Błędy w interpretacji aktywności enzymów wątrobowych. Piotr Eder Katedra i Klinika Gastroenterologii, Dietetyki i Chorób Wewnętrznych UM w Poznaniu

Błędy w interpretacji aktywności enzymów wątrobowych Piotr Eder Katedra i Klinika Gastroenterologii, Dietetyki i Chorób Wewnętrznych UM w Poznaniu

? DZIĘKUJĘ

Badania biochemiczne w hepatologii Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów: - aminotransferazy (AlAT, AspAT) - dehydrogenaza mleczanowa (LDH) Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby: - albumina - czas protrombinowy, INR Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby: - bilirubina - fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Enzymy wątrobowe Świadczące o uszkodzeniu hepatocytów: - aminotransferazy (AlAT, AspAT) - dehydrogenaza mleczanowa (LDH) Świadczące o zaburzeniu funkcji syntetycznej wątroby: - albumina - czas protrombinowy, INR Świadczące o upośledzonej czynności wydzielniczej wątroby: - bilirubina - fosfataza zasadowa (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Dr Wątroba

28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów: AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9 GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia krwi w normie. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ostra niewydolność wątroby. Chory skierowany do ośrodka transplantologicznego w trybie pilnym

Błąd AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności wątroby Uszkodzenie hepatocytów: - uwalnianie AlAT z cytosolu - uwalnianie AspAT z cytosolu i mitochondriów

Aktywność AlAT/AspAT a przyczyna uszkodzenia wątroby Wartości prawidłowe lub miernie podwyższone: skompensowana marskość wątroby, przewlekłe WZW typu B/C, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) Alkoholowa choroba wątroby (ALD): zwykle AspAT < 8 x GGN, AlAT < 5 x GGN Ostre WZW, uszkodzenie toksyczne: AlAT/AspAT > 25 x GGN Ostre niedokrwienie wątroby: AlAT, AspAT > 50 x GGN UEGJ 2017

Stosunek AspAT/AlAT AspAT/AlAT 3 : 1 z dużym prawdopodobieństwem świadczy o ALD Synteza AspAT w dużej mierze zależna od witaminy B6. Mitochondrialna forma AspAT ma dłuższy czas półtrwania, niż postać AlAT (87 h vs 47 h), stąd wzrost aktywności AspAT w ALD utrzymuje się dłużej po zadziałaniu bodźca uszkadzającego. Powrót stosunku AspAT/AlAT do wartości prawidłowych trwa zwykle 30 90 dni od momentu zaprzestania spożywania alkoholu (przy braku współistnienia zaawansowanej choroby wątroby) Med Clin North Am 2017; 98: 1-16

Alkoholowa choroba wątroby - ALD Med Clin North Am 2017; 98: 1-16

Alkoholowe zapalenie wątroby najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną jest hiperbilirubinemia aktywność AlAT/AspAT zwykle nie przekracza 500 U/l (najczęściej < 300 U/I) jeśli u chorego z ALD aktywność AlAT/AspAT > 500 U/I, należy poszukiwać innej, nakładającej się przyczyny uszkodzenia wątroby (leki, czynnik infekcyjny, niedokrwienie?) inne nieprawidłowości w alkoholowym zapaleniu wątroby: wzrost aktywności GGTP, wzrost INR Gut 2017; 1; 1-13

AlAT i AspAT świadczą o uszkodzeniu hepatocytów, a nie o stopniu wydolności wątroby Jak rozpoznać niewydolność wątroby?

Ostra niewydolność wątroby Nagłe i szybko postępujące pogarszanie się funkcji wątroby u osób bez wcześniejszej choroby wątroby, prowadzące w ciągu 8 26 tyg. od początku objawów do objawów encefalopatii wątrobowej i osoczowych zaburzeń krzepnięcia Gut 2017; 1; 1-13 OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE: INR, CZAS PROTROMBINOWY hiperbilirubinemia wzrost aktywności AlAT/AspAT hipoglikemia wzrost stężenia amoniaku wzrost stężenia mleczanów

Acute-on-chronic liver failure Nagłe pogorszenie funkcji wątroby u osoby z wcześniej zdiagnozowaną (lub niezdiagnozowaną) przewlekłą chorobą wątroby, która może prowadzić do niewydolności wielonarządowej. Gut 2017; 1; 1-13 OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE: INR, CZAS PROTROMBINOWY hiperbilirubinemia wzrost aktywności AlAT/AspAT hipoglikemia wzrost stężenia amoniaku wzrost stężenia mleczanów

Acute-on-chronic liver failure Przykłady: dekompensacja marskości wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby u osoby z ALD, zaostrzenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby, choroby Wilsona, obostrzenie przewlekłego WZW. Gut 2017; 1; 1-13 OBJAWY KLINICZNE BADANIA LABORATORYJNE: INR, CZAS PROTROMBINOWY hiperbilirubinemia wzrost aktywności AlAT/AspAT hipoglikemia wzrost stężenia amoniaku wzrost stężenia mleczanów

Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby Encefalopatia wątrobowa + hiperbilirubinemia, koagulopatia, wzrost aktywności AlAT/AspAT Niewydolność wątroby wczesne stadium Encefalopatia wątrobowa + narastająca hiperbilirubinemia i koagulopatia, podwyższona aktywność AlAT/AspAT (ale wartość może spadać!), wzrost aktywności ALP Gut 2017; 1; 1-13 Niewydolność wątroby - progresja

Interpretacja AlAT/AspAT w niewydolności wątroby Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, normalizacja stężenia bilirubiny oraz INR Poprawa kliniczna i rezolucja niewydolności wątroby Zmniejszanie się aktywności AlAT/AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz INR Gut 2017; 1; 1-13 Niewydolność wątroby dalsza progresja

28-letni zdrowy mężczyzna w przygodnie wykonanych badaniach krwi ze zdziwieniem stwierdził znaczne odchylenia w zakresie niektórych parametrów: AlAT 1260 U/I, AspAT 860 U/I, bilirubina 0,8 mg/dl, INR 0,9 GGTP 40 U/I, ALP 60 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia krwi w normie. Ostre uszkodzenie wątroby bez niewydolności narządu Konieczna pilna diagnostyka etiologiczna

32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania. AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7 GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia OK, HBsAg uj., anty-hcv uj., albumina 3,2 g/dl USG jamy brzusznej bez zmian KT jamy brzusznej

Fosfataza zasadowa - ALP poza wątrobą znajduje się w łożysku, błonie śluzowej jelit, nerkach, osteoblastach cholestaza spowodowana zaburzeniem wydzielania poszczególnych składników żółci do kanalików żółciowych na poziomie hepatocytów (cholestaza wewnątrzwątrobowa) lub zaburzeniem pasażu żółci w drogach żółciowych (cholestaza zewnątrzwątrobowa), prowadzi do wzrostu syntezy ALP i wzrostu jej stężenia w surowicy po około 1-2 dniach od początku cholestazy (zwykle > 4 x ggn). Normalizacja ALP po ustaniu cholestazy trwa wiele dni (T ½ = 7 dni)

Fosfataza zasadowa - ALP izolowany wzrost ALP szukać innych przyczyn niż wątrobowe (ew. pomiar stężenia izoform ALP) ALP z osteoblastów choroba Pageta, nowotwory kości, nadczynność przytarczyc, ale też dzieci w fazie wzrostu, osoby po 50 r. ż (zwłaszcza kobiety). ALP z nabłonka jelitowego niedokrwienie jelita, marskość wątroby, cukrzyca, PChN, po tłustym posiłku u osób z grupą krwi 0 lub B ALP z łożyska ciąża (zwłaszcza III trymestr). UEGJ 2017

32-letnia kobieta wykonała badania laboratoryjne z powodu uczucia przewlekłego zmęczenia, osłabienia. Dotychczas nie chorowała, pozostaje pod opieką ginekologiczną z powodu zaburzeń miesiączkowania. AlAT 24 U/I, AspAT 12 U/I, bilirubina 0,4 mg/dl, INR 0,7 GGTP 20 U/I, ALP 300 U/I, CRP 2 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia OK, HBsAg uj., anty-hcv uj., albumina 3,2 g/dl USG jamy brzusznej bez zmian Test ciążowy

GGTP źródła pozawątrobowe poza wątrobą (błona komórkowa nabłonka dróg żółciowych) znajduje się w nerkach, trzustce, śledzionie, płucach, mózgu, sercu, dlatego aktywność GGTP może być podwyższona w cukrzycy, zawale serca, PChN, POChP wzrost GGTP mogą powodować związki chemiczne, stymulujące syntezę tzw. mikrosomalnej frakcji GGTP karbamazepina, fenobarbital, etanol (induktory cytochromu P450) może służyć do monitorowania ALD wzrost GGTP wraz z AspAT/AlAT > 2:1 sugeruje tło alkoholowe choroby wątroby po zaprzestaniu spożywania alkoholu normalizacja GGTP w ciągu 2-6 tygodni duża NPV prawidłowy wynik w dużej mierze wyklucza cholestazę duża czułość, ale mała specyficzność wzrost zarówno GGTP, jak i ALP wskazuje na wątrobowe źródło nieprawidłowości

AspAT źródła pozawątrobowe układ szkieletowy, serce, nerki, mózg, płuca, trzustka, erytrocyty nieproporcjonalnie duży wzrost aktywności AspAT do AlAT szukać przyczyn pozawątrobowych (zawał serca, uraz, hemoliza, zaburzenia czynności tarczycy UEGJ 2017

AlAT/AspAT a kamica przewodowa wzrost aktywności AlAT/AspAT to zwykle pierwsze nieprawidłowości laboratoryjne w kamicy przewodowej wzrost bilirubiny, ALP i GGTP następuje później AlAT > 150 U/I wykazuje 95% PPV dla żółciowej etiologii ostrego zapalenia trzustki! UEGJ 2017

45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych: AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1, GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia OK, HBsAg uj., anty-hcv uj. Wykluczono tło wirusowe stwierdzanych nieprawidłowości

Wirusowe zapalenie wątroby wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) inne wirusy CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) World J Virol 2015

Wirusowe zapalenie wątroby wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)

Wirusowe zapalenie wątroby wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) World J Virol 2015

Wirusowe zapalenie wątroby wirusy hepatotropowe (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) inne wirusy CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby inne wirusy CMV, HIV, EBV, HSV

Wirusowe zapalenie wątroby inne wirusy CMV, HIV, EBV, HSV EBV mononukleoza; CMV, HIV zespół mononukleozopodobny z zapaleniem wątroby (zwykle bezżółtaczkowym) World J Virol 2015

45-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu żółtaczki, świądu skóry, ogólnego osłabienia, stanów podgorączkowych. W badaniach laboratoryjnych: AlAT 540 U/I, AspAT 320 U/I, bilirubina 9,6 mg/dl, INR 1, GGTP 450 U/I, ALP 480 U/I, CRP 21 mg/l, kreatynina 0,8 mg/dl morfologia OK, HBsAg uj., anty-hcv uj. HCV-RNA, diagnostyka w kierunku HAV, ew. HEV, HIV, CMV, EBV Wyniki ujemne - tło wirusowe mało prawdopodobne

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej. Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych?

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej. Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych? Codzienna kontrola albuminy oraz czasu protrombinowego (INR)

Albumina syntetyzowana jedynie w wątrobie odpowiada za 75% ciśnienia onkotycznego osocza ALE okres półtrwania wynosi 14 20 dni, dlatego albumina nie nadaje się do oceny i monitorowania wydolności wątroby w ostrych zaburzeniach funkcji wątroby doskonały parametr oceniający funkcję wątroby w przewlekłych, zaawansowanych chorobach wątroby UEGJ 2017

Czas protrombinowy/inr Szlak zewnątrzpochodny układu krzepnięcia: - czynnik II, V, VII, X produkowane w wątrobie Okres półtrwania czynnika VII jest krótki (6 godzin), dlatego oznaczanie czasu protrombinowego (INR) może służyć ocenie wydolności wątroby w ostrych chorobach wątroby UEGJ 2017 ALE - w marskości wątroby dochodzi także do zaburzenia syntezy białek o działaniu przeciwkrzepliwym (np. białko C, S), stąd ocena INR nie w pełni odzwierciedla rzeczywiste ryzyko krwawienia

50-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu dekompensacji poalkoholowej marskości wątroby z zaburzeniami krzepnięcia krwi i objawami encefalopatii wątrobowej. Jak monitorować wydolność wątroby i ocenić ryzyko krwawienia za pomocą badań laboratoryjnych? Codzienna kontrola czasu protrombinowego (INR)

Podsumowanie AlAT i AspAT to markery uszkodzenia hepatocytów, ale nie świadczą o stopniu wydolności wątroby w laboratoryjnej ocenie stopnia wydolności wątroby najbardziej przydatne są parametry koagulologiczne (INR, czas protrombinowy) warto pamiętać o pozawątrobowych przyczynach wzrostu stężenia enzymów wątrobowych diagnostyka wirusowych przyczyn nieprawidłowości enzymów wątrobowych jest złożona