Tabela 1. Objawy akromegalii.

Transkrypt

1 Akromegalia jest rzadką, przewlekłą chorobą spowodowaną nadmiernym wydzielaniem hormonu wzrostu (GH), najczęściej przez guz przysadki. Prowadzi do zmian wyglądu zewnętrznego z powiększeniem twarzoczaszki, rąk i stóp, rozrostem tkanek miękkich, kości i narządów wewnętrznych oraz wielu powikłań układowych, które prowadzą do pogorszenia jakości życia i jego skrócenia. Typowe objawy akromegalii przedstawia tabela 1. Epidemiologia Akromegalia występuje z częstością około 4 nowych zachorowań na milion rocznie co daje częstość występowania choroby około 70 przypadków na milion mieszkańców. Akromegalię stwierdza się ze zbliżoną częstością u obu płci, chociaż zauważa się tendencję do częstszego rozpoznawania tej choroby u kobiet. Przeważnie rozpoznanie choroby następuje w 4-6 dekadzie życia, około 5-15 lat po pojawieniu się pierwszych objawów, wcześniej u kobiet niż u mężczyzn. Szczegółowe badania populacyjne przeprowadzone w ostatnich latach sugerują znacznie częstsze występowanie akromegalii niż dotychczas się uważa. W związku z tym należy aktywnie poszukiwać choroby wśród osób z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego i kostno-stawowego, nieadekwatnymi do wieku. Wczesne rozpoznanie i wyleczenie choroby daje szansę przywrócenia oczekiwanej długości życia zbliżonej do populacyjnej i poprawy jego jakości. Patogeneza Guzy przysadki będące przyczyną akromegalii są łagodnymi gruczolakami. W chwili rozpoznania choroby są zwykle makrogruczolakami mogącymi prowadzić do ograniczenia pola widzenia oraz innych zaburzeń endokrynnych. Większość objawów choroby i jej powikłań wynika z nadmiernego działania na tkanki insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), stymulowanego przez zwiększone wydzielanie GH. Z reguły natężenie objawów klinicznych, powikłań ogólnoustrojowych, wielkość wydzielania GH korelują dodatnio z wielkością guza. Dłuższy czas trwania nierozpoznanej i nieleczonej choroby sprzyja nasileniu objawów klinicznych, następstw metabolicznych choroby i tym samym zmniejsza szanse radykalnego wyleczenia. Rozpoznanie Rozpoznanie akromegalii opiera się na podstawie objawów klinicznych oraz zwiększonego równocześnie wydzielania IGF-1 i GH. Wskazane jest udokumentowanie braku hamowania wydzielania GH poniżej 0,4 µg/l (ng/ml) w teście doustnego obciążenia 75 g glukozy (OGTT). W przypadku chorych z rozpoznaną cukrzycą, zamiast OGTT, należy oznaczyć kilkukrotnie stężenie GH np. co 30 min przez 2 godziny. Celem jednoznacznego określenia przyczyny akromegalii konieczne jest obrazowanie przysadki metodą rezonansu magnetycznego z użyciem kontrastu. Nieuwidocznienie guza przysadki w badaniu obrazowym nasuwa podejrzenie ektopowego wydzielania GHRH lub GH przez guz neuroendokrynny płuc, oskrzeli, trzustki i innych rzadkich lokalizacji. Wczesne rozpoznanie akromegalii (mniejszy guz, mniej nasilone objawy kliniczne i powikłania) zwiększa skuteczność leczenia (operacyjnego i farmakologicznego), obniża koszty opieki medycznej nad chorym i potencjalnie przeciwdziała skróceniu przeżycia chorego na akromegalię. Wczesnemu rozpoznaniu choroby służą wszelkie akcje informacyjne takie jak artykuły popularno-naukowe w prasie codziennej i periodykach, audycje telewizyjne, organizacje zrzeszające chorych, portale internetowe umożliwiające poszerzenie wiedzy na temat choroby w społeczeństwie a także pozwalające na wymianę informacji i

2 doświadczeń między pacjentami i ich rodzinami. Wdrażane są programy komputerowe, których celem jest ułatwienie rozpoznania akromegalii na podstawie dyskretnych odchyleń w kształcie twarzoczaszki na fotografiach i analizy typowych objawów klinicznych choroby. Leczenie Podstawowym celem leczenia akromegalii jest normalizacja wydzielania GH co wiąże się z przywróceniem oczekiwanej długości życia i poprawą jego jakości u chorych. Zasadniczym sposobem leczenia akromegalii jest leczenie operacyjne, wybiórcze usunięcie gruczolaka przysadki, w miarę możliwości z dojścia przez zatokę klinową (transsfenoidalne), z zachowaniem czynności hormonalnej pozostałej części przysadki. W przypadku pozaprzysadkowego źródła choroby usunięcie guza neuroendokrynnego ektopowo wydzielającego GHRH. Skuteczność leczenia operacyjnego guzów przysadki wydzielających GH zależy od wielkości, lokalizacji i naciekania sąsiednich struktur. W przypadku mikrogruczolaków sukces operacyjny (stężenie GH < 1,0 µg/l) uzyskuje się u około 70-90% chorych, w przypadku makrogruczolaków w około 30-50%. Obecność guza wielkości ponad 2 cm wiąże się z istotnie obniżoną skutecznością leczenia neurochirurgicznego. Lepsze wyniki leczenia operacyjnego uzyskiwane są w ośrodkach, w których wyspecjalizowany neurochirurg przeprowadza co najmniej 50 zabiegów rocznie. Mając na uwadze, że większość guzów to makrogruczolaki, leczenie operacyjne nie daje możliwości całkowitego wyleczenia dużej części chorych. Wówczas wymagane jest zastosowanie farmakoterapii lub rzadko radioterapii. Usunięcie ponad 75% masy guza zwiększa skuteczność pooperacyjnego leczenia analogiem somatostatyny. Alternatywą bądź uzupełnieniem leczenia operacyjnego może być farmakoterapia. Główną rolę pełnią tutaj analogi somatostatyny. Somatostatyna jest fizjologicznym inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu. Dostępne analogi somatostatyny działając przez 2. i 5. receptory dla somatostatyny normalizują wydzielanie GH u około połowy leczonych, oraz zmniejszają wielkość guza u 20-80% pacjentów, ponadto wykazują działanie cytotoksyczne. Dostępne w leczeniu ambulatoryjnym są oktreotyd i lanreotyd w postaciach o przedłużonym działaniu, oktreotyd LAR w dawkach 10, 20 i 30 mg podawany domięśniowo co 28 dni oraz lanreotyd Autogel w dawkach 60, 90 i 120 mg podawany podskórnie co dni. Leczenie rozpoczyna się zwykle pośrednią dawką i po upływie 3 m-cy dostosowuje się ją zależnie od uzyskanego efektu klinicznego i laboratoryjnego. Pod względem skuteczności i tolerancji leczenia nie ma zasadniczych różnic między wymienionymi powyżej analogami somatostatyny. Leczenie akromegalii analogami somatostatyny o przedłużonym działaniu może być terapią pierwszego wyboru, przygotowaniem do leczenia operacyjnego guza, bądź uzupełnieniem nieskutecznego leczenia operacyjnego. Jako leczenie pierwszego wyboru analogi mogą być stosowane w przypadku dużych guzów nadsiodłowych bez cech kompresji, gdy szansa skutecznego leczenia operacyjnego jest niewielka. Drugą możliwością jest leczenie uzupełniające po niedoszczętnym zabiegu operacyjnym lub w oczekiwaniu na efekty radioterapii. Przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny ułatwia leczenie operacyjne z powodu zmniejszenia i upłynnienia guza, zmniejszenia obrzęku tkanek miękkich i skłonności do bezdechu śródsennego, normalizuje zaburzenia metaboliczne. Tolerancja leczenia analogami somatostatyny jest dobra, objawami niepożądanymi mogą być kamica żółciowa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, czasem zaburzenia gospodarki węglowodanowej, i rzadko występujące paradoksalnie zapalenie trzustki, gdyż tym lekiem też można je leczyć. Możliwość podawania analogu rzadziej niż co miesiąc istotnie obniża koszty leczenia i zwiększa komfort pacjenta, przez co poprawia się jego jakość życia, przy utrzymanej skuteczności terapii. U części chorych na akromegalię skuteczne jest stosowanie agonistów dopaminy, w przypadku kabergoliny jest ona skuteczna w 20-30% przypadków, a bromokryptyny około

3 10%. Znajdują one zastosowanie głównie w przypadkach guzów mieszanych, wydzielających hormon wzrostu i prolaktynę, przy niewielkim wzroście wydzielania IGF-1. Nowoczesną opcję farmakoterapii akromegalii stanowi możliwość podawania antagonisty receptora GH (pegwisomant). Zablokowanie receptora GH wiąże się z obniżeniem wydzielania IGF-1, zatrzymaniem postępu choroby (objawy kliniczne) i normalizacją zaburzeń metabolicznych. Nieskuteczność leczenia operacyjnego i farmakologicznego nakazuje rozważenie leczenia energią promienistą. Następstwem radioterapii mogą być objawy niepożądane (zaburzenia hormonalne i popromienne uszkodzenie OUN) a jej efekt pojawia się z kilkuletnim opóźnieniem. Dodatkowy problem stanowi leczenie powikłań akromegalii (nadciśnienia, niewydolności serca, cukrzycy, bólów stawów i tp.) generujące znaczne koszty. Można byłoby go uniknąć bądź istotnie zminimalizować gdyby rozpoznanie choroby było postawione wcześniej dając większą szansę skutecznego leczenia operacyjnego lub analogami somatostatyny. Powikłania akromegalii przedstawia tabela 2. Monitorowanie W monitorowaniu akromegalii konieczne jest okresowe przeprowadzanie specjalistycznego badania lekarskiego (co 6-12 m-cy) oraz wykonywanie badań laboratoryjnych i obrazowych w przypadku takich wskazań. Skuteczność leczenia operacyjnego można ocenić badaniem stężenia GH bezpośrednio po leczeniu operacyjnym, natomiast wiarygodną ocenę stężenia IGF-1 można przeprowadzić po około 3 m-cach. Kryterium wyleczenia jest prawidłowe stężenie IGF-1 oraz stężenie GH < 0,4 µg/l po obciążeniu glukozą. Dla chorych leczonych farmakologicznie (analogi somatostatyny, agoniści dopaminy) wystarczające są podstawowe badania IGF-1 i GH (bez konieczności wykonywania testu obciążenia glukozą). W przypadku rozbieżności w wynikach badań laboratoryjnych bierze się pod uwagę obraz kliniczny. U leczonych pegwisomantem ocenia się wyłącznie stężenie IGF-1. Badanie MR powinno się wykonywać około 3-4 m-ce po zabiegu operacyjnym i/lub 3-6 m-cy po rozpoczęciu farmakoterapii. W przypadku laboratoryjnego potwierdzenia wyleczenia po operacji neurochirurgicznej nie ma potrzeby wykonywania badania MR. Ze względu na możliwe powikłania, chorzy na akromegalię powinni mieć wykonane także kolonoskopię, badanie ultrasonograficzne tarczycy i echosonograficzne serca celem oceny stanu badanych narządów. Propozycje monitorowania powikłań akromegalii przedstawia tabela 3. Proponowany algorytm postępowania w akromegalii obrazuje rycina 1. Rokowanie Nieleczona akromegalia powoduje skrócenie przeżycia o około 10 lat. Ryzyko wcześniejszej śmierci u chorego na czynną akromegalię zwiększa się dwukrotnie. Najczęstszymi przyczynami zgonów są powikłania ze strony układu krążenia (60%), oddechowego (25%) i nowotwory (15%). Obniżenie wydzielania GH do 2 µg/l i normalizacja wydzielania IGF-1 wiążą się z przywróceniem oczekiwanej długości przeżycia u chorych.

4 Tabela 1. Objawy akromegalii. Objawy ogólne Układ krążenia Układ oddechowy Układ hormonalny Układ pokarmowy Układ moczowo-płciowy Układ nerwowy Układ kostno-stawowy powiększenie: rąk, stóp, twarzoczaszki (nos, żuchwa, zatoki czołowe), języka pogrubienie rysów twarzy obrzmienie tkanek miękkich powiększenie narządów wewnętrznych przyrost masy ciała wzmożona potliwość nadmierne owłosienie zmiana barwy głosu nadciśnienie tętnicze powiększenie serca (kardiomegalia) duszność (niewydolność serca) zaburzenia rytmu serca obturacyjny bezdech w czasie snu, chrapanie upośledzona drożność górnych dróg oddechowych nietolerancja glukozy, cukrzyca wole, nadczynność tarczycy mlekotok możliwość guzów innych gruczołów (zesp. MEN) zaparcia (megakolon) bóle brzucha, krew w kale (polipy i uchyłki jelita grubego) zaburzenia miesiączkowania obniżenie libido zaburzenia erekcji (hipogonadyzm) kolka nerkowa (hiperkalciuria, nadczynność przytarczyc MEN) bóle głowy upośledzenie pola widzenia (makrogruczolak może uciskać skrzyżowanie nn. wzrokowych) parestezje, niedowłady (zespół cieśni nadgarstka) bóle i deformacje kości i stawów ograniczona ruchomość stawów

5 Tabela 2. Powikłania akromegalii. krążenia oddechowego Nowotwory Zaburzenia metaboliczne i hormonalne kostno-stawowego nerwowego nadciśnienie tętnicze (do 60%) kardiomiopatia przerostowa (do 90%) zaburzenia rytmu serca (do 40%) wady zastawkowe serca (do 80%) niewydolność serca (do 10%) choroba niedokrwienna serca (do 40%) udar mózgu obturacyjny bezdech podczas snu (do 80%) obturacja górnych dróg oddechowych rozstrzenie oskrzeli rozedma płuc złośliwe jelita grubego (2%), tarczycy (5%), sutka i stercza łagodne guzy tarczycy (do 90%), polipy jelita grubego, mięśniaki macicy, łagodny rozrost stercza hiperinsulinemia (do 80%) nietolerancja glukozy (do 40%) cukrzyca (do 20%) hiperlipidemia hiperkalciuria do (do 70%) hipogonadyzm (do 50%) hipertyreoza (do 15%) zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze (do 70%) obniżona gęstość mineralna kości (osteoporoza) zaburzenia pola widzenia neuropatie zespół cieśni nadgarstka (do 50%)

6 Tabela 3. Ocena przebiegu powikłań akromegalii. Badanie Ciśnienie krwi Echokardiografia EKG EKG wysiłkowe Polisomnografia OGTT Glukoza na czczo Hb A1c Lipidogram Ca, P TSH, ft 4 PRL, testosteron ( ) PRL, LH, FSH, E 2 ( ) USG tarczycy Kolonoskopia DXA (w hipogonadyzmie) Częstość oceny co 3-6 mies., częściej przy zmianie leczenia w przypadku objawów stenokardialnych w przypadku podejrzenia cukrzycy co 6 mies. co 6 mies. w przypadku cukrzycy w przypadku objawów kamicy nerkowej co 1-2 lata co 2-3 lata co 2-3 lata

7 Rycina 1. Algorytm postępowania w akromegalii. Objawy akromegalii powiększenie twarzoczaszki, dłoni i stóp, obrzmienie tkanek miękkich, rozrost narządów wewnętrznych i kości, zlewne poty, bóle głowy oraz: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca i dolegliwości kostno-stawowe IGF-1 nieodpowiednie do wieku W normie dla płci i wieku Podwyższone dla płci i wieku GH w OGTT Hamowanie GH < 0,4 µg/l Brak hamowania GH < 0,4 µg/l Możliwość akromegalii nieaktywnej lub powtórne badanie IGF-1 AKROMEGALIA 1 MR przysadki Stwierdzono guz przysadki Analogi somatostatyny (3-12 miesięcy) Guz przysadki nieobecny Diagnostyka ektopowego wydzielania GHRH/GH Guz operacyjny Guz nieoperacyjny OPERACJA WYLECZE 2 Analogi somatostatyny (wstrzyknięcia co 4-8 tyg.) Do rozważenia Czy choroba kontrolowana? 3 TAK 1. Dołącz agonistę dopaminy 2. Dołącz / zamień na antagonistę receptora GH Kontynuuj leczenie Kontroluj rozwój powikłań choroby 1 Do rozważenia Czy choroba kontrolowana? 3 TAK RADIOTERAPIA 1 oceń powikłania choroby 2 kryteria wyleczenia choroby: GH < 0,4 µg/l w OGTT i IGF-1 w normie dla płci i wieku 3 kryteria kontroli (opanowania) choroby: GH < 1,0 µg/l i IGF-1 w normie dla płci i wieku