczność zastosowania laseroterapii w zależności od wieku płodowego T.c. Liczba noworodków ROP % Laser % 22-12 83 69,2% 38 37,7% 26-29 341 162 47,5% 29 8,5% 3-32 534 44 8,2% % Suma 995 289 29% 67 6,7% Poddano analizie częstość wykonania zabiegu laseroterapii w grupie 289 noworodków z ROP w zależności od wieku płodowego w grupie badanej. W grupie 83 noworodków o dojrzałości 22-. t.c. laseroterapię wykonano u 38, co stanowiło 47,8%. W grupie 162 noworodków o dojrzałości 26-29. t.c., zabieg wykonano u 29 (17,9%) dzieci. Wskazań do wykonania laseroterapii nie było w grupie 44 noworodków z ROP urodzonych po skończeniu 3. t.c., a przed ukończeniem 33. t.c. (tab. 2). Analizując zaawansowanie zmian retinopatii wcześniaków w grupie badanej I stopień stwierdzono u 47 noworodków. U 183 noworodków rozpoznano II stopień ROP, a u 17. (9,28%) wykonano zabieg laseroterapii. U tych dzieci rozpoznano dodatkowo stadium + i zakwalifikowano do zabiegu. Wykazano, że w tej grupie istotnie statystycznie rzadziej wykonano zabieg laseroterapii (p =,).
Maksymalne stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej a retinopatia wcześniaków 151 W grupie 58 noworodków, u których stwierdzono III stopień, leczono 5 (86,2%) dzieci. W tej grupie istotnie statystycznie częściej dzieci są leczone operacyjnie p =, (ryc. 2). Tabela 2. Częstość wykonywania laseroterapii w grupie noworodków z ROP w zależności od wieku płodowego T.c. ROP Laser % 22-83 38 47,8% 26-29 162 29 17,9% 3-32 44 % Suma 289 67 23,2 % 2 15 1 5 1 1 75 5 46 111 184 17 59 5 I II III IV V p. =, p. =, Ryc. 2. Zaawansowanie retinopatii wcześniaków w grupie badanej a konieczność laseroterapii Analizie poddano również zależność konieczności laseroterapii w grupie noworodków z rozpoznanym ROP od stężenia tlenu w mieszaninie stosowanej w pierwszych 1 minutach po urodzeniu. Stężenia używane w mieszaninie podzielono na 3 grupy: FiO 2 :,21-,39; FiO 2 :,4-,69; FiO 2 :,7-1,. W grupie FiO 2 <,4 było 111 noworodków, z których u 14 (12,61%) wykonano laseroterapię. Wykazano istotnie statycznie mniejszą konieczność leczenia laserem, p =,13. W grupie FiO 2 <,7 było 15. noworodków z ROP, z których (23,8%) zakwalifikowano do zabiegu. W grupie 73 dzieci leczonych FiO 2 >,7 laseroterapię wykonano u 28 (38,35%) noworodków. Istotnie statystycznie częściej w tej grupie noworodki leczono zabiegowo p =,7 (ryc. 3). 14 15 73 28,21-,39%,4-,69%,7-1,% p. =,13 p. =,7 Ryc. 3. Występowanie ROP i konieczność laseroterapii w grupie badanej w zależności od stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej używanej w ciągu pierwszych 1 minut życia Analizując zależność między koniecznością w grupie noworodków z ROP i maksymalnym stężeniem tlenu w mieszaninie używanej w czasie hospitalizacji, stwierdzono, że w grupie 56 noworodków leczonych FiO 2,21-,39 zabieg wykonano u dwojga dzieci (3,57%). Istotnie statystycznie w tej grupie rzadziej wykonywana jest laseroterapia p =,2. W grupie 11 noworodków z ROP leczonych maksymalnie FiO 2,,4-,69 laseroterapie wykonano u 22 (2%) noworodków, a w grupie 123, gdzie stosowano najwyższe stężenia tlenu (FiO 2,7-1,) do zabiegu zakwalifikowano 43 dzieci (54,47%). Wykazano istotną statystyczność miedzy wysokim stężeniem tlenu w mieszaninie a koniecznością wykonywania laseroterapii p =,1 (ryc. 4). 1 1 75 5 56 11 123 22 2,21-,39% p. =,2,4-,69%,7-1,% p. =,1 Ryc. 4. Występowanie ROP i konieczność laseroterapii w grupie badanej w zależności od stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej używanej w czasie hospitalizacji 43 Omówienie wyników i dyskusja Celem retrospektywnie przeprowadzonej analizy była ocena wpływu stężenia tlenu w mieszaninie stosowanej w resuscytacji i leczeniu. W grupie 995 noworodków urodzonych przed ukończeniem 33. tygodniem ciąży i hospitalizowanych w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka WUM retinopatię wcześniaczą rozpoznaną u 289 dzieci, co stanowiło 29%. Jest to wyższy odsetek niż przedstawiony przez Ho i wsp., którzy w grupie o podobnej dojrzałości płodowej zanotowali tylko 19,3% retinopatii. Inni autorzy cytowani przez Ho opisują częstość występowania ROP między 18% a 32% [7].Wynik naszego badania wskazuje, że należy jeszcze uważniej analizować wszystkie czynniki ryzyka występowania retinopatii, a przede wszystkim kontrolować leczenie tlenem. W grupie noworodków, które wymagały laseroterapii, nie stwierdziliśmy przewagi statystycznie istotnej płci męskiej. Inne wyniki przedstawia DiFiore płeć męska zdecydowanie dominowała wśród noworodków wymagających laseroterapii [8]. Najwyższy odsetek retinopatii prawie 7%, stwierdzono w grupie noworodków urodzonych po ukończeniu 22. t.c. i przed ukończeniem 26. t.c. Najrzadziej retinopatię wcześniaków rozpoznawano u noworodków urodzonych po ukończeniu 3. t.c. 8,2%. Wyniki te są zgodne z doniesieniami innych autorów, którzy potwierdzają, że częstość
152 J. Tołłoczko, A. Sonczyk-Zapała, W. Hautz i wsp. rozpoznania zwiększa się wraz ze skróceniem czasu trwania ciąży [9]. Akkoyun na podstawie własnych badań stwierdza, że wiek ciążowy nie jest statystycznie znamiennym czynnikiem wystąpienia ROP [4]. Inni autorzy uważają, że właśnie dojrzałość i przyrost postnatalny masy ciała jest poważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia retinopatii wcześniaków [9, 1]. Analizowaliśmy także częstość występowania ROP i konieczność zastosowania laseroterapii w zależności od wieku płodowego. Laseroterapii wymagały najczęściej noworodki o dojrzałości 22-26. t.c. Żaden noworodek urodzony z dojrzałością większą niż 3. t.c. nie był leczony z zastosowaniem laseroterapii. W grupie badanych noworodków najczęściej, bo aż u 63,32%, rozpoznawano II stopień ROP, z czego u 16 dzieci wykonano laseroterapię ze względu na dodatkowe stadium plus. Trzeci stopień stwierdzono u 58 (2%) noworodków, z czego zabiegowo leczono 84,5% dzieci z tej grupy. Najrzadziej rozpoznawano retinopatię wcześniaków I stopnia tylko u 16,26% dzieci. Czynniki ryzyka wystąpienia retinopatii wcześniaków to poza niedojrzałością także toksyczne działanie tlenu i wolnych rodników tlenowych [6, 1]. Dlatego tak istotna jest rozważna tlenoterapia, szczególnie w pierwszych tygodniach życia i jej ścisłe monitorowanie. Według zaleceń AAP nie należy także stosować w resuscytacji po urodzeniu 1% tlenu. Postępowanie takie jest prowadzone od ponad dwóch lat w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii WUM. W związku z tym przeanalizowaliśmy konieczności laseroterapii w grupie noworodków z rozpoznanym ROP w zależności od stężenia tlenu stosowanego w pierwszych 1 minutach po urodzeniu. Używane stężenia podzielono na 3 grupy: 1 FiO 2,21-,39, 2,4-,69; 3,7-1,. W grupie najniższego stężenia stosowanego tlenu stwierdzono istotnie statystycznie mniej laseroterapii w stosunku do rozpoznania ROP. W grupie noworodków wymagających stosowania FiO 2 >,7 (p =,7) obserwowaliśmy istotnie statystycznie częstszą konieczność laseroterapii. Podobne zależności p =,1) zanotowaliśmy w przypadku stosowania stężenia tlenu w czasie całej hospitalizacji. Zawartość tlenu w mieszaninie >,7 powoduje częstsze rozpoznanie retinopatii i statystycznie istotnie częściej konieczność wykonania laseroterapii. Di Fiore i wsp wykazują, że nie tylko hiperoksemia, ale także powtarzające się epizody hipoksemii monitorowane za pomocą pulsoksymetrii mają wpływ na ciężkość ROP. W cytowanym badaniu dzieci, u których obserwowano częste desaturacje, wymagały częściej laseroterapii [8]. Jest wiele doniesień udowadniających, że obniżenie zakresów alarmów saturacji statystycznie znamiennie zmniejsza występowanie ROP i konieczność laseroterapii [11, 12]. Jak więc postępować, aby uniknąć retinopatii wcześniaczej, a szczególnie jej ciężkiej postaci wymagającej laseroterapii? Na podstawie własnych doświadczeń i piśmiennictwa należy stosować jak najniższe możliwe stężenia tlenu w mieszaninie w czasie czynności resuscytacyjnych po urodzeniu oraz unikać hiperoksji i hipoksji we wczesnym okresie postnatalnym. Należy także utrzymywać stabilną saturację i prawidłowy przyrost masy ciała. Utrzymanie reżimu saturacji przy tlenoterapii między 85-93% pozwala na obniżenie odsetka występowania ROP [1, 5, 8]. Wnioski 1) Zastosowanie niskich stężeń tlenu w mieszaninie stosowanej w pierwszych 1 minutach życia zmniejsza liczbę laseroterapii, ale nie ma wpływu na częstość występowanie retinopatii wcześniaków. 2) Zawartość tlenu w mieszaninie >,7 powoduje częstsze rozpoznanie retinopatii i statystycznie istotnie częściej konieczność wykonania laseroterapii. Piśmiennictwo [1] Fleck B.W., McIntosh N. (28) Pathogenesis of retopathy of prematurity and possible preventive strategies. Early Human Development 84: 83-84. [2] Bullard S.R., Donahue S.P., Feman S.S. i wsp, (1999) The Decreasing Incidence and Severity of Retinopathy of Prematurity. JAAPOS 3: 46-52. [3] Sears J.E., Pietz J., Sonnie C. i wsp. (29) A Change in Oxygen Supplementation Can Decrease the Incidence of Retinopathy of Prematurity Ophthalmology 116: 513-518. [4] Akkoyun I., Oto S., Yilmaz G. i wsp. (26) Risk Factors In the Development of Mild and Severe Retinopathy of Prematurity JAAPOS 1: 449-453. [5] VanderVeen D.K., Mansfield T.A., Eichenwald E.C. (26) Lower Oxygen Saturation Limits Decrease the Severity of Retinopathy of Prematurity JAAPOS 1: 445-448. [6] Hautz W. (24) Ocena wyników leczenia retinopatii wcześniaków przy użyciu laserowej fotokoagulacji. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych IP CZD, Warszawa [7] Ho S,F., Mathew M.R., Wykes W. () Retinopathy of Prematurity: An Optimum Screening Strategy J AAPOS 9: 584-588. [8] Di Fiore J.M., Bloom J.N., Orge F. i wsp. (21) A Higher Incience of Intermittent Hypoxemic Episodes Is Associated with Severe Retinopathy of Prematurity J. Pediatr. 157: 69-73. [9] Allegaert K., Vanhole C., Casteels I. i wsp. (23) Perinatal Growth Characteristics and Associated Risk of Developing Threshold Retinopathy of Prematurity J AAPOS 7: 34-37. [1] Ramagnoli C. (29) Risk factors and growth factors in ROP Early Human Development 85: 579-582. [11] Chow L.C.,Writh K.W., Sola A. (23) Can changes in Clinical Practice Decrease the Incidence of Severe Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants Pediatrics 111: 339-342. [12] Wallace D.K., Veness-Meehan K.A (27) Incidence of severe retinopathy of prematurity before and after a modest reduction in target oxygen saturation levels J AAPOS 11: 17-174. J Justyna Tołłoczko Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Warszawski Uniwersytet Medyczny -315 Warszawa, ul. Karowa 2 e-mail: mariak@szpitalkarowa.pl
Maksymalne stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej a retinopatia wcześniaków 153 Maximal oxygen concentration in the respiratory mixture and retinopathy of prematurity Retinopathy of Prematurity (ROP) is a disease of retina that affects premature neonates with a low birth weigth. Risk factors for ROP are as follows: oxygen therapy, low body weigth, intra- and periventricular hemorrhages, light exposure, prolonged mechanical ventilation and many numbers of supplementary blood transfusions. The aim of the study was to assess the influence of oxygen therapy on the occurrence of rethinopathy of neonates born before 33 week of gestational age. Retrospective analysis of clinical documentation of 995 neonates born before 33 week of gestational age that were hospitalized in years -21 in the Clinic of Neonatology and Intensive Care was performed. In 289 (.64%) cases ROP was diagnosed, out of which in 67 (5.94%) laserotherapy was a mandatory method of treatment. The frequency of ROP and its grade were analysed depending on gestational age and oxygen concentration in the respiratory mixture used in the first 1 minutes after the birth and during the hospitalization. There was a significantly lower likelihood for laserotherapy in the group of neonates in whom FiO 2 <.4 was used during resuscitation after the birth. Analysis of association between necessity for laserotherapy in neonates with ROP and maximal oxygen concentration in respiratory mixture used during hospitalization revealed that significantly more frequently laserotherapy was performed in neonates treated with FiO 2 >.7. Conclusions: The low oxygen concentrations in the respiratory mixture used in the first 1 minutes of life decreased the number of cases of laserotherapy but no influence on the frequency of ROP was noted. Oxygen concentration in the respiratory mixture below.7 increased the frequency of both ROP and laserotherapy. Key words: retinopathy of prematurity, laserotherapy, oxygen therapy