Vol. 5/2006 Nr 3(16) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Pierwotny brak miesiączki u 17-letniej dziewczynki z inwazyjnym macroprolactinoma Primary amenorrhoea in 17-years-old girl with an invasive macroprolactinoma 1 Teresa Żak, 1 Anna Noczyńska, 2 Barbara Salmonowicz 1 Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej we Wrocławiu 2 Akademicki Szpital Kliniczny im. Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu Adres do korespondencji: Teresa Żak, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej, ul. Wrońskiego 13 c, 50-736 Wrocław, e-mail: teresaz@ak.am.wroc.pl Słowa kluczowe: macroprolactinoma, amenorrhea primaria Key words: macroprolactinoma, primary amenorrhoea STRESZCZENIE/ABSTRACT W pracy prezentujemy 17-letnią (J.P. ur.21.04.1988 r., nr hist. chor.1264/05) dziewczynkę z pierwotnym brakiem miesiączki w przebiegu rozległego macroprolactinoma. W wywiadzie podaje od marca 2004 r. bóle i zawroty głowy, trzykrotne omdlenie. Była konsultowana przez neurologa, który stwierdził stan prawidłowy, a następnie przez okulistę, który zalecił szkła korekcyjne. Pacjentka nigdy nie miesiączkowała. Badaniem fizykalnym stwierdzono wzrost 145 cm (< 3 centyla), wagę 38,7 kg (< centyla), cechy dojrzewania płciowego odpowiadające III stadium według Tannera. Badania dodatkowe: TSH 2,1 uiu/ml, ft 4 1,11 ng/dl, LH 0,52 miu/ml, FSH 2,72 miu/ml, E 2 < 20,0 pg/ml, PRL 10020,0 ng/ml (n: 1,9 25 ng/ml), ACTH 14,2 pg/ml, wiek kostny ukończony. Badania usg jamy brzusznej oraz miednicy małej były prawidłowe. W badaniu okulistycznym stwierdzono neurologiczne pole widzenia. Wynik badania densytometrycznego wykazał typowy dla osteoporozy ubytek gęstości kości (Z-score (-) 2,8). Badanie MR głowy uwidoczniło położony śród- i nadsiodłowo ostro ograniczony guz o wymiarach 50 x 42 x 33 mm, który zajmuje podwzgórze po stronie lewej i skrzyżowanie wzrokowe po tej stronie, nacieka lewą zatokę jamistą i wypełnia całkowicie zatokę klinową. W leczeniu zastosowano agonistów receptora dopaminowego (początkowo Dostinex a następnie Bromergon 7,5 mg/dobę). W kontrolnym badaniu okulistycznym stwierdza się znamienną poprawę pola widzenia, spadek stężenia prolaktyny do 126 ng/ml, a w badaniu MR zmniejszenie średnicy guza o ok. 10 mm. We are presenting a 17-year-old girl (J.P. born 21.04.1988, No of case rep. 1264/05) with primary amenorrhoea in due course of an invasive macroprolactinoma. Medical history: since March 2004 she has had headaches and vertigo, she fainted 3 times. Neurological examination results were correct and the oculist advised remedial glasses. Physical examination: height 145 cm (< 3 c), weight 38.7 (< 3 c), status of puberty: III stage according to Tanner. Additional findings: TSH 2.1 uiu/ml, ft 4 1.11 ng/dl, LH 0.52 miu/ml, FSH 2.72 miu/ml, E 2 < 20.0 pg/ml, PRL 10020.0 ng/ 67
Praca kazuistyczna ml (n: 1.9 25 ng/ml), ACTH 14.2 pg/ml, skeletal age finished. Ultrasound of abdomen and pelvis were normal. Ophtalmological examination has shown the neurological field of vision. Densitometry has shown osteoporosis (Z- score (-) 2.83). MR of head has shown a huge tumor (dimensions: 50 x 42 x 33 mm). The tumor infiltrates sinus cavernosus and sinus cuneiformis and compress the optic chiasm. Treatment: agonists of dopamine (initially Dostinex and presently Bromergon 7.5 mg daily). After treatment we achreved an improvement of field of vision, decrease of serum PRL concentration (126 ng/ml) and 10 mm decrease of diameter of the tumor. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;3(16):67-71 Wstęp Nadmierne wydzielanie prolaktyny (PRL) jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym układu podwzgórzowo-przysadkowego [1, 2]. Przyczyną hiperprolaktynemii w 50% przypadków są gruczolaki przysadki wydzielające PRL, które najczęściej wywodzą się z bocznych części przedniego jej płata. [3]. Guzy te w miarę powiększania się wypełniają siodło tureckie, uciskając przedni i tylny płat przysadki mózgowej. U większości pacjentów częściej rozpoznawane są mikrogruczolaki guzy o średnicy mniejszej niż 1 cm, natomiast duże guzy występują rzadziej, ale prawie zawsze cechują się inwazyjnością z ekspansją pozasiodłową. Kliniczne objawy nadmiaru PRL są podobne, najczęściej bo aż u ok. 90% kobiet pierwszym objawem są zaburzenia miesiączkowania o typie amenorrhoea lub oligomenorrhoea. Brak lub zaburzenia miesiączkowania są zwykle wtórne, zaś pierwotny brak miesiączki dotyczy pacjentek, u których hiperprolaktynemia pojawiła się w wieku młodzieńczym [2]. Opis przypadku Pacjentka J.P. ur. 21.04.1988 r. z C I, P I, o czasie, z masą ciała 2600 g, długością 46 cm, 10 pkt. Apgar, do Poradni Endokrynologicznej zgłosiła się dn. Fot. 1. Macroprolactinoma u 17-letniej dziewczynki przed leczeniem Phot. 1. Macroprolactinoma of 17-years old girl before treatment 68 Endokrynologia_16.indd 68 2006-10-04, 09:09
Żak T. i inni Pierwotny brak miesiączki u 17-letniej dziewczynki z inwazyjnym macroprolactinoma 05.09.2005 r. z następującym wywiadem: od marca 2004 r. bóle i zawroty głowy, trzy razy omdlenie. Badaniem fizykalnym stwierdzono wzrost poniżej 3 centyla, wagę ciała poniżej 3 centyla, cechy dojrzewania płciowego odpowiadające III stadium według Tannera. Konsultowana była przez neurologa i okulistę, którzy zalecili Divaskan oraz okulary do bliży. W marcu 2005 r. była kontrolowana przez ginekologa, który z powodu hiperprolaktynemii (PRL-10020 ng/ml; N: 1,9 25 ng/ml) skierował pacjentkę do Poradni Endokrynologicznej, do której zgłosiła się w sierpniu 2005 r. Stężenie PRL wynosiło wówczas 8475 ng/ml (n 1,9 25,0 ng/ml). Badanie MR: śród- i nadsiodłowo, bardziej po stronie lewej, widoczny ostro ograniczony guz o wymiarach: 5,0 x 4,2 x 3,3 cm, składający się z większej komponenty litej oraz mniejszej komponenty torbielowatej położonej w części górnej. Po dożylnym podaniu kontrastu lita część guza ulega znacznemu nierównomiernemu wzmocnieniu. Guz zajmuje podwzgórze oraz skrzyżowanie wzrokowe po stronie lewej, nacieka lewą zatokę jamistą (lewa tętnica szyjna wewnętrzna nie identyfikuje się w badaniu) i wypełnia całkowicie lewą zatokę klinową. Komora III jest uciśnięta. Komory boczne symetryczne i nieposzerzone. Obraz MR może odpowiadać craniopharyngeoma (ryc. 1). W leczeniu zastosowano Bromergon w dawce 5 mg/d, którą z powodu złej tolerancji zredukowano do 2,5 mg/dobę (1 dawka na noc). Do Kliniki Endokrynologii przyjęta została dnia 12.10.2005 r. Stan kliniczny był dobry, wzrost 145 cm < 3 centyla, masa ciała 38,7 kg < 3 centyla, Th III, P IV wg Tannera, nigdy nie miesiączkowała. Badania dodatkowe: TSH 2,1 uiu/ml (n: 0,4 4,0 uiu/ml), ft4 1,11 ng/dl (n: 0,8 1,9 ng/dl); LH 0,52 miu/ml (n: 1,1 11,6 miu/ml); FSH 2,72 miu/ml (n: 2,8 11,3 miu/ml); E2 < 20,0 pg/ml (n: 20 160 pg/ml); PRL 8475 ng/ml (n 1,9 25,0 ng/ml); ACTH 14,2 pg/ml (n: 0 46 pg/ml). Wiek kostny 16 lat ukończony. USG narządów jamy brzusznej prawidłowe. Usg miednicy małej: trzon macicy 29 x 16 x 17 mm. Echo endometrium linijne. Jajnik prawy o wym.20 x 13 mm. Jajnik lewy o wym. 17 x 12 mm. Fot. 2. Macroprolactinoma u 17-letniej dziewczynki po pięciu miesiącznym leczeniu Phot. 2. Macroprolactinoma of 17-years old girl after 5 month treatment 69 Endokrynologia_16.indd 69 2006-10-04, 09:09
Praca kazuistyczna Badanie okulistyczne: OP niedowidzenie kwadrantowe w górnoskroniowej części pola schodzące ku dolnoskroniowej. W OL niedowidzenie połowicze w nosowej części pola. Ubytki jednoimienne za skrzyżowaniem. Dno obustronnie: Tarcze nn.ii bladoróżowe o granicach w poziomie dna oka, w OL bledsze od skroni, naczynia krwionośne w normie. Brak wyraźnie zaznaczonej wnęki naczyniowej. Pola plamkowe w normie. Nie ma wyraźnych cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Densytometria: gęstość kości w zakresie kręgosłupa lędźwiowego typowa dla osteoporozy, 24% ubytku kości (Z-score (-) 2,83). Leczenie: Dostinex 0,5 mg/tydz., następnie Bromergon 7,5 mg w 2 dawkach/dobę. Przy wypisie stężenie PRL wynosiło 2422,0 ng/ml (n: 1,9 25 ng/ml). PRL kontrola 03.11.2005 1333 ng/ml ; 03.03.06 169 ng/ml (n: 1,9 25 ng/ml). Badanie MR kontrolne (z dn. 20.01.2006): duży guz siodłowo-nadsiodłowy rozrastający się centralnie i po stronie lewej w kierunku środkowego dołu czaszki po tej stronie. Guz przerasta lewą zatokę jamistą, tętnica szyjna wewnętrzna lewa znacznie zwężona. Ku górze guz sięga powyżej poziomu III komory, uciskając ją i przemieszczając w stronę prawą. Uciśnięte i przemieszczone jest skrzyżowanie wzrokowe po stronie lewej. Przemieszczenie lejka przysadki w stronę prawą. Guz wpukla się do zatoki klinowej. Wymiary guza: 3,4 x 2,4 cm (ryc.2). Kontrolne badanie okulistyczne (03.03.2006 r): V OP 1,0; V OL 1,0. Pole widzenia: OP w granicach normy. W OL pojedyncze niecharakterystyczne mroczki w kwadrancie dolnonosowym. Dno oczu: obustronnie prawidłowe. ACTH 15,9 pg/ml; FSH 3,58 miu/ml, LH 0,61 miu/ml, E 2 < 20,0 pg/ml, PRL 126 ng/ml. Omówienie Guzy przysadki u dzieci i młodzieży poniżej 12 roku życia produkujące prolaktynę opisywane są rzadko, natomiast powyżej 12 roku życia częstość ich występowania wzrasta [4, 5]. Częściej są rozpoznawane u dziewcząt niż u chłopców (4,5:1), a objawy kliniczne różnią się w zależności od wieku i płci [5]. U osób dorosłych gruczolaki przysadki wydzielające prolaktynę (prolactinoma) stanowią najliczniejszą grupę guzów nieinawzyjnych (ok. 30 50%) rozpoznawanych w badaniu MR. Objawami klinicznymi, z powodu których pacjentki zgłaszają się do lekarza, najczęściej są: wtórny lub znacznie rzadziej pierwotny brak miesiączki, mlekotok, a u osób młodych brak lub słabo zaznaczone cechy dojrzewania. U mężczyzn gruczolaki przysadki produkujące prolaktynę rozpoznawane są późno, często w momencie wystąpienia objawów okulistycznych: zaburzeń pola widzenia, lub neurologicznych bólów głowy [6]. W opisywanym przypadku pierwszymi objawami obecności guza były silne bóle głowy, które konsultujący neurolog ocenił jako bóle migrenowe, a zaburzenia widzenia były przez okulistę korygowane okularami. Oznaczenie prolaktyny w surowicy krwi powinno być rekomendowane zawsze w sytuacjach zaburzeń lub braku miesiączki, mlekotoku, niepłodności, a u mężczyzn również zaburzeń potencji. Podstawowe stężenie PRL wyższe od 200 ng/ml przesądza o rozpoznaniu prolactinoma, które powinno być zawsze potwierdzone badaniem obrazowym w rezonansie magnetycznym przysadki mózgowej [1, 6]. U prezentowanej dziewczynki spoczynkowe stężenie prolaktyny wielokrotnie przekraczało wartość prawidłową (10020 ng/ml; n: 1,9 25 ng/ml), a objawy kliniczne, które występowały kilka miesięcy przed przyjęciem, mogły sugerować obecność guza OUN. Nadmierne wydzielanie PRL u obu płci jest odpowiedzialne za mlekotok i zaburzenia czynności gonad, natomiast u młodych osób objawem nadmiernej produkcji prolaktyny mogą także być zaburzenia procesu dojrzewania i wzrastania. Wykrycie gruczolaka przed jego ekspansją pozasiodłową jak również w obrębie siodła może pozwolić na uniknięcie wielohormonalnej niedoczynności przysadki mózgowej, powiększenia siodła tureckiego oraz ograniczenie pola widzenia. Zaburzenia czynności gonad u dziewcząt i kobiet z prolactinoma najczęściej są spowodowane zakłóceniem osi podwzgórze przysadka gonady przez prolaktynę, natomiast w przypadku guzów dużych może również dojść do zniszczenia komórek wydzielających inne hormony tropowe. U pacjentek z macroprolactinoma podstawowe stężenia gonadotropin mogą być prawidłowe, jednak nadmiar PRL, hamując pulsacyjne wydzielanie LH i FSH, prowadzi do zaniku owulacji. Farmakoterapia, a jeżeli jest to konieczne leczenie chirurgiczne, powodują normalizację stężenia PRL oraz przywrócenie prawidłowych cykli miesięcznych. U przedstawianej pacjentki po sześciu miesiącach farmakoterapii obserwujemy nie tylko znaczną redukcję poziomu PRL, ale także ustąpienie bólów głowy, poprawę pola widzenia, ostrości wzroku, a w MR zmniejszenie rozmiarów guza. Długo utrzymujący się niedobór estrogenów wpływa na zmniejsze- 70
Żak T. i inni Pierwotny brak miesiączki u 17-letniej dziewczynki z inwazyjnym macroprolactinoma nie gęstości mineralnej kości, co wykazało badanie densytometryczne u pacjentki. Leczeniem z wyboru w terapii prolactinoma jest terapia agonistami dopaminy, których stosowanie u większości pacjentów prowadzi do normalizacji stężenia PRL, zahamowania rozrostu gruczolaka, zmniejszenia jego rozmiarów lub nawet zaniku [6 9]. Leczenie chirurgiczne w prolactinoma jest mniej skuteczne i ograniczone do określonych powikłań, jak np. postępująca utrata widzenia, udar przysadki oraz nietolerancja lub oporność na leczenie agonistami receptora dopaminowego (ok. 10% chorych) [8, 10, 11]. Powikłania pooperacyjne, takie jak niedoczynność przysadki czy moczówka prosta mogą dotyczyć nawet 50% pacjentów [6]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Ciccarelli E., Camanni F.: Diagnosis and drug therapy of prolactinoma. Drugs, 1996:51, 954 965. [2] Aron D.C., Findling J.W., Tyrrel J.B.: Podwzgórze i przysadka. [w:] Endokrynologia ogólna i kliniczna (Greenspan FS, ed). Wyd. Czelej sp. z.oo., Lublin, 2004, 138 148. [3] Schofl C., Schofl-Siegert B., Karstens J.H. et al.: Falsely low prolactin in two cases of invasive macroprolactinoma. Pituitary, 2002:5, 261 265. [4] Howell D.L., Wasilewski K., Mazewski K. et al.: J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2005:27, 326 329. [5] Knoepfelmacher M., Gomes M.C., Melo M.E. et al.: Pituitary apoplexy during therapy with cabergoline in adolescent male with prolactin-secreting macroadenoma. Pituitary, 2004:7, 83 87. [6] Zgliczyński W.: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób podwzgórza i przysadki. IW Książka i Prasa, Warszawa 2003, 31 42. [7] Cannavo S., Curto L., Squadrito S. et al.: Cabergoline: a first-choice treatment in patients with previously untreated prolactinsecreting pituitary adenoma. J. Endocrinol. Invest., 1999:22, 354 359. [8] Molitch M.E.: Medical treatment of prolactinomas. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1999:28, 143 169. [9] Shrivastava R.K., Arginteanu M.S., King W.A. et al.: Gigant prolactinomas: clinical management and long-term follow up. J. Neurosurg., 2002:97, 229 306. [10] Greebe S.K., Delahunt J.W., Feek C.M.: Treatment of extensively invasive (gigant) prolactinomas with bromocriptine. N. Z. Med. J., 1992:105, 129 131. [11] Abe T., Ludecke D.K.: Transnasal surgery for prolactin-secreting pituitary adenomas in childhood and adolescence. Surg. Neurol., 2002:57, 369 378. 71