Przydatnoœæ oznaczania cystatyny C dla oceny wielkoœci przes¹czania k³êbuszkowego

PRACE POGL DOWE Bartosz SYMONIDES 1 Maria WIETESKA 1 Dagna BOBILEWICZ 2 Przydatnoœæ oznaczania cystatyny C dla oceny wielkoœci przes¹czania k³êbuszkowego The usefulness of plasma cystatin C determination as a marker of glomerular filtration rate 1 Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Nadciœnienia Têtniczego i Angiologii Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong 2 Zak³ad Diagnostyki Laboratoryjnej Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik Zak³adu: Prof. dr hab. med. Dagna Bobilewicz Dodatkowe s³owa kluczowe: cystatyna C kreatynina przes¹czanie k³êbuszkowe cukrzyca nadciœnienie têtnicze Additional key words: cystatin C creatinine glomerular filtration diabetes mellitus hypertension Cystatyna C (Cys C) jest drobnocz¹steczkowym bia³kiem zaliczanym do inhibitorów proteaz cysteinowych. Ulega przes¹czaniu w k³êbuszkach nerkowych i nie podlega reabsorbcji do krwioobiegu, dziêki czemu jej stê enie mo e byæ wskaÿnikiem wielkoœci przes¹czania k³êbuszkowego (GFR). W niniejszym opracowaniu omówione zosta³y badania kliniczne oceniaj¹ce przydatnoœæ oznaczenia stê enia Cys C w osoczu jako nowego wskaÿnika GFR w ró nych grupach chorych. Wiele z tych badañ sugeruje, e oznaczenia Cys C wykazuje przewagê w stosunku do oznaczenia stê enia kreatyniny osoczu szczególnie wœród pacjentów z rozpoczynaj¹c¹ siê niewydolnoœci¹ nerek. Najnowsze prace wskazuj¹, e Cys C mo e byæ markerem lub czynnikiem ryzyka zgonu i powik³añ sercowo-naczyniowych w populacjach wysokiego ryzyka. Cystatin C is a low molecular weight protein; a cysteine proteinase inhibitor. As it is freely filtrated in the renal glomeruli, and not reabsorbed into circulation, therefore it may be used as a marker of glomerular filtration rate (GFR). We discuss clinical studies which were focused on the feasibility of plasma Cys C determination as a marker of GFR in various populations. Many of these studies suggest that plasma Cys C may be superior to plasma creatinine for the detection of patients with early decline in renal function. Recent data indicate, that Cys C may be a risk marker or factor of death or cardiovascular event in high-risk populations. Adres do korespondencji: Dr n med. Bartosz Symonides Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych Nadciœnienia Têtniczego i Angiologii AM 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a Tel.: 022 599 28 28 e-mail: bsymonid@amwaw.edu.pl Wstêp Wed³ug danych amerykañskich niemal 5% doros³ej populacji ma przewlek³¹ niewydolnoœæ nerek stopnia 3 i wy szych wed³ug klasyfikacji National Kidney Foundation [2]. Obni one przes¹czanie k³êbuszkowe jest tak e czynnikiem ryzyka powik³añ sercowonaczyniowych i œmiertelnoœci u chorych z nadciœnieniem têtniczym, przebytym zawa- ³em, czy te licznymi czynnikami ryzyka powik³añ sercowo-naczyniowych. Wykazano równie, e niewydolnoœæ nerek jest póÿnym powik³aniem nadciœnienia têtniczego. U wiêkszoœci chorych z nadciœnieniem têtniczym rozpoznanie niewydolnoœci nerek jest stawiane jednak w oparciu o ma³o dok³adne metody, które nie pozwalaj¹ na wykrycie pocz¹tkowych etapów niewydolnoœci nerek. Dotychczasowe badania dotycz¹ce progresji niewydolnoœci nerek o ró nej etiologii koncentrowa³y siê, z powodów metodologicznych, na grupach chorych z zaawansowan¹ ju niewydolnoœci¹ nerek [3,8,27,28]. Wed³ug aktualnych zaleceñ w praktyce klinicznej do oceny czynnoœci filtracyjnej nerek u chorego z nadciœnieniem têtniczym zalecane jest oznaczenie stê enia kreatyniny w osoczu lub wyliczenie na jego podstawie GFR [1,10]. Metody oznaczania wielkoœci filtracji k³êbuszkowej Bezpoœrednie okreœlenie wspó³czynnika filtracji k³êbuszkowej (GFR) jest uwa ane za najlepszy ogólny wskaÿnik funkcji nerek [7]. Jest on definiowany jako objêtoœæ osocza, która mo e byæ ca³kowicie oczyszczona przez nerki z okreœlonej substancji w okreœlonej jednostce czasu [7]. Pomiar klirensu substancji egzogennych, takich jak inulina, joheksol, 51 Cr-EDTA, 99 Tc-DTPA, 125 I-jodotalaminian jest uznawany za z³oty standard oznaczania GFR. Techniki te maj¹ jednak wiele wad: s¹ czasoch³onne, pracoch³onne, kosztowne, podatne na b³êdy, wymagaj¹ podawania substancji z egzogennych i dlatego nie mog¹ byæ rutynowo stosowane do oceny GFR w praktyce klinicznej, jak równie w du ych badaniach klinicznych [13,26,34]. Zastosowanie pomiaru klirensu lub stê- enia w osoczu substancji endogennych ulegaj¹cych przes¹czaniu k³êbuszkowemu charakteryzuje siê prostot¹. Dlatego w³aœnie te metody s¹ powszechnie stosowane do oceny GFR w celach diagnostycznych i naukowych. Idealny endogenny marker s³u ¹cy do oceny GFR, powinien byæ uwalniany do osocza w sposób sta³y, podlegaæ swobodnej filtracji przez k³êbuszki nerkowe, nie podlegaæ ani sekrecji, ani absorbcji przez kanaliki nerkowe, ani eliminacji innymi poza nerkami drogami [7]. Ocena GFR w oparciu o stê enie kreatyniny w osoczu jest obecnie najszerzej 54 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 B. Symonides i wsp.

stosowan¹ i jednoczeœnie zalecan¹ metod¹ w praktyce klinicznej. Mo na j¹ przeprowadziæ ³atwo i szybko, wady i zalety tej metody s¹ dobrze poznane i udokumentowane [13]. Stê enie kreatyniny wprost proporcjonalnie zale y od masy miêœniowej oraz zawartoœci produktów miêsnych w diecie, jak równie od p³ci (wy sze u mê czyzn) i wieku (wy sze u ludzi m³odych) [13]. Z metodami oznaczenia stê enia kreatyniny w surowicy krwi interferuje szereg substancji endo- i egzogennych, takich jak bilirubina, kwas moczowy, glukoza, fruktoza, bia³ko, cia³a ketonowe, cefalosporyny [13]. Co wiêcej, oznaczenie stê enia kreatyniny nie jest badaniem na tyle czu³ym, aby wykryæ nieznaczne wahania GFR [26]. Wzrost stê enia kreatyniny w osoczu przekraczaj¹cy górn¹ granicê wartoœci referencyjnych dla zdrowej populacji wystêpuje dopiero wówczas, gdy wartoœæ GFR spada nawet poni- ej 50% wartoœci prawid³owej. Szczególnie du y b³¹d mo na pope³niæ u osób w wieku podesz³ym i kobiet z ma³¹ mas¹ cia³a. W miarê starzenia obserwuje siê postêpuj¹ce szkliwienie k³êbuszków nerkowych prowadz¹ce do sta³ego spadku wartoœci GFR. Poniewa równoczeœnie zmniejsza siê masa miêœni szkieletowych, nie towarzyszy temu zjawisku wzrost stê enia kreatyniny. Bezpoœredni pomiar klirensu kreatyniny przy zastosowaniu standardowego wzoru eliminuje niektóre problemy zwi¹zane z oznaczeniem stê enia kreatyniny w surowicy krwi, ma jednak pewne wady. Klirens kreatyniny zale y od stopnia wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe, b³êdów pope³nianych podczas przeprowadzania dobowej zbiórki moczu (trudnoœci z wykonaniem dobowej zbiórki moczu w sposób prawid³owy maj¹ przede wszystkim ludzie starsi, zw³aszcza mê czyÿni z ³agodnym rozrostem gruczo³u krokowego, którzy maj¹ trudnoœci z pe³nym opró nieniem pêcherza moczowego). D³ugotrwa³e przetrzymywanie moczu w wysokiej temperaturze sprzyja przekszta³ceniu kreatyny w kreatyninê, co zawy a wynik pomiaru. Aby unikn¹æ b³êdów zwi¹zanych z wykonaniem dobowej zbiórki moczu oraz uproœciæ i obni yæ koszty oceny GFR zaproponowano wzory s³u ¹ce do wyliczenia GFR na podstawie stê enia kreatyniny w osoczu wieku i masy chorego [12]. W póÿniejszych latach we wzorach do obliczania GFR uwzglêdniano tak e rodzaj stosowanej diety. W zaleceniach amerykañskich wyliczony na podstawie stê enia kreatyniny GFR jest zalecan¹ metod¹ do oceny wydolnoœci nerek w praktyce klinicznej, jednak e u chorych z GFR poni ej <90 ml/min/1,73 m 2. Metoda ta nie nadaje siê do oceny GFR u chorych w pocz¹tkowym okresie utraty funkcji wydalniczej nerek. U doros³ych stosuje siê wzory MDRD i Cockcrofta-Gaulta, natomiast u dzieci wzory Schwartza oraz Counahana-Barrattsa (tabela I) [2]. Cystatyna C Cystatyna C jest sk³adaj¹cym siê ze 122 aminokwasów, bia³kiem o masie 13-kDa, nale ¹cym do grupy inhibitorów proteaz cysteinowych Powstaje we wszystkich komórkach j¹drzastych [26,32] i wielkoœæ jej wytwarzania utrzymuje siê na sta³ym poziomie [7]. Na jej stê enie w osoczu nie maj¹ wp³ywu p³eæ, wiek, dieta, procesy zapalne, choroby w¹troby oraz pora doby [7,31]. Leczenie glikokortykoidami mo e zwiêkszaæ stê enie Cys C poprzez zwiêkszenie ekspresji genu odpowiedzialnego za jej syntezê [5]. Badania kliniczne potwierdzaj¹ tê obserwacjê [11]. Cyklosporyna natomiast obni a stê enie cystatyny C [11]. Stê enie Cys C jest wiêksze w nadczynnoœci tarczycy natomiast obni one w niedoczynnoœci [18,50]. Cystatyna C podlega swobodnej filtracji przez k³êbuszki nerkowe, nastêpnie czêœciowemu katabolizmowi przez komórki nab³onka kanalików proksymalnych nerek, nie podlegaj¹c reabsorbcji do krwioobiegu [32]. Stê- enie Cys C mo e byæ zwiêkszone w niektórych nowotworach i wykazywaæ zwi¹zek z zaawansowaniem procesu nowotworowego [45]. Stê enie cystatyny C w moczu jest bardzo niskie, dlatego jej klirens nie odzwierciedla wartoœci GFR [7,14]. Przechowywanie próbek zamro onej surowicy nie wp³ywa na oznaczenia Cys C [31]. Metody oznaczania cystatyny C Pierwsza metoda radioimmunologiczna iloœciowego oznaczania cystatyny C zosta- ³a opracowana przez Lofberga i Grubba w 1979 roku [29]. W nastêpnych latach rozwijano techniki immunologiczne. Do oznaczania stê enia Cys C stosuje siê obecnie dwie z nich zaakceptowane przez Urz¹d do Spraw ywnoœci i Leków (FDA): nefelometryczn¹ (PENIA) i turbidymetryczn¹ (PETIA). Obie metody wykorzystuj¹ przeciwcia³a monoklonalne przeciwko cystatynie C. Najczêœciej stosowana w praktyce jest metoda nefelometryczna. Wyniki metaanaliz wskazuj¹ tak e na wiêksz¹ dok³adnoœæ metody nefelometrycznej [15] ni technik opartych na turbidymetrii. Dostêpne s¹ komercyjne zestawy do oznaczania Cys C pochodz¹ce od wielu producentów. Przydatnoœæ oznaczania cystatyny C dla oceny wielkoœci przes¹czania k³êbuszkowego w ró nych populacjach W wielu pracach klinicznych zosta³a potwierdzona mo liwoœæ oceny GFR na podstawie stê enia cystatyny C w osoczu. Niewydolnoœæ nerek/nefropatie o ró nej etiologii Pierwsze z badañ dotyczy³y g³ównie chorych z niewydolnoœci¹ nerek. Ju w 1985 r. Grubb i wsp. w grupie 135 chorych z nefropatiami o ró nej etiologii wykazali, e Cys C i kreatynina w zbli onym stopniu korelowa³y z GFR z u yciem 51CR-EDTA [19]. Podobne wyniki uzyskali Randers i wsp. w grupie 76 chorych z nefropatiami i 61 chorych dializowanych [36]. Coll i wsp. zwracali uwagê, e Cys C wykazuje wiêksz¹ czu³oœæ przy wykrywaniu nieznacznie obni onego GFR ni stê enie kreatyniny w osoczu. Referencyjn¹ metod¹ oceny GFR w tej pracy by³ 125 I jotalaminian. Nieprawid³owe wartoœci cystatyny obserwowano przy GFR obni onym poni ej 88 ml/min/1,73 m 2, natomiast stê enie kreatyniny by³o podwy szone przy GFR poni ej 75 ml/min/1,73 m 2. Ponadto wszyscy chorzy ze zmniejszonym klirensem kreatyniny mieli zwiêkszone stê enie Cys C, a jedynie 92% z nich podwy szone osoczowe stê enie kreatyniny [13]. Randers w jednym z wielu swoich badañ dotycz¹cych cystatyny C ocenia³ u ytecznoœæ tego nowego markera GFR u chorych z prawid³owym i/lub nieznacznie obni- onym GFR u 46 chorych z nefropatiami o ró nej etiologii [35]. Grupê kontroln¹ stanowi³o 250 dawców krwi. Referencyjn¹ metoda oceny GFR by³ klirens 99m Tc-DTPA. Analiza krzywych ROC (pole pod krzyw¹) wykaza³a istotn¹ statystycznie przewagê metody opieraj¹cej siê na Cys C w stosunku do stê enia kreatyniny ocenianego ró - nymi metodami. Nie stwierdzono jednak w tym badaniu ró nic pomiêdzy krzywymi ROC dla Cys C i mierzonego oraz wyliczanego klirensu kreatyniny. Autorzy we wnioskach podkreœlaj¹, e oznaczanie cystatyny C w osoczu jest lepsz¹ metod¹ oceny GFR, ni oznaczanie stê enia kreatyniny u chorych z nieznacznie upoœledzona funkcj¹ nerek. Warto omówiæ du e badania Herget- Rosenthal i wsp. przeprowadzone w grupie 226 chorych z nefropatiami o ró nej etiologii [21]. U badanych chorych oceniano stê- enie cystatyny C i kreatyniny w osoczu oraz klirens kreatyniny. W pracy porównano tak- e podgrupy chorych z upoœledzeniem funkcji k³êbuszków (53 chorych) i cewek nerkowych (26 chorych). Cys C oceniana w osoczu mia³a wiêksz¹ czu³oœæ jako metoda wykrywania zmniejszonego GFR ni stê enie kreatyniny w osoczu (97 vs. 83%) jak równie wiêksz¹ wartoœæ predykcyjn¹ w rozpoznawaniu niewydolnoœci nerek (96 vs. 87%). Oznaczanie cystatyny C by³o wiarygodn¹ metod¹ oceny GFR zarówno u chorych z dysfunkcj¹ k³êbuszków jak równie cewek nerkowych Wiek podesz³y W dotychczasowych badaniach podkreœlana jest u ytecznoœæ oznaczania cystatyny C w osoczu u chorych w wieku podesz³ym. Du e badania przeprowadzone u ponad 400 osób wieku 65-101 lat. wykaza³y, e stê- enie Cys C u chorych w wieku podesz³ym jest proporcjonalne do spadku GFR zwi¹zanego z wiekiem. U tych samych osób nie obserwowano podobnej relacji w odniesieniu do stê enia kreatyniny w osoczu. Autorzy t³umacz¹ to zjawisko zale noœci¹ stê- enia kreatyniny w osoczu od masy miêœniowej [16]. Flieser i wsp. w grupie 41 chorych w wieku podesz³ym wœród których 27% mia³o nieznacznie obni ony GFR w stosunku do grupy kontrolnej (12 zdrowych m³odych ochotników) wykazali, e oznaczanie Cys C w osoczu jest lepsz¹ metod¹ oceny GFR ni stê enie kreatyniny w osoczu [17]. U wszystkich badanych z obni onym GFR stwierdzano podwy szone stê enie cystatyny C, natomiast z wyj¹tkiem jednej, osoby te mia³y prawid³owe stê enie kreatyniny w osoczu. Stê enie cystatyny C lepiej korelowa³o z GFR ni stê enie kreatyniny (r=-0,65 vs. r=-0,3). Osoby badane mia³y ni sze GFR Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 55

Tabela I Wzory do oceny przes¹czania k³êbuszkowego na podstawie osoczowego stê enia kreatyniny [2], Formula for the assessment of glomerular filtration rate based on serum creatinine [2]. Autor, rok, liczba chorych Zmienna CCr klirens kreatyniny, SCr stê enie kreatyniny w surowicy [mg/dl], waga [kg], wzrost [cm], SUN stê enie mocznika w surowicy [mg/dl], Salb stê enie albumin w surowicy [g/dl] i wy sze stê enie osoczowe Cys C w stosunku do grupy kontrolnej, jednak e nie stwierdzono ró nicy istotnej statystycznie w odniesieniu do stê enia kreatyniny. Badania populacyjne przeprowadzone w Finlandii w grupie 1 260 osób w wieku 64-100 lat wykaza³y, e stê enie cystatyny C w mniejszym stopniu ni kreatyniny jest zale ne od czynników pozanerkowych. Autorzy zwracaj¹ uwagê, e leczenie glikokortykosteroidami jest zwi¹zane z wiêkszym stê eniem Cys C w osoczu [48]. W nowszej analizie tej samej populacji stê enia cystatyny C by³y zgodne z GFR wyliczanym na podstawie wzorów w ró nych przedzia³ach wiekowych i niezale nie od chorób wspó³istniej¹cych. Ze wzglêdu na zmiany metabolizmu kreatyniny w tej grupie osób zdaniem autorów metody oceny GFR oparte na ocenie osoczowego stê enia kreatyniny s¹ niedok³adne [47]. W kilku badaniach oceniano u ytecznoœæ Cys C u chorych po transplantacji nerek w stosunku do tradycyjnych metod oceny GFR w oparciu o stê enie kreatyniny. Wyniki tych badañ uwzglêdniaj¹cych ma³o liczebne grupy pacjentów nie s¹ jednoznaczne [26]. Zwracano uwagê, e ocena GFR w oparciu o oznaczenie Cys C mo e byæ zani ona [6]. Wzór C ockcroft-gault, 1976, n=238 C Cr(ml/min) [(140-wiek) * waga) / (72 * SCr)] * (0,85 dla kobiet) MDRD, 1999, n=1070 GFR (ml/min/1,73 m 2 ) S chwartz, 1976, n=186 CCr (ml/min) Counahan-Barratt, 1976, n=108-0,99 170 * (Scr ) 9 * (wiek ) - 0,176 0,17 (SUN) *(0,762 je eli kobieta) *(1,18 je eli rasa czarna) (0,55*wzrost)/Scr GFR (ml/min/1,73 m 2 ) (0,43*wzrost)/Scr - 0 0,318 * * (SAlb) Cukrzyca Liczne badania potwierdzaj¹ u ytecznoœæ oznaczania stê enia cystatyny C u chorych z cukrzyc¹ zarówno typu 1 i 2. Hoek i wsp. potwierdzili przydatnoœæ oznaczeñ Cys C do monitorowania GFR [22]. W badaniu tych autorów stê enie omawianej substancji w osoczu wykazywa³o œcis³¹ korelacjê z GFR oznaczanym na podstawie klirensu jotalaminianu i by³o bardziej dok³adne ni wyliczany na podstawie wzoru Cockrofta-Gaulta GFR. Zmiennoœæ analityczna wynosi³a 3,1 ± 2,51%. Buyssachert i wsp. w swojej pracy obejmuj¹cej 98 chorych z cukrzyc¹ zarówno 1 jak te 2 typu i GFR w granicach 16-244 ml/ min) wykazali, e stê enie cystatyny C jest lepsz¹ metod¹ oceny czynnoœci filtracyjnej nerek, ni stê enie kreatyniny w osoczu [9]. Cystatyna C mo e byæ tak e markerem rozpoczynaj¹cej siê nefropatii w przebiegu cukrzycy typu 2. W badaniach Aksuna stwierdzono, e stê enie Cys C w osoczu chorych z cukrzyca typu 2 i wspó³istniej¹c¹ mikroalbuminuri¹ jest wy sze, ni w przypadku chorych bez mikroalbuminurii [4]. Nie obserwowano podobnych ró nic w odniesieniu do GFR ocenianego na podstawie klirensu DTPA znakowanego technetem i stê- enia kreatyniny w osoczu. Autorzy wykazali korelacjê pomiêdzy GFR a stê eniem Cys C w osoczu. Mussap i wsp. analizowali przydatnoœæ oznaczania stê enia cystatyny C do oceny GFR u 52 chorych z cukrzyc¹ typu 2 [30]. Z badania wy³¹czono chorych z podejrzeniem nefropatii niecukrzycowej. Stê enie Cys C lepiej korelowa³o z GFR ocenianym na podstawie klirensu Cr51-EDTA (r=0,84) ni stê- enie kreatyniny w osoczu (r=0,65) oraz GFR wyliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta (r=0,70). Zastosowanie Cys C pozwala³o na odró nienie chorych z GFR powy ej 80 ml/ min/1,73 m 2 od pozosta³ych z 90% dok³adnoœci¹. Nadciœnienie têtnicze Prace oceniaj¹ce u ytecznoœæ cystatyny C w populacji chorych z nadciœnieniem têtniczym s¹ nieliczne. Jednym z pierwszych jest doniesienie Seco i wsp., w którym autorzy w ma³ej liczebnie grupie 31 chorych z nadciœnieniem têtniczym porównali oceny GFR za pomoc¹ klirensu kreatyniny i stê enia cystatyny C w osoczu [39]. Referencyjn¹ metod¹ oceny GFR by³ klirens inuliny. Cys C silniej korelowa³a z GFR ni klirens kreatyniny. Autorzy we wnioskach podkreœlaj¹ wiarygodnoœæ i prostotê zastosowania cystatyny C w ocenie GFR u chorych z nadciœnieniem têtniczym. Watanabe i wsp. u 60 chorych z nadciœnieniem têtniczym pierwotnym bada³ korelacje pomiêdzy stê eniem Cys C w osoczu a powik³aniami narz¹dowymi nadciœnienia [49]. Stwierdzono korelacjê ze wskaÿnikiem masy lewej komory (r=0,53) i gruboœci¹ kompleksu b³ona wewnêtrzna-œrodkowa w têtnicach szyjnych (r=0,54). Ponadto autorzy wykazali korelacjê Cys C a œrednimi ciœnienia w pomiarze ca³odobowym. Autorzy konkluduj¹, e oznaczenie cystatyny C nie tylko jest u ytecznym wskaÿnikiem czynnoœci nerek, ale mo e tak e s³u yæ jako marker powik³añ narz¹dowych nadciœnienia têtniczego. W badaniach w³asnych przeprowadzonych w Katedrze i Klinice Chorób Wewnêtrznych, Nadciœnienia Têtniczego i Angiologii Akademii Medycznej w Warszawie w grupie 69 chorych z nadciœnieniem têtniczym wykazano dodatni¹ korelacjê Cys C z wiekiem (r=0,57, p<0,0001), mikroalbuminuri¹ (r-0,31; p<0,05) i odwrotna ze spadkiem nocnym ciœnienia w (r=-0,28, p<0,05). Nie stwierdzano natomiast korelacji ze œrednimi ciœnieniami w pomiarze ca³odobowym oraz ze wskaÿnikiem masy lewej komory [46]. Metaanaliza badañ klinicznych oceniaj¹cych u ytecznoœæ cystatyny C W mataanalizie Dhardnidarki z 2002 r. obejmuj¹cej 54 badania, w których uczestniczy³o 4,492 chorych wykazano, e wspó³czynnik korelacji by³ wiêkszy dla odwrotnoœci stê enia Cys C ni kreatyniny w osoczu w porównaniu z metoda referencyjn¹ oznaczania GFR (r=0,82 vs. r=0,74) [15]. Metatanaliza krzywych ROC by³a przeprowadzona w oparciu o dane z 11 badañ uwzglêdniaj¹cych 997 chorych. Wykaza³a ona mniejsz¹ dyspersjê wartoœci w przypadku Cys C w porównaniu ze stê eniem kreatyniny w osoczu. Omawiana praca wykaza³a ponadto przewagê metody immunonefelometrycznej nad innymi. Autorzy omawianej metaanalizy komentuj¹ tak e wyniki nielicznych prac, w których nie wykazano przewagi oznaczania Cys C nad ocen¹ stê enia kreatyniny w osoczu [19, 20,43] lub nawet sugerowano, e omawiana metoda jest gorsza od standardowo stosowanej [44]. Wyniki tych prac mog³y byæ spowodowane wyborem niedok³adnej metody referencyjnej oceny GFR np. klirensu kreatyniny, oraz niedostateczn¹ wielkoœci¹ badanej populacji oraz brakiem indeksacji GFR w stosunku do powierzchni cia³a [15]. Inne populacje chorych Badacze w³oscy wykazali w grupie 65 chorych z mia d ycowym zwê eniem têtnicy nerkowej (u 10 chorych zwê enie obustronne), e stê enie Cys C w osoczu wzrasta ju przy zwê eniu 65-70%, a kreatyniny dopiero powy ej 80% [33]. Ponadto angioplastyka przezskórna powodowa³a obni enie œredniego stê enia Cys C w osoczu zarówno w obserwacji krótko, jak te d³ugoterminowej, podczas gdy zabieg ten nie mia³ wp³ywu na osoczowe stê enie kreatyniny. Pomiar stê enia Cys C umo liwia wczeœniejsze wykrycie nefropatii po jodowych œrodkach kontrastowych ni zmiana stê enia kreatyniny w osoczu [37]. Populacja ogólna W du ym holenderskim badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym na 8058 mieszkañcach Groningen w wieku 28-75 lat oceniano wp³yw ró nych czynników na stê- enie Cys C w osoczu [24]. Autorzy stwierdzili, e starszy wiek, p³eæ mêska, wzrost, masa cia³a, palenie tytoniu oraz stê enie bia³ka C-reaktywnego niezale nie koreluj¹ ze stê eniem cystatyny C. Nie wykazano tak e, aby okreœlanie GFR w oparciu o stê- enie Cys C mia³o przewagê w stosunku do oceny przy zastosowaniu stê enia kreatyniny. Wyniki ró ni¹ siê zasadniczo od tych uzyskiwanych w innych, mniejszych badaniach. Za ró nice te mo e odpowiadaæ wybór klirensu kreatyniny jako metody referencyjnej dla pomiaru GFR. 56 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 B. Symonides i wsp.

Cystatyna C jako wskaÿnik ryzyka sercowo-naczyniowego W kilku ostatnio opublikowanych badaniach wykazano, e stê enie cystatyny C w populacjach o zwiêkszonym zagro eniu chorobami uk³adu kr¹ enia mo e byæ tak e czynnikiem ryzyka zgonu, niewydolnoœci serca i innych powik³añ sercowo-naczyniowych. Najwiêcej danych dostarczy³y du e badania Cardiovascular Health Study przeprowadzone na grupie n=4637 starszych osób, u których porównano stê enie Cys C ze stê eniem kreatyniny i wyliczonym GFR jako czynnikami ryzyka zgonu [41]. Ryzyko zgonu wykazywa³o liniow¹ zale noœæ jedynie ze stê eniem Cys C, analogiczne zale noœci dla kreatyniny i wyliczonego GFR mia³y charakter krzywej J. Zwiêkszone stê- enie cystatyny okaza³o siê niezale nym czynnikiem ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawa³u serca i udaru mózgu. Dla kreatyniny i wyliczonego GFR najwy sze ryzyko zgonu obserwowano w grupie o najmniejszych wartoœciach, co autorzy wi¹ ¹ z ma³¹ mas¹ miêœniow¹ i niedo ywieniem osób starszych z niskim stê eniem kreatyniny. W tej samej kohorcie stwierdzono równie, e ryzyko rozwoju niewydolnoœci serca istotnie statystycznie wzrasta liniowo ze stê eniem Cys C [38]. W przypadku stê enia kreatyniny i wyliczonego GFR ryzyko by³o istotnie wy sze dopiero w najwy szym kwintylu. W podgrupie 279 chorych z niewydolnoœci¹ serca wzrost stê enie Cys C o 1 SD ³¹czy³ siê z 31% wzrostem ryzyka zgonu, natomiast dla kreatyniny analogiczna wartoœæ wynosi³a 17% [40]. Podobne do wspomnianych powy ej zale noœci pomiêdzy cystatyn¹ C a œmiertelnoœci¹ u osób w wieku podesz³ym uzyskano tak e w du ym badaniu Health ABC do którego w³¹czono 3075 osób w wieku 70-79 lat [42]. Tak e, e u 726 chorych hospitalizowanych z powodu podejrzenia ostrego zespo- ³u wieñcowych bez uniesienia ST, wykazano, e Cys C by³a niezale nym i lepszym ni kreatynina czynnikiem ryzyka zgonu w kilkuletniej obserwacji [23]. W innym badaniu, u 1033 chorych z rozpoznan¹ chorob¹ wieñcow¹ stwierdzono, e Cys C jest w odró nieniu od kreatyniny czy wyliczonego GFR silnym i niezale nym czynnikiem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych [25]. Pomiêdzy najni szym a najwy szym kwintylem stê enia cystatyny C wystêpowa³a ponad dwukrotna ró nica czêstoœci wystêpowania epizodów sercowonaczyniowych. Uwa a siê, e ryzyko zwi¹zane ze wzrostem stê enia cystatyny C w surowicy wynika nie tylko z niewydolnoœci nerek, ale tak- e z tego, e substancja ta mo e byæ zwi¹zana z procesami zapalnymi. Wskazuj¹ na to wspomniane prace, w których wykazano korelacje ze stê eniem bia³ka C-reaktywnego czy fibrynogenu [24]. Podsumowanie Oznaczanie osoczowego stê enia cystatyny C ma szereg zalet. Metoda ta jest prosta, szybka, dok³adna i relatywnie niedroga. Wiele badañ wykazuje, e stê enie Cys C lepiej ni stê enie kreatyniny odzwierciedla przes¹czanie k³êbuszkowe, szczególnie u chorych z niezaawansowan¹ niewydolnoœci¹ nerek. Z tego powodu omawiana, nowa metoda mog³aby zast¹piæ oznaczanie stê enia kreatyniny w du ych badaniach klinicznych i epidemiologicznych. Pojedyncze badania u chorych z nadciœnieniem têtniczym s¹ bardzo obiecuj¹ce. Oznaczanie Cys C stwarza mo liwoœæ zbadania historii naturalnej nefropatii nadciœnieniowej od jej pocz¹tkowych stadiów, ustalenia tempa jej progresji oraz identyfikacjê czynników ryzyka. Dotychczas przeprowadzenie du- ych badañ epidemiologicznych, w których oceniano by dok³adnie czynnoœæ filtracyjn¹ nerek nie by³o mo liwe. Najnowsze prace wskazuj¹, e cystatyna C mo e byæ markerem lub czynnikiem ryzyka zgonu i powik³añ sercowo-naczyniowych w populacjach wysokiego ryzyka. Piœmiennictwo 1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003, 21, 1011. 2. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002, 39, S1. 3. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997, 349, 1857. 4. Aksun S.A., Ozmen D., Ozmen B., Parildar Z. et al.: Beta2-microglobulin and cystatin C in type 2 diabetes: assessment of diabetic nephropathy. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2004, 112, 195. 5. Bjarnadottir M., Grubb A. Olafsson I.: Promotermediated, dexamethasone-induced increase in cystatin C production by HeLa cells. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995, 55, 617. 6. Bokenkamp A., Domanetzki M., Zinck R. et al.: Cystatin C serum concentrations underestimate glomerular filtration rate in renal transplant recipients. Clin. Chem. 1999, 45, 1866. 7. Bostom A.G. Dworkin L.D.: Cystatin C measurement: improved detection of mild decrements in glomerular filtration rate versus creatinine-based estimates? Am. J. Kidney Dis. 2000, 36, 205. 8. Brenner B.M., Cooper M.E., de Z.D., Keane W.F. et al.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861. 9. Buysschaert M., Joudi I., Wallemacq P. Hermans M.P.: Comparative performance of serum cystatin-c versus serum creatinine in diabetic subjects. Diabetes Metab. 2003, 29, 377. 10. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003, 289, 2560. 11. Cimerman N., Brguljan P.M., Krasovec M., Suskovic S. et al.: Serum cystatin C, a potent inhibitor of cysteine proteinases, is elevated in asthmatic patients. Clin. Chim. Acta 2000, 300, 83. 12. Cockcroft D.W. Gault M.H.: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976, 16, 31. 13. Coll E., Botey A., Alvarez L. et al.: Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am. J. Kidney Dis. 2000, 36, 29. 14. Deinum J. Derkx F.H.: Cystatin for estimation of glomerular filtration rate? Lancet 2000, 356, 1624. 15. Dharnidharka V.R., Kwon C. Stevens G.: Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2002, 40, 221. 16. Finney H., Bates C.J. Price C.P.: Plasma cystatin C determinations in a healthy elderly population. Arch. Gerontol. Geriatr. 1999, 29, 75. 17. Fliser D. Ritz E.: Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, 79. 18. Fricker M., Wiesli P., Brandle M., Schwegler B. et al.: Impact of thyroid dysfunction on serum cystatin C. Kidney Int. 003, 63, 1944. 19. Grubb A., Simonsen O., Sturfelt G., Truedsson L. et al.: Serum concentration of cystatin C, factor D and beta 2-microglobulin as a measure of glomerular filtration rate. Acta Med. Scand. 1985, 218, 499. 20. Herget-Rosenthal S., Trabold S., Huesing J. et al.: Cystatin C--an accurate marker of glomerular filtration rate after renal transplantation? Transpl. Int. 2000, 13, 285. 21. Herget-Rosenthal S., Trabold S., Pietruck F. et al.: Cystatin C: efficacy as screening test for reduced glomerular filtration rate. Am. J. Nephrol. 2000, 20, 97. 22. Hoek F.J., Kemperman F.A. Krediet R.T.: A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, 2024. 23. Jernberg T., Lindahl B., James S. et al.: Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-st-elevation acute coronary syndrome. Circulation 2004, 110, 2342. Epub 004 Oct 11. 24. Knight E.L., Verhave J.C., Spiegelman D. et al.: Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int. 2004, 65, 1416. 25. Koenig W., Twardella D., Brenner H. Rothenbacher D.: Plasma concentrations of cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events: more than simply a marker of glomerular filtration rate. Clin. Chem. 2005, 51, 321. 26. Laterza O.F., Price C.P. Scott M.G.: Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin. Chem. 2002, 48, 699. 27. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. Rohde R.D.: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1456. 28. Locatelli F., Carbarns I.R., Maschio G. et al.: Longterm progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI Extension Study. The Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. Kidney Int. (Suppl.) 1997, 63, S63. 29. Lofberg H. Grubb A.O.: Quantitation of gammatrace in human biological fluids: indications for production in the central nervous system. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1979, 39, 619. 30. Mussap M., Dalla V.M., Fioretto P. et al.: Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2002, 61, 1453. 31. Mussap M., Ruzzante N., Varagnolo M. Plebani M.: Quantitative automated particle-enhanced immunonephelometric assay for the routinary measurement of human cystatin C. Clin. Chem. Lab. Med. 1998, 36, 859. 32. Newman D.J.: Cystatin C. Ann. Clin. Biochem. 2002, 39, 89. 33. Olivieri O., Bassi A., Pizzolo F., Tinazzi E. et al.: Cystatin C versus creatinine in renovascular disease. Clin. Chem. 2002, 48, 2256. 34. Price C.P., Finney H.: Developments in the assessment of glomerular filtration rate. Clin. Chim. Acta 2000, 297, 55. 35. Randers E., Erlandsen E.J., Pedersen O.L., Hasling C. et al.: Serum cystatin C as an endogenous parameter of the renal function in patients with normal to moderately impaired kidney function. Clin. Nephrol. 2000, 54, 203. 36. Randers E., Kristensen J.H., Erlandsen E.J. Danielsen H.: Serum cystatin C as a marker of the renal function. Scand J. Clin. Lab. Invest. 1998, 58, 585. 37. Rickli H., Benou K., Ammann P., Fehr T. et al.: Time course of serial cystatin C levels in comparison with serum creatinine after application of radiocontrast media. Clin. Nephrol. 2004, 61, 98. 38. Sarnak M.J., Katz R., Stehman-Breen C.O. et al.: Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults. Ann. Intern. Med. 2005, 142, 497. 39. Seco M.L., Rus A., Sierra M. et al.: Determination Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 57

of serum cystatin C in patients with essential hypertension. Nephron 1999, 81, 446. 40. Shlipak M.G., Katz R., Fried L.F., Jenny N.S. et al.: Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 45, 268. 41. Shlipak M.G., Sarnak M.J., Katz R. et al.: Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2049. 42. Shlipak M.G., Wassel Fyr C.L., Chertow G.M. et al.: Cystatin C and mortality risk in the elderly: the health, aging, and body composition study. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 254. 43. Simonsen O., Grubb A. Thysell H.: The blood serum concentration of cystatin C (gamma-trace) as a measure of the glomerular filtration rate. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1985, 45, 97. 44. Stickle D., Cole B., Hock K. et al.: Correlation of plasma concentrations of cystatin C and creatinine to inulin clearance in a pediatric population. Clin. Chem. 1998, 44, 1334. 45. Strojan P., Svetic B., Smid L. Kos J.: Serum cystatin C in patients with head and neck carcinoma. Clin. Chim. Acta 2004, 344, 155. 46. Symonides B., Iwanowska M., Pieœcik M. et al.: The feasibility of serum cystatin C measurements in hypertensive outpatient patients without renal failure. [W:] Fifteenth European Meeting on Hypertension, 2005, Mediolan. 47. Wasen E., Isoaho R., Mattila K. et al.: Estimation of glomerular filtration rate in the elderly: a comparison of creatinine-based formulae with serum cystatin C. J. Intern. Med. 2004, 256, 70. 48. Wasen E., Isoaho R., Mattila K. et al.: Serum cystatin C in the aged: relationships with health status. Am. J. Kidney Dis. 2003, 42, 36. 49. Watanabe S., Okura T., Liu J. et al.: Serum cystatin C level is a marker of end-organ damage in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 2003, 26, 895. 50. Wiesli P., Schwegler B., Spinas G.A. Schmid C.: Serum cystatin C is sensitive to small changes in thyroid function. Clin. Chim. Acta 2003, 338, 87. 58 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 B. Symonides i wsp.