Doustne leki przeciwspastyczne w leczeniu niepostępujących chorób neurologicznych

Doustne leki przeciwspastyczne w leczeniu niepostępujących chorób neurologicznych Przegląd systematyczny E. Montané, MD; A. Vallano, MD i J.R. Laporte, MD Streszczenie Cel: Ocena skuteczności leków doustnych w leczeniu spastyczności u chorych na niepostępujące choroby układu nerwowego. Metody: Przegląd systematyczny badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, dotyczących stosowania doustnych leków przeciwspastycznych w leczeniu spastyczności w przebiegu niepostępujących chorób układu nerwowego. Źródła danych: Elektroniczne bazy danych MEDLINE, PubMed i Cochrane Library oraz przeszukiwanie ręczne. Wyniki: W analizie uwzględniono 12 badań (6 dotyczących udaru, 3 chorób rdzenia kręgowego i 3 mózgowego porażenia dziecięcego, obejmujących łącznie 469 chorych). W 4 badaniach oceniano tyzanidynę (276 pacjentów, z których 142 otrzymywało lek), w 4 dantrolen (niezarejestrowany w Polsce przyp. red.; 103, 93), w 3 baklofen (70, 55), w 2 diazepam (127, 76) i w 1 gabapentynę (28, wszyscy uczestnicy otrzymywali lek). Większość badań dotyczyła niewielkich grup chorych, obejmowała krótki okres obserwacji i cechowała się ograniczeniami metodologicznymi. W 10 badaniach zastosowano grupę kontrolną otrzymującą placebo. W zaledwie 2 badaniach porównano bezpośrednio różne leki. Stosowano różne wskaźniki skuteczności leczenia. Jedynie w 4 doniesieniach podano dane dotyczące stopnia zmniejszenia spastyczności. Często obserwowano działania niepożądane (senność, sedację, zmniejszenie siły mięśni). Wnioski: Dane przemawiające za skutecznością doustnych leków przeciwspastycznych w leczeniu spastyczności w przebiegu niepostępujących chorób układu nerwowego są mało wiarygodne i nie obejmują oceny wpływu na jakość życia. Jeżeli leki te są w ogóle skuteczne, ich efekt terapeutyczny jest bardzo niewielki. Działania niepożądane były częste. Ocena leczenia przeciwspastycznego wymaga lepszych narzędzi metodologicznych. Spastyczność jest powikłaniem chorób naczyniowych mózgu, uszkodzeń rdzenia kręgowego, urazów głowy, mózgowego porażenia dziecięcego lub postępujących chorób neurologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane (SR) lub stwardnienie boczne zanikowe. Występuje często i w znacznym stopniu może upośledzać codzienne czynności, takie jak chodzenie, jedzenie i ubieranie się, przyczyniając się do niesprawności chorego. 1 Celem leczenia jest zmniejszenie nadmiernego napięcia mięśni w zajętych kończynach, poprawienie zdolności funkcjonowania chorego oraz ograniczenie dyskomfortu. Dostępne są różne opcje terapeutyczne, obejmujące fizjoterapię, leki i zabiegi chirurgiczne. 2 Zastosowanie leczenia farmakologicznego należy rozważyć w przypadku ograniczenia zdolności funkcjonowania chorego lub występowania bólu powodującego dyskomfort. Dostępnych jest wiele leków przeciwspastycznych o różnych mechanizmach działania. 3 Do leków działających ośrodkowo należą: baklofen, tyzanidyna, pochodne benzodiazepiny, gabapentyna, klonidyna i kannabinoidy. Dantrolen i toksyna botulinowa A działają obwodowo. Toksyna botulinowa A działa miejscowo i wykazuje długotrwały efekt. Stosuje się ją w leczeniu ogniskowej spastyczności lub zlokalizowanych skurczów. Opracowano kilka metaanaliz i przeglądów systematycznych dotyczących leków przeciwspastycznych; ich tematem było jednak leczenie spastyczności w przypadku określonych jednostek chorobowych, np. SR, 4,5 lub ocena skuteczności pojedynczych leków przeciwspastycznych. 6-8 Ocena przydatności wielu dostępnych leków doustnych w leczeniu spastyczności w przebiegu niepostępujących chorób neurologicznych nie była jak dotąd przedmiotem przeglądu systematycznego. Celem przedstawianego badania był przegląd danych dotyczących skuteczności różnych, dostępnych leków doustnych w leczeniu spastyczności. Metody. Strategia wyszukiwania. Badania dotyczące analizowanego tematu wyszukiwano, stosując różne strategie, w bazach MEDLINE, PubMed i Cochrane Library. Bazy danych przeszuka- Z: Unitat d Assaigs Clínics i Farmacoepidemiologia (dr Montané i dr Laporte), Fundació Institut Català de Farmacologia (dr Montané, dr Vallano i dr Laporte), Servei de Farmacologia Clínica, Hospital Universitari Vall d Hebron (dr Vallano i dr Laporte) oraz Universitat Autònoma de Barcelona (dr Montané, dr Vallano i dr Laporte), Barcelona, Hiszpania. Badanie zostało sfinansowane przez firmę Pfizer Spain. Koncepcja, metody, analiza i publikacja tego artykuły były niezależne od firmy sponsorującej. Praca wpłynęła 23 marca 2004; przyjęto do druku 28 maja 2004. Korespondencję oraz prośby o kopie należy kierować do: Dr. Eva Montané, Servei de Farmacologia Clínica, Pg Vall d Hebron, n 119-129, Hospital Universitari Vall d Hebron, 08035 Barcelona, Spain; e-mail: eme@icf.uab.es Copyright 2004 by AAN Enterprises, Inc NEUROLOGY 2004;63:1357 1363 Copyright 2004 by AAN Enterprises, Inc. 31

wyszukano 325 badań 219 nie było badaniami klinicznymi 5 metaanaliz 101 badań klinicznych z randomizacją 38 dotyczących chorych na stwardnienie rozsiane 31 dotyczących leków podawanych inną drogą niż doustnie 8 nie oceniało skuteczności w leczeniu spastyczności 6 obejmowało mniej niż 10 pacjentów 4 przeprowadzono w rzeczywistości bez randomizacji i zastosowania metody podwójnie ślepej próby 2 opublikowano w innym języku niż uwzględnione w analizie 12 badań klinicznych z randomizacją Badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo 4 dotyczące dantrolenu (103 pacjentów) 2 dotyczące baklofenu (40 pacjentów) 2 dotyczące tyzanidyny (141 pacjentów) 2 dotyczące diazepamu (22 pacjentów) 1 dotyczące gabapentyny (28 pacjentów) Badania porównujące bezpośrednio różne leki 1 porównujące tyzanidynę i diazepam (105 pacjentów) 1 porównujące tyzanidynę i baklofen (30 pacjentów) Rys. Wybór badań klinicznych z randomizacją do przeglądu systematycznego no, stosując kombinacje następujących słów kluczowych (Medical Subject Headings MeSH): baklofen (baclofen), tyzanidyna (tizanidine), dantrolen (dantrolene), pochodne benzodiazepiny (benzodiazepines), diazepam (diazepam), klonidyna (clonidine) i spastyczność mięśni (muscle spasticity), a także prowadząc wyszukiwanie pełnotekstowe za pomocą takich słów kluczowych jak gabapentyna (gabapentin). Ostatnie przeszukiwanie przeprowadzono w styczniu 2004 roku. Dodatkowe artykuły wybrano z pozycji piśmiennictwa cytowanych w wyszukanych początkowo doniesieniach. Nie kontaktowano się z producentami leków ani autorami artykułów w celu uzyskania nieopublikowanych danych lub informacji uzupełniających opublikowane wyniki. Kryteria wyboru. Poszukiwano badań klinicznych z randomizacją dotyczących stosowania leków przeciwspastycznych w leczeniu niepostępujących chorób neurologicznych. Skupiono się na tej grupie chorób, zmierzając do ograniczenia heterogenności klinicznej. Do przeglądu zakwalifikowano artykuły opublikowane w językach: angielskim, francuskim, niemieckim lub hiszpańskim. W analizie uwzględniono tylko te badania kliniczne, które spełniały następujące kryteria: a) pacjentów losowo przydzielano do grup terapeutycznych, b) przyczyną spastyczności były niepostępujące choroby układu nerwowego (uszkodzenie rdzenia kręgowego, mózgowe porażenie dziecięce, choroba naczyń mózgowych) i c) badany lek podawano doustnie. Analizowano jedynie prace opublikowane w całości. Nie uwzględniono opisów przypadków, streszczeń ani listów. Odrzucono również badania, których nie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, obejmujące mniej niż 10 pacjentów lub dotyczące wykazujących spastyczność chorych na SR, a także te, w których badany lek podawano dokanałowo lub inną drogą pozajelitową (głównie baklofen i toksyna botulinowa A; rys.). Uzyskiwanie danych i ocena metodologii badań. Z każdego artykułu spełniającego kryteria włączające wybierano następujące informacje: 1. Charakterystyka badania: plan badania, liczba uczestników, okres obserwacji, parametry oceny spastyczności oraz wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa terapii. 2. Jakość metodologii: jakość metodologii oceniano na podstawie składników skali Jadad, obejmujących randomizację, stosowanie podwójnie ślepej próby oraz opis pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu. 9 Zakres punktacji wynosił 0 5. 3. Charakterystyka pacjentów: wiek, płeć i choroba neurologiczna będąca przyczyną spastyczności. 4. Leczenie farmakologiczne: lek, pora jego podawania, dawki i zwiększanie dawkowania, okres leczenia, liczba grup terapeutycznych, grupa kontrolna otrzymująca placebo, okres przeznaczony na usunięcie leku z organizmu. 5. Ocena skuteczności: skale oceny napięcia mięśni (skala Ashwortha), 10 stopień nasilenia spastyczności i towarzyszących objawów, funkcjonalność ruchów, skale oceny czynności codziennych oraz ocena kliniczna dokonana przez pacjentów, członków ich rodzin lub personel medyczny. 6. Ocena tolerancji: częstość występowania i typy działań niepożądanych. 7. Przedwczesne zakończenie udziału w badaniu: odsetek pacjentów i przyczyny. Analiza statystyczna. Statystyczne analizy opisowe (częstotliwość, odsetek, wartość średnia i odchylenie standardowe) przeprowadzono za pomocą oprogramowania SPSS wersja 9.0. Wyniki. Proces kwalifikacji badań. Wyszukano łącznie 325 artykułów; 101 z nich zawierało wyniki badań klinicznych. Z dalszej analizy wykluczono 89 doniesień, przedstawiających wyniki badań u chorych na SR (38), dotyczących leków podawanych inną drogą niż doustna (31), opisujących badania, w których efekt przeciwspastyczny nie był wskaźnikiem skuteczności leczenia (8), obejmujących mniej niż 10 pacjentów (6), napisanych w języku innym niż angielski, francuski, niemiecki lub hiszpański (2) oraz przeprowadzonych bez randomizacji albo bez zastosowania podwójnie ślepej próby (4). Kryteria włączające spełniało zatem 12 doniesień (rys.). 11-22 Artykuły zakwalifikowane do analizy opublikowano w latach 1972 2001. Badania kliniczne zakwalifikowane do analizy. W 12 analizowanych badaniach klinicznych z randomizacją uczestniczyło 469 pacjentów. Większość badań (7; 53,3%) Tab. 1. Liczba chorych, którzy otrzymywali leki przeciwspastyczne w badaniach klinicznych z randomizacją, w zależności od przyczyny spastyczności Lek Mózgowe porażenie dziecięce 32 NEUROLOGY wydanie polskie 1/2005 Uszkodzenie rdzenia kręgowego Choroba naczyń mózgowych lub uraz głowy Tyzanidyna 59* 83 142 Diazepam 22* 54* 76 Dantrolen 37 56 93 Baklofen 20* 35 55 Gabapentyna 28* 28 placebo 55 115 84 254 całkowita liczba badanych chorych 67 174 228 * W jednym badaniu; w trzech badaniach; w dwóch badaniach; w sześciu badaniach Całkowita liczba chorych otrzymujących lek

Tab. 2. Metodologia analizowanych badań klinicznych Pozycja piśm. Punkty końcowe ustalone przed rozpoczęciem badania (główne, dodatkowe) Metody Obliczenie wielkości próby Opis metody randomizacji Opis metody podwójnie ślepej próby Schemat udziału pacjentów Punkty końcowe i ich ocena Wyniki Działania niepożądane Analiza 11 nie nie nie tak tak nie tak ITT 12 nie nie nie tak nie nie tak NP 13 nie nie nie tak * tak tak tak zgodnie z prot. 14 nie nie nie tak tak tak tak zgodnie z prot. 15 nie nie nie nie nie nie tak zgodnie z prot. 16 nie nie tak tak * tak tak tak zgodnie z prot. 17 nie nie nie nie tak nie tak zgodnie z prot. 18 nie nie nie nie tak nie tak zgodnie z prot. 19 nie nie nie tak nie nie tak zgodnie z prot. 20 nie nie nie nie tak tak tak ITT 21 nie nie nie tak tak tak tak NP 22 nie nie nie tak * tak tak tak zgodnie z prot. łącznie tak, % 0 0 8 67 75 50 100 17 ITT *Potrójnie ślepa próba ITT = analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem; NP = nie podano; zgodnie z prot. = zgodnie z protokołem badania przeprowadzono w układzie naprzemiennym, przyjmując na usunięcie leku z organizmu 7 11 dni; w jednym badaniu zamiany grup terapeutycznych dokonano, nie czekając na usunięcie leku z organizmu. 11 Zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 1. w 6 badaniach z randomizacją (50%; 228 pacjentów) spastyczność oceniano u chorych na choroby naczyń mózgowych lub po urazie głowy, w 3 (25%; 174 pacjentów) u chorych z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, a w 3 pozostałych (25%; 67 pacjentów) u dzieci z porażeniem mózgowym. W analizowanych badaniach oceniano tyzanidynę (4 badania; 276 pacjentów, w tym 142 otrzymujących lek), dantrolen (4 badania; 103 pacjentów, w tym 93 otrzymujących lek), baklofen (3 badania; 70 pacjentów, w tym 55 otrzymujących lek), diazepam (2 badania; 127 pacjentów, w tym 76 otrzymujących lek) i gabapentynę (1 badanie; 28 pacjentów, wszyscy otrzymywali lek). W 10 badaniach z randomizacją lek przeciwspastyczny porównywano z placebo, w 2 zaś porównywano tyzanidynę z innymi lekami przeciwspastycznymi (diazepamem lub baklofenem). Nie znaleziono badań dotyczących klonidyny. W żadnym artykule nie podano, w jaki sposób wyliczono wielkość badanej populacji (tab. 2.). Metodę randomizacji opisano tylko w przypadku jednego badania. 16 Szczegóły zastosowania metody podwójnie ślepej próby opisano w ośmiu doniesieniach. We wszystkich natomiast artykułach podano liczbę pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu. Całkowity wynik w skali Jadad mieścił się w granicach 3 4 punktów w przypadku wszystkich 12 badań. Wiek i płeć pacjentów różniły się w zależności od choroby będącej przyczyną spastyczności. Mózgowe porażenie dziecięce rozpoznano wyłącznie u dzieci (67; chłopcy 44,3%). Chorzy z uszkodzeniem rdzenia kręgowego (174) byli w średnim wieku (średnia 40 lat, przewaga mężczyzn 88%), chorzy zaś na choroby naczyń mózgowych lub po przebytym udarze (228) byli w podeszłym wieku (średnia 55 lat, również przewaga mężczyzn 64,7%). Średnia ważona czasu obserwacji wynosiła 97,5 dnia (zakres: od 17 dni do 12 miesięcy). Czas leczenia mieścił się w większości badań w przedziale 2 6 tygodni. W jednym badaniu (obejmującym 30 pacjentów) leczenie kontynuowano jednak przez 30 tygodni, 18 w innym zaś (28 pacjentów) czas leczenia wynosił tylko 48 godzin. 16 Średni czas leczenia (bez okresów zwiększania lub zmniejszania dawkowania i usuwania leku z organizmu) wynosił: 84 dni w przypadku baklofenu, 80 dni tyzanidyny, 37 dni dantrolenu, 25 dni diazepamu i 2 dni w przypadku gabapentyny. W większości badań dawkę badanego leku zwiększano stopniowo przez 2 3 tygodnie w zależności od indywidualnej odpowiedzi. Skuteczność. Szczegółowe dane dotyczące analizowanych badań podano w tabelach 3. 6. Wyniki dotyczące skuteczności poszczególnych leków nie były jednorodne. Średnio w każdym badaniu użyto 4,3 parametru skuteczności leczenia (zakres: 1 8). Tylko w 6 badaniach zastosowano skalę Ashwortha i podano wyniki wykonanej za jej pomocą oceny (50%; 154 pacjentów uczestniczyło w badaniach przeprowadzonych w układzie równoległym, 85 w badaniach przeprowadzonych w układzie naprzemiennym). Innymi najczęściej ocenianymi wskaźnikami spastyczności były: napięcie mięśni, skurcze, klonie, odruchy rozciągowe i siła mięśni. W 6 badaniach oceniono funkcjonalność ruchów, głównie zdolność chodzenia (50%; 126 pacjentów uczestniczyło w badaniach przeprowadzonych w układzie równoległym, 101 w badaniach przeprowadzonych w układzie naprzemiennym). W 7 badaniach zastosowano skale oceny czynności codziennych (58,3%; 163 pacjentów uczestniczyło w badaniach przeprowadzonych w układzie równoległym, 38 w badaniach przeprowadzonych w układzie naprzemiennym). W 7 badaniach skuteczność leków oceniano na podstawie ogólnej opinii pacjenta, członka jego rodziny lub lekarza, fizjoterapeuty albo pielęgniarki (58,3% 259 pacjentów uczestniczyło w badaniach przeprowadzonych w układzie równoległym, 126 w badaniach przeprowadzonych w układzie naprzemiennym). Tylko w dwóch badaniach przeprowadzono analizę ITT (tab. 2.). 1/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 33

Tab. 3. Badania kliniczne leków przeciwspastycznych u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym Pozycja piśm. Skala Jadad Układ 11 4 Naprzemienny 20 Liczba pacjentów; % płeć męska/żeńska; średni wiek, lata; zakres, lata 45/55 2 16 12 4 Naprzemienny 26 13 4 Równoległy 21 31/69 6 57/43 4 15 Grupy terapeutyczne, leki i dawki Okres obserwacji Nie było fazy usuwania leku z organizmu Okres wysycania: 2 tyg. Okres leczenia: 2 tyg. 1) baklofen (30 60 mg na dobę w zależności od wieku) Okres usuwania z organizmu: 10 dni okres leczenia: 2 tyg. 1) dantrolen (3 12 mg/ kg mc. na dobę) Okres wysycania: 3 tyg. Okres leczenia: 3 tyg. 1) dantrolen (4 12 mg/ kg mc. na dobę) Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, n (%) Wskaźniki skuteczności leczenia Skuteczność 8 tyg. 0 Skala Ashwortha; chodzenie, krzyżowanie nóg, samodzielność, fizjoterapia, sprawność manualna; ocena całościowa 40 dni 3 (11,5) Spasticity Grading Scale (skala oceny spastyczności: klonie, napięcie mięśni, odruchy, krzyżowanie nóg, ruchy czynne i bierne); ocena kliniczna 42 dni 8 (38) Siła mięśni; zakres ruchów; napięcie mięśni; odruchy, klonie, kurcze; pomiary fizjologiczne; czynności codzienne; działania niepożądane Poprawa wyniku w skali Ashwortha (4 tyg.): B >P (70% vs 10% chorych; p <0,001); całościowa ocena: brak różnic Poprawa: pod względem odruchów i krzyżowania nóg: Dn >P (p <0,05); klonie, napięcie mięśni, ruchy czynne i bierne: brak różnic; ocena kliniczna: brak różnic Poprawa napięcia mięśni, siły mięśni, zakresu ruchów, odruchów, klonii, kurczy i czynności codziennych: brak różnic; pomiary fizjologiczne: Dn >P (znamienne różnice) B = baklofen; P = placebo; Dn = dantrolen; Działania niepożądane P: 0% B: 25% Dn >P Częstości występowania nie podano Dn: 91% P: 33% 34 NEUROLOGY wydanie polskie 1/2005

Tab. 4. Badania kliniczne leków przeciwspastycznych u chorych z uszkodzeniem rdzenia kręgowego Pozycja piśm. Skala Jadad Układ 14 3 Równoległy 124 Liczba pacjentów; % płeć męska/żeńska; średni wiek, lata; zakres, lata 84/16 36 15 4 Naprzemienny 22 15 69 91/9 16 3 Naprzemienny 28 89/11 42 21 60 Grupy terapeutyczne, leki i dawki Okres wysycania: 3 tyg. Okres leczenia: 4 tyg. Okres odstawiania: 1 tydz. 1) tyzanidyna (12 36 mg na dobę) Okres usuwania leku z organizmu: 3 dni Okres wysycania: 3 dni Okres leczenia: 9 dni 1) diazepam (30 mg na dobę) 2) amobarbital (180 mg na dobę) 3) placebo Okres usuwania leku z organizmu: 11 dni Okres leczenia: 48 godz. 1) gabapentyna (400 mg na dobę) (84% pacjentów otrzymywało inne leki przeciwspastyczne) Okres obserwacji Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, n (%) Wskaźniki skuteczności leczenia Skuteczność 17 tyg. 46 (37) Skala Ashwortha; napięcie mięśni (test wahadłowy); codzienne kurcze; siła mięśni; czynności codzienne (skala Kleina i Bella) ocena całościowa 6 tyg. 0 Całościowa ocena leczenia 17 dni 3 (11) Skala Ashwortha; klonie; skala Likerta; odruchy rozciągowe Poprawa wyniku w skali Ashwortha: T >P (4,41 vs 0,44; p <0,0001); poprawa wyników testu wahadłowego i codziennych kurczy: T >P (znamienne różnice); poprawa codziennych czynności, całościowej oceny i siły mięśni: brak różnic Dz >P i A w ocenie 3 obserwatorów (różnice znamienne) Poprawa wyniku w skali Ashwortha: G >P (19,5 vs 22; zmniejszenie mediany o 11%; p <0,044); poprawa wyniku w skali Likerta: G >P (2 vs 2,5; zmniejszenie mediany o 20%; p <0,0013); klonie i odruchy rozciągowe: brak różnic T = tyzanidyna; P = placebo; Dz = diazepam; A = amobarbital; G = gabapentyna. Działania niepożądane P: 53% T: 81% p = 0,002 Dz: 27% A: 9% P: 14% 0% 1/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 35

Tab. 5. Badania kliniczne leków przeciwspastycznych u chorych na choroby naczyń mózgowych i po urazach głowy Pozycja piśm. Skala Jadad Układ 17 3 Równoległy 105 Liczba pacjentów; % płeć męska/żeńska; średni wiek, lata; zakres, lata 73/27 52 18 3 Równoległy 30 18 77 80/20 49 22 73 Grupy terapeutyczne, leki i dawki Okres wysycania: 2 tyg. Okres leczenia: 6 tyg. 1) diazepam (30 mg na dobę) 2) tyzanidyna (24 mg na dobę) Okres wysycania: 2 tyg. Okres leczenia: 30 tyg. 1) baklofen (20 50 mg na dobę) 2) tyzanidyna (8 20 mg na dobę) Okres obserwacji Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, n (%) Wskaźniki skuteczności leczenia Skuteczność 8 tyg. 23 (22) Stan funkcjonalny (chodzenie); odruch rozciągowy; kąt przykurczu; klonie; siła mięśni; całościowa ocena kliniczna; tolerancja 12 mies. 5 (17) Skala Ashwortha; klonie; kurcze mięśni; siła mięśni; skale Kurtzkego i Pedersena; całościowa ocena, tolerancja Poprawa chodzenie (wydłużenie przebytego dystansu): Dz >T (p <0,05); odruch rozciągowy, kąt przykurczu, klonie, siła mięśni i ocena kliniczna: brak różnic Wyniki w skalach Ashwortha i Kurtzkego, napięcie mięśni, kurcze mięśni, klonie, siła mięśni, ocena całościowa i tolerancja: brak różnic Dz = diazepam; T = tyzanidyna; B = baklofen Tab. 6. Badania kliniczne leków przeciwspastycznych u chorych po udarze mózgu Pozycja piśm. Skala Jadad Układ 19 4 Równoległy 18 Liczba pacjentów; % płeć męska/żeńska; średni wiek, lata; zakres, lata 44/56 61 48 78 Grupy terapeutyczne, leki i dawki Pierwsza faza: 6 tyg. dantrolen druga faza: 6 tyg. 1) dantrolen (25 mg na 8 12 godz.) Ocena długofalowa: metoda próby otwartej dantrolen (50 300 mg na dobę) Okres obserwacji 12 tyg. + długofalowy Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, n (%) Pierwsza faza: 4 (22) druga faza: 0 Wskaźniki skuteczności leczenia Skuteczność Druga faza: Spasticity Grading Scale (skala oceny spastyczności: klonie, napięcie mięśni, siła mięśni, odruchy); czynności codzienne Druga faza: poprawa wyniku w skali Spasticity Grading Scale: Dn >P Działania niepożądane T: 88% Dz: 72% T: 60% B: 27% Działania niepożądane Dn: 64% P: 11% 36 NEUROLOGY wydanie polskie 1/2005

20 4 Naprzemienny 20 35/65 65 Okres usuwania leku z organizmu: 1 tydz. okres wysycania: 2 tyg. okres leczenia: 4 tyg. 1) baklofen (30 mg na dobę) 21 4 Naprzemienny 17 82/18 44 19 67 Okres usuwania leku z organizmu: 1 tydz. Okres leczenia: 6 tyg. Okres odstawiania: 1 tydz. 1) tyzanidyna (12 36 mg na dobę) 22 4 Naprzemienny 38 74/26 61 Okres usuwania leku z organizmu: 1 tydz. Okres wysycania: 2 tyg. Okres leczenia: 4 tyg. 1) dantrolen (50 200 mg na dobę) Dn = dantrolen; P = placebo; B = baklofen; T = tyzanidyna 19 tyg. 5 (25) Skala Ashwortha; Oswestry Scale of Grading; Incapacity Status Scale (ISS); całościowa ocena 15 tyg. 2 (12) Skala Ashwortha; Penn Spasm Frequency Scale (PSFS); skala oceny odruchów ścięgnistych; International motor scale (IMS); skala CHART; zakres ruchów 14 tyg. 7 (18) Napięcie mięśni, Motor function scale (skala ceny czynności ruchowych; MAS); Izokinetyczne pomiary dynamometryczne; czynności codzienne (skala Barthel); działania niepożądane Średnie całkowite wyniki (po leczeniu) w skalach: Ashwortha: B >P (2,9 vs 3,7; p <0,001) Oswestry: B >P (3,8 vs 3,2; p < 0,014) ISS: brak różnic całościowa ocena: B >P (różnice znamienne) Kończyny dolne (po 4 tyg.): poprawa wyniku w skali Ashwortha: T >P (p <0,0001); poprawa wyniku w skali PSFS: T >P (p = 0,046); poprawa napięcia mięśni: T >P (p = 0,006); poprawa wyniku w skali oceny odruchów: brak różnic Kończyny górne (po 4 tyg.): poprawa wyniku w skali Ashwortha: T >P (p <0,0001); poprawa napięcia mięśni: T >P (p = 0,007); poprawa wyników w skalach PSFS i oceny odruchów: brak różnic poprawa wyników w skalach IMS i CHART: brak różnic Poprawa napięcia mięśni, wyniku w skali MAS, czynności codziennych: brak różnic; poprawa wyników pomiarów izokinetycznych: Dn >P (znamienne różnice pod względem niektórych parametrów) P: 15% B: 50% T >P częstości Dn: 64% P: 19% 1/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 37

Badania z randomizacją przeprowadzone z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo. W 10 badaniach zastosowano grupę kontrolną otrzymującą placebo. W 4 z nich oceniano dantrolen 12,13,19,22 (98 pacjentów), w 2 tyzanidynę 14,21 (141 pacjentów), w 2 baklofen 11,20 (40 pacjentów), w 1 diazepam 15 (22 pacjentów) i w 1 gabapentynę 16 (28 pacjentów). Siedem badań (171 pacjentów) przeprowadzono w układzie naprzemiennym, 11,12,15,16,20-22 pozostałe 3 (163 pacjentów) w układzie równoległym. 13,14,19 Wpływ leczenia na napięcie mięśni oceniono za pomocą skali Ashwortha jedynie w 5 badaniach (w tych, które przeprowadzono w układzie równoległym, uczestniczyło 124 pacjentów, w badaniach przeprowadzonych w układzie naprzemiennym 85). We wszystkich badaniach lek okazał się znamiennie skuteczniejszy od placebo. Efekt leczniczy w 4 badaniach, w których go oceniono, był jednak niewielki (tab. 3. 6.). Tylko w 2 z 7 badań, w których oceniano czynności codzienne lub ogólny stan kliniczny, badany lek był skuteczniejszy niż placebo (w badaniach tych uczestniczyło odpowiednio 20 i 22 chorych). Bezpośrednie porównanie leków przeciwspastycznych. Do analizy zakwalifikowano 2 badania z randomizacją przeprowadzone w układzie równoległym porównujące bezpośrednio dwa leki. W pierwszych z nich porównano tyzanidynę i diazepam, 17 w drugim zaś tyzanidynę i baklofen. 18 Oba badania przeprowadzono w układzie równoległym, oceniając spastyczność u chorych na choroby naczyń mózgowych (135 pacjentów). Tylko w jednym z nich zastosowano skalę Ashwortha. Nie odnotowano znamiennych różnic odnośnie do skuteczności porównywanych leków. Działania niepożądane i przypadki przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. W większości doniesień (z wyjątkiem dwóch 12,21 ) opisano działania niepożądane w poszczególnych grupach terapeutycznych, podając częstość ich występowania (tab. 3. 6.). Działania niepożądane występowały zwykle częściej wśród otrzymujących lek (zakres: 25 91%) niż przyjmujących placebo (zakres: 0 53%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tyzanidyny (zakres: 60 88% przyjmujących lek) były nadmierna senność i suchość w ustach; rzadziej obserwowano zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy. Działania niepożądane (głównie osłabienie, nadmierną senność i złe samopoczucie) często powodował dantrolen (zakres: 64 91%). Stosowanie diazepamu (zakres: 27 72%) wiązało się najczęściej z nadmierną sennością, męczliwością i zmniejszeniem siły mięśni. Baklofen (zakres: 25 27%) powodował sedację, zawroty głowy i zmniejszenie siły mięśni. Objawy neurologiczne wydawały się zależne od dawki, wykazując tendencję do ustępowania po zmniejszeniu dawki leku. Odsetek chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, wynosił średnio 21,2% (zakres: 11 38%). W 2 badaniach nie odnotowano ani jednego takiego przypadku. Pięćdziesiąt sześć ze 106 (53%) przypadków przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu było spowodowane działaniami niepożądanymi. Nie zaobserwowano związku między długością okresu leczenia a odsetkiem chorych przedwcześnie kończących udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Omówienie. Przeprowadzona przez nas analiza pokazuje, że dane dotyczące skuteczności doustnych leków przeciwspastycznych są nieliczne i mało wiarygodne. Zidentyfikowaliśmy jedynie 12 badań klinicznych z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie 469 pacjentów, w których oceniono 5 leków. Od 28 od 142 38 NEUROLOGY wydanie polskie 1/2005 chorych otrzymywało każdy z badanych leków. Niewielu uczestników tych badań wykazywało wszystkie przyczyny spastyczności uwzględnione w tej analizie. Badane leki podawano zaledwie przez kilka tygodni, co jest zbyt krótkim okresem, aby ocenić skuteczność leku w leczeniu zaburzeń trwających nieraz całe życie. Tylko w 2 badaniach (obejmujących łącznie 135 pacjentów) porównywano bezpośrednio dwa leki przeciwspastyczne (tyzanidynę z diazepamem albo baklofenem), nie stwierdzając jednak znamiennych różnic. Stosowane wskaźniki skuteczności leczenia były zróżnicowane. W wielu badaniach użyto kilku parametrów skuteczności leczenia, w żadnej z analizowanych publikacji nie przedstawiono sposobu wyliczenia liczebności próby. Zwiększa to zatem prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju. Badana populacja w większości badań była mała. Ograniczona musiała być zatem moc tych badań, co z kolei zwiększało ryzyko popełnienia błędu II rodzaju. Jedynie wyniki 2 badań poddano analizie ITT. Chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, nie uwzględniono w większości badań w analizie skuteczności. Jakość metodologiczna większości badań była mała, utrudniając przeprowadzenie metaanalizy i wyciągnięcie wiarygodnych wniosków 23 dotyczących leczenia spastyczności. Efekt leczniczy, który oceniono tylko w 4 badaniach, był niewielki. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia spastyczności poprawę uznaje się za istotną klinicznie, jeżeli napięcie mięśni (mierzone za pomocą skali Ashwortha) zmniejsza się co najmniej o 25%. 6 Tak silny efekt odnotowano jedynie w 2 badaniach porównujących tyzanidynę i placebo, w których obserwowano zmniejszenie napięcia mięśni o 34% i 20 26%. 14,21 Trudności w interpretacji wyników zwiększa fakt, że w poszczególnych badaniach stosowano zróżnicowane parametry skuteczności leczenia. Słaby wpływ leków przeciwspastycznych na napięcie mięśni nie jest zaskoczeniem, ponieważ większość tych leków zmniejsza czynność odruchową. 24 Wyniki niedawno przeprowadzonych badań patofizjologicznych sugerują zaś, że wygórowanie odruchów odrywa niewielką rolę w rozwoju spastyczności. 25 Tym bardziej utrudnia to interpretację całości danych. Z drugiej jednak strony należy zwrócić uwagę, że dla większości chorych mogących się poruszać samodzielnie istotniejsze klinicznie jest pogorszenie funkcjonalności ruchów niż zwiększenie napięcia mięśni. Funkcjonalność ruchów oceniano tylko w połowie analizowanych badań. Równie rzadko oceniano czynności codzienne i ogólny stan pacjentów, mimo że stanowią one podstawowe cele terapeutyczne w rutynowej praktyce klinicznej. Wszystkie badane leki powodowały w mniejszym lub większym stopniu osłabienie siły mięśni, sedację i nadmierną senność. Nie byliśmy w stanie potwierdzić obserwacji, 6,26 że powodujące niesprawność osłabienie siły mięśni występuje rzadziej w czasie stosowania tyzanidyny niż innych leków. Tematykę przedstawianego przeglądu zawęziliśmy do leków doustnych, wychodząc z założenia, że

w leczeniu ambulatoryjnym powinny być one stosowane w pierwszej kolejności. Spastyczność jest zwykle długotrwałym zaburzeniem, utrzymującym się niekiedy przez większą część życia, wymagającym alternatywnych metod leczenia, których skuteczność potwierdzają wiarygodne dane naukowe. Metody te powinny być łatwe do stosowania, a ich efekty dobrze znane chorym. Dzięki temu chorzy mogliby samodzielnie dostosowywać dawkowanie. Preparaty przeciwspastyczne powinny także być dobrze tolerowane i bezpieczne w przypadku długotrwałego stosowania i nie powinny nasilać innych objawów ani wchodzić w interakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami. 27 W celu zmniejszenia heterogenności zespołów klinicznych, ograniczyliśmy naszą analizę do spastyczności towarzyszącej niepostępującym chorobom układu nerwowego. Chociaż starannie przeszukano piśmiennictwo, nie można wykluczyć, że nie zostały opublikowane wyniki wszystkich przeprowadzonych badań. Uważamy jednak, że główne wyniki naszego przeglądu nie zmieniłyby się istotnie, gdyby do analizy włączono hipotetyczne nieopublikowane badania, obejmujące nieliczne kohorty pacjentów. Sądzimy tak, ponieważ nieopublikowane lub trudne do zidentyfikowania badania z randomizacją cechują się na ogół małą jakością metodologiczną i nie wykazują znamiennych związków, 28 z drugiej zaś strony opublikowane już dane przedstawiają niejednoznaczny obraz leczenia przewlekłej spastyczności lekami doustnymi. Wyniki przeprowadzonej przez nas analizy są podobne do uzyskanych przez autorów innych przeglądów systematycznych dotyczących leczenia postępującej i niepostępującej spastyczności 4,5,29 oraz efektów klinicznych poszczególnych leków przeciwspastycznych. 6-8,30 Z powodu małej jakości metodologicznej, małej liczebności badanych grup pacjentów, krótkiego czasu leczenia i obserwacji oraz rzadkiego stosowania wskaźników funkcjonowania chorych w ocenie skuteczności leczenia nie można sformułować zaleceń dotyczących stosowania leków przeciwspastycznych. W naszej analizie skupiliśmy się na lekach sprzedawanych w USA i większości krajów Unii Europejskiej. 31 Pierwszym wprowadzonym na rynek lekiem przeciwspastycznym, w wielu krajach nadal najczęściej stosowanym, był baklofen. 27 Wyniki przeprowadzonego niedawno przeglądu dotyczącego stosowania kannabinoidów w leczeniu SR nie są jednak jednoznaczne, 32 częściowo ze względu na wątpliwości, czy stosowane w badaniach klinicznych parametry skuteczności leczenia mają znaczenie kliniczne. Podobnie jak w przypadku każdej innej terapii objawowej, leczenie spastyczności musi być dobrane indywidualnie i dostosowane do codziennej aktywności pacjenta. 33 Leki przeciwspastyczne należy stosować ostrożnie u chorych, którzy są w stanie poruszać się samodzielnie, ponieważ zmniejszenie napięcia mięśni może poważnie upośledzić zdolność wykonywania ruchów. 25 Zwalczanie spastyczności, nawet kosztem niepożądanego osłabienia siły mięśni i nadmiernej senności, jest wskazane tylko wtedy, jeśli nasilona spastyczność powoduje całkowitą niesamodzielność pacjenta. Konieczne jest przeprowadzenie prawidłowo zaplanowanych badań klinicznych z randomizacją, obejmujących duże populacje chorych ze spastycznością spowodowaną niepostępującymi chorobami neurologicznymi. Ocena skuteczności leczenia nie powinna się skupiać wyłącznie na spastyczności, ale obejmować również inne, często współistniejące objawy, funkcjonalność ruchów i ogólną jakość życia. Należy opracować, uzgodnić i zweryfikować skale oceny spastyczności w stosunku do ogólnej jakości życia. Pozwoliłoby to lepiej ocenić względną skuteczność potencjalnych metod leczenia przeciwspastycznego. Oceniane interwencje terapeutyczne powinny być na tyle elastyczne, aby pacjenci sami mogli dostosowywać schemat dawkowania. Należy opracować zasady postępowania, których podstawą będzie rozwiązywanie problemów klinicznych dotyczących bezpośrednio pacjenta. Należy dążyć do osiągnięcia porozumienia między organizacjami pacjentów, specjalistami, fizjoterapeutami, pielęgniarkami i instytucjami regulującymi kwestie metod badań naukowych w dziedzinie leczenia spastyczności. Baklofen, tyzanidyna, diazepam i dantrolen mają różne mechanizmy działania; jeżeli wykazują jakąkolwiek skuteczność, jest ona minimalna, ich stosowanie wiąże się natomiast z częstymi działaniami niepożądanymi, które ograniczają ich przydatność. Zważywszy na naszą obecną wiedzę na temat mechanizmów patofizjologicznych leżących u podłoża spastyczności, wnioski te nie powinny być zaskakujące. Dane naukowe przemawiające za skutecznością leków doustnych w leczeniu spastyczności w przebiegu niepostępujących chorób układu nerwowego są nieliczne. Zwiększenie skuteczności leczenia przeciwspastycznego wymaga dalszego rozwoju metodologii i badań naukowych. Podziękowania Autorzy dziękują Xavierowi Montalbanowi, MD za wskazówki. Piśmiennictwo 1. Young RR. Spasticity: a review. Neurology 1994;44(suppl 9):12 20. 2. The management of spasticity. Drug Ther Bull 2000;38:6. 3. Kita M, Goodkin DE. Drugs used to treat spasticity. Drugs 2000;59: 487 495. 4. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. The Cochrane Library, Issue 4, 2000. 5. Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2002;8:319 329. 6. Groves L, Shellenberger MK, Davis CS. Tizanidine treatment of spasticity: a meta-analysis of controlled, double-blind, comparative studies with baclofen and diazepam. Adv Ther 1998;15:241 251. 7. Wallace JD. Summary of combined clinical analysis of controlled clinical trials with tizanidine. Neurology 1994;44(suppl 9):60 69. 8. Lataste X, Emre M, Davis C, Groves L. Comparative profile of tizanidine in the management of spasticity. Neurology 1994;44(suppl 9): 53 59. 9. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clin Trials 1996;17:1 12. 10. Ashworth B. Preliminary trial of carisoprodol in multiple sclerosis. Practitioner 1964;192:540 542. 11. Milla PJ, Jackson ADM. A controlled trial of baclofen in children with cerebral palsy. J Int Med Res 1977;5:398 404. 1/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 39

12. Haslam RHA, Walcher JR, Lietman PS, Kallman CH, Mellits ED. Dantrolene sodium in children with spasticity. Arch Phys Med Rehabil 1974;55:384 388. 13. Joynt RL, Leonard JA. Dantrolene sodium suspension in treatment of spastic cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1980;22:755 767. 14. Nance PW, Bugaresti J, Shellenberger K, Sheremata W, Martinez- Arizala A, and the North American Tizanidine Study Group. Efficacy and safety of tizanidine in the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury. Neurology 1994;44(suppl 9):44 52. 15. Corbett M, Frankel HL, Michaelis L. A double blind, cross-over trial of Valium in the treatment of spasticity. Paraplegia 1972;10:19 22. 16. Gruenthal M, Mueller M, Olson WL, Priebe MM, Sherwood AM, Olson WH. Gabapentin for the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 1997;35:686 689. 17. Bes A, Eyssette M, Pierrot-Deseilligny E, Rohmer F, Warter JM. A multicentre, double-blind trial of tizanidine, a new antispastic agent, in spasticity associated with hemiplegia. Curr Med Res Opin 1988;10:709 718. 18. Medici M, Pebet M, Ciblis D. A double-blind, long-term study of tizanidine ( Sirdalud ) in spasticity due to cerebrovascular lesions. Curr Med Res Opin 1989;11:398 407. 19. Ketel WB, Kolb ME. Long-term treatment with dantrolene sodium of stroke patients with spasticity limiting the return of function. Curr Med Res Opin 1984;9:161 169. 20. Medaer R, Hellebuyk H, Van Den Brande E, et al. Treatment of spasticity due to stroke. A double-blind, cross-over trial comparing baclofen with placebo. Acta Therapeutica 1991;17:323 331. 21. Meythaler JM, Guin-Renfroe S, Johnson A, Brunner RM. Prospective assessment of tizanidine for spasticity due to acquired brain injury. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1155 1163. 22. Katrak PH, Cole AMD, Poulos CJ, McCauley JCK. Objective assessment of spasticity, strength, and function with early exhibition of dantrolene sodium after cerebrovascular accident: a randomised doubleblind controlled study. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:4 9. 23. Petticrew M. Why certain systematic reviews reach uncertain conclusions. BMJ 2003;326:756 758. 24. Abbruzzese G. The medical management of spasticity. Eur J Neurol 2002;9(suppl 1):30 34. 25. Dietz V. Spastic movement disorder: what is the impact of research on clinical practice? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:820 821. Letter. 26. Wagstaff AJ, Bryson HM. Tizanidine. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders. Drugs 1997;53:435 452. 27. Rode G, Maupas E, Luaute J, Courtois-Jacquin S, Boisson D. Traitements médicamenteux de la spasticité. Neurochirurgie 2003;49:247 255. 28. Dickersin K, Chan S, Chalmers TC, Sacks HS, Smith H Jr. Publication bias and clinical trials. Control Clin Trials 1987;8:343 353. 29. Taricco M, Adone R, Pagliacci C, Telaro E. Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2000. 30. Ade-Hall RA, Moore AP. Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in cerebral palsy (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2000. 31. Sweetman SC. Martindale: the complete drugs reference, 33rd ed. London: Pharmaceutical Press, 2002;1322 1330. 32. Killestein J, Uitdehaag BMJ, Polman CH. Cannabinoids in multiple sclerosis: do they have a therapeutic role? Drugs 2004;64:1 11. 33. Ward AB. A summary of spasticity management a treatment algorithm. Eur J Neurol 2002;9(suppl 1):48 52. 40 NEUROLOGY wydanie polskie 1/2005