Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 4/2005 Nr 2(11) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe od badań naukowych do zastosowań klinicznych Autoimmune polyglandular syndromes from scientific research to clinical applications Marek Niedziela Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademii Medycznej w Poznaniu Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Marek Niedziela, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego, ul. Szpitalna 27/33, 60 572 Poznań, e-mail: mniedzie@am.poznan.pl Słowa kluczowe: autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, APS-1, APS-2, AIRE, dzieci Key words: autoimmune polyglandular syndrome, APS-1, APS-2, AIRE, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Współwystępowanie u tego samego osobnika mnogich narządowo-specyficznych zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak choroba Addisona, cukrzyca typu 1., zapalenie tarczycy typu Hashimoto, celiakia, choroba Gravesa- Basedowa, kandydoza, bielactwo czy niedoczynność przytarczyc, zostało dobrze poznane. Nadal jednak jest wiele pytań związanych z patogenezą pojedynczej choroby i ryzykiem jej ujawnienia. W pracy opisano aspekty genetyczne, immunologiczne oraz różnorodność kliniczną chorób endokrynologicznych o podłożu autoimmunologicznym ze specjalnym uwzględnieniem autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych. It is now well-documented the co-occurrence in the same individual of multiple organ-specific autoimmune disorders as Addison s disease, type 1 diabetes, Hashimoto thyroiditis, celiac disease, Graves disease, candidiasis, vitiligo or hypoparathyroidism. However, there are still many questions in relation to the pathogenesis of a single disease and the risk of its clinical manifestation. is now well recognized. Genetic, immunologic aspects and clinical varieties of endocrine disorders of autoimmune origin was described in this paper with a special attention to autoimmune polyglandular syndromes. Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe pełnią ważną rolę w zrozumieniu zaburzeń autoimmunologicznych, a cukrzycy i autoimmunologicznych chorób tarczycy w szczególności. W literaturze spotykamy takie określenia, jak APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) czy PGA lub PGAD (PolyGlandular Autoimmune Disease), do opisu zespołu u podstaw którego leży zaburzony nadzór immunologiczny prowadzący do wytwarzania autoprzeciwciał. Pierwszy opis choroby autoimmunologicznej podał w roku 1855 Thomas Addison, który u jednego z pacjentów w badaniej prze- Vol. 4/2005, Nr 2(11) 55

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63 zeń grupie stwierdził post mortem małe zanikowe nadnercza z włóknieniem, wskazując jednocześnie na proces zapalny jako przyczynę [1]. U pacjenta stwierdził również bielactwo, które od tamtej pory stało się skórnym wyznacznikiem procesu autoimmunologicznego [2, 3]. Nazwę choroba Addisona wprowadził w 1856 roku Trousseau [4]. Objawy kliniczne endokrynologicznych chorób autoimmunologicznych w okresie dziecięco-młodzieżowym są bardzo różnorodne i narządowozależne, a ich częstość występowania zależy od rasy czy wręcz populacji danego kraju. Niektóre choroby, jak zapalenie przysadki czy autoimmunologiczne choroby gonad, zdarzają się niezmiernie rzadko w tym okresie życia, inne nieco częściej (autoimmunologiczna niedoczynność kory nadnerczy), podczas gdy jeszcze inne, jak autoimmunologiczna choroba tarczycy czy cukrzyca typu 1., występują bardzo często i w takich przypadkach powinniśmy uwzględnić fakt skrytej, potencjalnej lub subklinicznej dysfunkcji innych gruczołów. Ma to szczególne znaczenie w takim przypadku, gdy rozpoczynamy leczenie L-tyroksyną, a nie jest wykryta współistniejąca niedoczynność nadnerczy (może nastąpić ujawnienie się utajonej wcześniej postaci choroby). Z kolei leczenie, np. cukrzycy, może być znacząco utrudnione, jeśli nie uwzględni się możliwego współistnienia utajonej celiakii (choroby nieendokrynnej) bądź np. zapalenia tarczycy. Tym samym pacjent, którego nie zdiagnozowaliśmy wystarczająco precyzyjnie, może nie odczuwać poprawy adekwatnej do stosowanego leczenia. Wydaje się, że niektóre choroby (np. zaburzenia gruczołów przytarczycznych) mogą pozostawać przez wiele lat w formie utajonej, w układzie skompensowanym, gdyż brakuje nam jeszcze dostępności do wykładników autoimmunizacji w stosunku do tego gruczołu (np. przeciwciała przeciwreceptorowi jonów wapnia CaSR-Ab). W tabeli I przedstawiono postulowane inicjatory, mediatory i autoantygeny reakcji autoimmunologicznej. Podział autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych budzi rozbieżności między auto- Tabela I. Inicjatory, mediatory i autoantygeny reakcji autoimmunologicznej [5, 6] Table I. Iniciators, mediators and autoantygens of autoimmunologic reaction [5, 6] Zapalenie tarczycy Choroba Gravesa Choroba Związek z HLA Inicjator Mediator Autoantygen DQB1*0201; DQA1*0301 DR3 peroksydaza tarczycowa jod L T tyreoglobulina anty-cd52 przeciwciała receptor TSH jod Niedoczynność przytarczyc?? przeciwciała inhibitor błonowy (CaSR) 21-hydroksylaza Choroba Addisona DR3/4, DQ2DR4, DQ8? L T P450scc insulina/gad/ica512, Cukrzyca typu 1a DR3/4, DQ2/8 wrodzona różyczka L T GM2-1 Autoimmunizacja przeciwinsulinie (zespół Hiraty) DR4, DRB1*0406 Metizol przeciwciała insulina Zespół antyinsulinowy z hipoglikemią lub? przeciwciała receptor insuliny cukrzycą (rzadko) Miastenia gravis DR3, DR7 penicylamina grasiczak przeciwciała receptor acetylocholiny Bielactwo? immunizacja antygenem czerniaka? melanocyt Celiakia DQ2 (DR5/7 lub DR3) i DR4, DQ8 gliadyna/zboże gluten L T transglutaminaza Anemia złośliwa?? L T czynnik wewnętrzny H-/K-ATPaza Aberracje chromosomalne (zespół Downa trisomia 21, zespół Turnera) DQA1*0301?? tarczyca, wyspy Langerhansa, endomysium 56

Niedziela M. Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe od badań naukowych do zastosowań klinicznych Tabela II. Podział autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych [7] Table II. Autoimmune polyglandular syndrome [7] 1. APS-1: > = 2: grzybica (kandydoza), niedoczynność przytarczyc, ch. Addisona 2. APS-2: choroba Addisona + autoimmunologiczna ch. tarczycy i/lub cukrzyca typu 1a 3. APS-3: autoimmunologiczna choroba tarczycy + inne ch. autoimmunologiczne niż ww. 4. APS-4: 2 lub więcej narządowo-specyficznych autoimmunizacji [inne niż 1, 2 lub 3]. Tabela III. Choroby występujące w zespołach APS [5, 6] Table III. Diseases in APS syndroms [5, 6] APS-1 1. Kandydoza b. często (>80%) APS-2 2. Choroba Addisona b. często (~80%) b. często (100%) 3. Hipoparatyreoza b. często (~80%) 4. Choroba Gravesa-Basedowa rzadko średnio 5. Zapalenie typu Hashimoto średnio często (4+5 ~70%) 6. Cukrzyca typu 1. średnio (18%) często (50%) 7. Hipogonadyzm często (36%) średnio 8. Zapalenie przysadki rzadko 9. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby często 10. Niedokrwistość złośliwa często często 11. ZZW w APS-1 / celiakia w APS-2 średnio często 12. Bielactwo często często 13. Łysienie średnio średnio 14. Miastenia średnio 15. Choroba Parkinsona średnio 16. Zespół Stiffmana rzadko 17. Niedobór IgA średnio średnio 18. Zapalenie błon surowiczych rzadko 19. Dysplazja ektodermalna często 20. Zapalenie rogówki często 21. Dystrofia szkliwa i paznokci często 22. Brak śledziony często 23. Aplazja układu czerwonokrwinkowego rzadko 24. Idiopatyczna małopłytkowość średnio 25. Idiopatyczny blok serca rzadko 57

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63 Tabela IV. Odrębności pomiędzy zespołami APS-1 i APS-2 [5, 6] Table IV. Differences between APS-1 and APS-2 syndroms [5, 6] 1. Początek choroby APS-1 w okresie niemowlęcym i młodzieżowym APS-2 2. Dziedziczenie jednogenowe (gen AIRE), AR poligenowe 3. Związek z HLA brak DR3 i DR4 4. Płeć 1:1 (K:M) K>M w późniejszym okresie życia, między 20 a 60 r.ż. 5. Wywiad rodzinny choruje rodzeństwo choroba wielopokoleniowa 6. Niedobór immunologiczny 7. Niedoczynność przytarczyc brak śledziony kandydoza śluzówkowo-skórna w większości przypadków (typ destrukcyjny) brak danych o niedoborze bardzo rzadko (przeciwciała stymulujące CaSR) 8. Cukrzyca typu 1a rzadko (18%) często (50% ) rami [5 8] jednakże zaproponowany przez Betterle [7] wydaje się być najbardziej aktualnym (tab. II). Niektóre schorzenia występują tylko w APS-1 (kandydoza, niedoczynność przytarczyc), inne tylko w APS-2, jeszcze inne w obu zespołach (tab. III). Istnieją jednakże zasadnicze różnice, głównie genetyczne i immunologiczne, w tych zespołach (tab. IV). APS-1 W 1929 roku Thorpe i Handley [9] opisali współwystępowanie niedoczynności przytarczyc i kandydozy. Z kolei Leonard w 1946 roku zauważył triadę: kandydoza, niedoczynność przytarczyc i idiopatyczna niewydolność nadnerczy [10]. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy (APS) typu 1. został także opisany pod innymi nazwami, jak: zespół Whitakera [11], PGAD typu 1. [8] lub APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophy) [12]. Wystąpienie objawów klinicznych zespołu związane jest z mutacją genu AIRE (Autoimmune Regulator) zlokalizowanego na chromosomie 21 i kodującego czynnik transkrypcyjny AIRE [13, 14]. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, a najczęściej występuje fińska mutacja R257X [15]. Wśród potomstwa rodziców-zdrowych nosicieli ryzyko wystąpienia choroby wynosi 25%, nosicielstwa 50%, a 25% ma szansę być całkowicie wolnym od nosicielstwa choroby. W związku z tym charakterystyczne jest występowanie zespołu u rodzeństwa. W warunkach prawidłowych, własne peptydy z obwodowych antygenów prezentowane komórkom nabłonkowych rdzenia grasicy są tolerowane przez autoreaktywne tymocyty (limfocyty grasicze), natomiast w przypadku mutacji genu AIRE i wynikającego stąd defektu immunologicznego, własne antygeny są rozpoznawane jako obce i stąd reakcja autoimmunologiczna [5, 6]. Choroby autoimmunologiczne są więc wtórne do pierwotnego zaburzenia genetycznego. Objawy kliniczne zespołu związane są głównie z chorobą dominującą, jednakże uwzględnić trzeba przebieg skąpoobjawowy innych zaburzeń. Nietypowymi objawami zespołu APS-1 są wg Perheentupa [16]: niedobór hormonów przysadki (ADH, GH, LH/FSH, ACTH); choroba autoimmunologiczna (hipertyreoza, RZS, zespół Sjogrena, okresowa gorączka z wysypką, przeciwciała przeciwplemnikowe, niedokrwistość hemolityczna); objawy hematologiczne (izolowana aplazja szlaku erytrocytarnego, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, powiększenie śledziony i pancytopenia, niedobór Ig A); choroba narządu wzroku (zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zanik nerwu wzrokowego, zwyrodnienie siatkówki); inne zmiany narządowe (zapalenie nerek, kamica żółciowa, zarostowe zapalenie oskrzelików z powstawaniem zapalenia płuc, limfocytarne zapalenie mięśnia sercowego); hipokalemia z/lub bez nadciśnieniem; dysplazja przynasadowa. Opieka nad dzieckiem z zespołem APS-1 [16]: 1. Leczenie poszczególnych zidentyfikowanych wcześniej zaburzeń. 2. Stosowna informacja o potencjalnych przyszłych objawach chorobowych i 58

Niedziela M. Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe od badań naukowych do zastosowań klinicznych zachowaniu w przypadku ich pojawienia się. 3. Wywiad dotyczący ogólnego rozwoju (np. samopoczucie, tempo wzrastania, masa ciała, wyniki w nauce, ogólna wydolność). 4. Badanie przedmiotowe w poszukiwaniu ewentualnych charakterystycznych cech klinicznych (np. tężyczka, hiperpigmentacja skóry, objawy hipotyreozy). 5. Sprawdzenie jamy ustnej na obecność zakażenia Candida albicans. 6. Morfologia i rozmaz krwi (ciałka Howella- Jolly ego i płytki krwi). 7. Parametry biochemiczne: Ca, P, Na, K, Mg, fosfataza alkaliczna. 8. Testy hormonalne: renina, ACTH, TSH, HbA- 1c, FSH, LH. 9. Autoprzeciwciała tkankowo-specyficzne: przeciw peroksydazie tarczycowej TPOAb i tyreoglobulinie TGAb (hipotyreoza), receptorowi TSH TSHRAb (choroba Gravesa-Basedowa), 21-hydroksylazie 21-OHAb (choroba Addisona), GAD65 i inne (cukrzyca), 17-hydroksylazie i/lub CYP450scc (hipogonadyzm/choroba Addisona); hydroksylazie tryptofanu (utrata komórek chromafinowych jelita), H/K ATP-azie i czynnikowi wewnętrznemu (niedokrwistość złośliwa), tkankowej transglutaminazie ttgab, endomysium EmA i gliadynie AGA (celiakia). 10. W przypadku hipoparatyreozy: kontrola wapnia co 6 8 tyg. 11. Intensywne leczenie kandydozy jamy ustnej celem zapobiegnięcia powstaniu raka jamy ustnej, np. amfoterycyna do ssania, flukonazol lub ketokonazol (jeśli konieczne) z biopsją podejrzanych zmian. Troskliwa higiena jamy ustnej z eliminacją ostrych punktów na zębach i materiałów z plastiku. 12. W związku z niedoborem immunologicznym: a) nie stosować szczepień żywymi wirusami, b) w przypadku zaniku śledziony [c. Howella-Jolly ego w rozmazie krwi (kryterium czynnościowe) lub na podstawie obrazu ultrasonograficznego (kryterium morfologiczne)] zastosować szczepionkę pneumokokową z oznaczeniem przeciwciał (6 8 tyg. później) jeśli brak odpowiedzi immunologicznej, stosować codzienną profilaktykę antybiotykową. Pacjenci wymagają także immunizacji przeciwmeningokokowej, przeciwhemophilus influenzae typu b z monitorowaniem nań odpowiedzi. 13. Zapalenie rogówki i spojówki: sterydy miejscowo i witamina A. 14. Możliwa immunosupresja w przypadku zapalenia wątroby, opornej biegunki i innych opornych na leczenie zaburzeń. 15. Ustalenie wizyt kontrolnych co 6 miesięcy. 16. Pacjenci powinni nosić przy sobie informację o chorobie/objawach/powikłaniach. 17. Strona internetowa dla pacjentów. APS-2 (zespół Schmidta) Po raz pierwszy zespół APS-2, który jest najczęstszym autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym, został opisany przez Schmidta [17] i obejmował chorobę Addisona (AD) oraz autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (AIT). W niektórych przypadkach zespołu Schmidta współistnieje dodatkowo cukrzyca typu 1a (DM1a), co zostało po raz pierwszy opisane przez Carpentera i wsp. w 1964 roku [18]. Jednak już w 1931 roku Rowntree zauważył występowanie triady: choroba Addisonacukrzyca-nadczynność tarczycy [19]. Pierwszy opis choroby Addisona, cukrzycy i niedoczynności tarczycy podał Gowen w 1932 roku [20]. Obecność choroby Addisona oraz dodatkowo jednej (lub kilku innych) choroby autoimmunologicznej warunkuje przynależność do zespołu APS- 2. Diagnostyka w kierunku pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy odgrywa więc kluczową rolę w ustaleniu tego zespołu. Typowe objawy jawnej klinicznie choroby Addisona są widoczne stosunkowo późno w odniesieniu do inicjacji procesu autoimmunologicznego i dlatego konieczne jest monitorowanie funkcji nadnerczy u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną tak, aby uniknąć zagrożenia związanego z przełomem nadnerczowym. Pojawienie się podwyższonych stężeń ACTH (typowe dla niedoczynności pierwotnej) następuje stosunkowo późno, bezpośrednio przed pojawieniem się objawów klinicznych choroby, i stąd istnieje potrzeba czulszych testów diagnostycznych, jak aktywność reninowa osocza (wzrasta bardzo wcześnie u osobników z dodatnimi przeciwciałami przeciw 21-OHazie), aldosteron (obniża się) czy stężenie kortyzolu w czasie testu z ACTH (obniża się) (tab. V) [7]. W zespole APS-2 bardzo często występuje autoimmunologiczna choroba tarczycy (~70%) i cukrzyca typu 1a (~50%). Oznacza to, że występowanie chociażby jednej z tych chorób nakazuje być wnikliwym pod kątem występowania objawów dla nich charakterystycznych, często subklinicznych [7]. Postępowanie medyczne we wszystkich zespołach jest podobne do wyżej opisanego już APS-1 z 59

Praca przeglądowa tą różnicą, że inne jednostki chorobowe są dominujące w poszczególnych zespołach. Niektórzy autorzy wyróżniają niecałkowite zespoły APS-2, takie jak: subkliniczny APS-2 jedna jawna klinicznie choroba i przynajmniej jedna (autoimmunologiczna choroba tarczycy lub cukrzyca) z wykładnikami autoimmunizacji w fazie subklinicznej dysfunkcji i potencjalny APS-2 jedna jawna klinicznie choroba i wykładniki autoimmunologiczne przynajmniej jednej z głównych chorób zespołu, ale w fazie wyrównania (prawidłowa funkcja) [7]. Neufeld i Blizzard [8] w oryginalnej klasyfikacji byli zdania, że występowanie DM1a i autoimmunologicznej choroby tarczycy (brak AD) też należy zakwalifikować do APS-2, jeśli rodzeństwo pacjenta ma AD + DM1a lub autoimmunologiczną chorobę tarczycy. Pamiętać należy, że wiele innych zaburzeń autoimmunologicznych może współwystępować w zespole APS-2. APS-3 W pierwotnej klasyfikacji Neufelda i Blizzarda [8] zespół ten obejmował autoimmunologiczną chorobę tarczycy oraz inne choroby autoimmunologiczne niż wcześniej wymienione. Zespół ten nie włącza choroby Addisona i/lub niedoczynności przytarczyc. W zależności od współistniejących zaburzeń wyróżnia się wiele jego podtypów (APS-3ad) [7]. APS-4 APS-4 to rzadki zespół, charakteryzujący się występowaniem 2 lub więcej narządowo-specyficznych autoimmunizacji (kombinacji innych niż 1, 2 lub 3) [8]. Choroba Addisona, ale w układzie z jedną lub kilkoma chorobami, innymi niż główne składniki zespołów (wykluczając kandydozę, hipoparatyreozę, autoimmunologiczną chorobę tarczycy i cukrzycę 1a), należeć będzie właśnie do tego zespołu [7]. W przypadku stwierdzenia charakterystycznych autoprzeciwciał dla cukrzycy czy chorób tarczycy u tych pacjentów, zakwalifikujemy pacjenta do zespołu APS-2, subklinicznego bądź potencjalnego (forma utajona). Inne zespoły o podłożu autoimmunologicznym Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63 Możliwe są także inne zespoły, niekoniecznie pierwotnie autoimmunologiczne, w których stwierdza się pewne aspekty autoimmunologiczne lub stan predysponujący do reakcji autoimmunologicznej (tab. VI). XPID Zespół XPID, określany mianem mutacji łupieżowatej, złuszczającej, jest poliendokrynopatią związaną z chromosomem X, z dysfunkcją immunologiczną i biegunką. Inne określenia tej choroby to IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), XLAAD (X-Linked Autoimmunity Allergic Dysregulation). U podstaw choroby leży mutacja genu Foxp3, która prowadzi do utraty limfocytów T regulatorowych. W leczeniu uwzględnić należy przeszczep szpiku [5, 6]. Przeciwciała przeciwreceptorowi dla insuliny + liszaj rumieniowaty Zespół ten związany jest z typem B insulinooporności. Istotą zaburzeń jest występowanie przeciwciał blokujących receptor insuliny. Obserwuje się cechy klinicznie insulinooporności pod postacią acanthosis nigricans, z hipertrofią i pomarszczeniem fałdów skórnych na skórze szyi, okolic pachowych czy grzbietowej powierzchni rąk (zgięcia stawowe). Choroba może prowadzić do cukrzycy, ale u części pacjentów obserwujemy spontaniczne remisje, u innych mogą wystąpić epizody hipoglikemii. W 1/3 przypadków współistnieje inna choroba autoimmunologiczna (toczeń układowy, z. Sjogrena). Stwierdza się obecność przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB i hiperglobulinemię, a leukopenia i hipokomplementenemia są powszechne [5, 6]. Zespół Hiraty (choroba Gravesa-Basedowa + przeciwciała przeciwinsulinowe) W zespole Hiraty obserwuje się stany niedocukrzenia w przebiegu leczenia tiamazolem (Metizol, Thyrozol) pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Hipoglikemia może wystąpić na czczo lub w dłuższym czasie po spożytym posiłku. W patomechanizmie hipoglikemii uwzględnia się obecność przeciwciał wiążących insulinę, które w obecności tiamazolu dysocjują od insuliny i w ten sposób obserwuje się gwałtowny wzrost stężenia insuliny. Postępowaniem z wyboru jest wówczas zmiana preparatu na pochodną tiouracylu [5, 6]. POEMS (Plasma cell dyscrasia with Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein in plasma and Skin changes) 60

Niedziela M. Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe od badań naukowych do zastosowań klinicznych W zespole POEMS najczęściej stwierdza się pierwotną niedomogę gonad (~70%) i cukrzycę (~50%), a także nieprawidłowy skład plazmocytów, sklerotyzujące zmiany kostne, hepatosplenomegalię oraz neuropatię. Zespół jest wtórny do krążących immunoglobulin (monoklonalna gammapatia) [5, 6]. Guzy grasicy + endokrynopatie autoimmunologiczne W przebiegu grasiczaka obserwuje się bardzo często objawy miastenii i aplazję linii czerwonokrwinkowej, rzadko zaś zaburzenia gruczołowe (autoimmunologiczna choroba tarczycy w ok. 2%, a niedoczynność nadnerczy jeszcze rzadziej, bo w ok. 0,5%) [5, 6]. Wrodzona różyczka + cukrzyca + autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i/lub inne Wrodzone zakażenie wirusem różyczki niesie ze sobą zwiększone ryzyko nie tylko zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, ale także ryzyko rozwoju cukrzycy oraz niedoczynności tarczycy w mechanizmie autoimmunologicznego zapalenia [5, 6]. Aberracje chromosomalne (zespół Downa trisomia 21, zespół Turnera) + choroby autoimmunologiczne W zespole Downa i zespole Tunera znacznie częściej obserwujemy choroby autoimmunologiczne gruczołów dokrewnych, szczególnie zapalenie tarczycy i cukrzycę, a także celiakię [5, 6]. Nieautoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe Zespół Wolframa Innym określeniem tego zespołu jest skrót DID- MOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic nerve Atrophy, Deafness), w skład którego wchodzą: 1) moczówka prosta, 2) cukrzyca, 3) zanik nerwu wzrokowego i 4) głuchota [5 7]. Wcześniej sądzono, że jest to jedna z cytopatii mitochondrialnych (zależna od nieprawidłowości w DNA mitochondrialnym), jednakże badania Stroma [21] i Inoue a [22] potwierdziły, że przyczyną zespołu jest mutacja genu WFS1, zlokalizowanego na chromosomie 4. Zespół Kearns-Sayre a Zespół chorobowy, tzw. choroba oczno-czaszkowo-somatyczna, obejmuje wiele objawów i jednostek, jak: 1) porażenie mięśni zewnątrzgałkowych (miopatia), 2) zwyrodnienie siatkówki, 3) blok serca, 4) cukrzyca, 5) niedoczynność przytarczyc, 6) przypadki zapalenia tarczycy, 7) pierwotna niedomoga gonad, 8) niedoczynność przysadki, 9) niedoczynność nadnerczy [5 7]. Przyczyną zespołu są delecje mitochondrialnego DNA) [23], szczególnie brak genów kodujących enzymy łańcucha oddechowego w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Dziecko trafia zazwyczaj do neurologa w związku z opadaniem powiek i osłabieniem siły mięśniowej, okulisty z uwagi na zaburzenia widzenia lub endokrynologa z powodu niskorosłości. Rokowanie w tym zespole jest bardzo złe (zgon często między 20 a 30 r.ż.). W zespole Kearns-Sayre a, u podłoża obserwowanych zaburzeń, może być także tło autoimmunologiczne. Podstawowe zasady w przypadku autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego to: 1. Identyfikacja genetycznej podatności na chorobę (związek z HLA) [6, 7, 24, 25]. 2. Wykrycie początkowych autoprzeciwciał specyficznych tkankowo [6, 7, 24 27, 29]. 3. Monitorowanie dekompensacji metabolicznej (badania w warunkach podstawowych oraz testy dynamiczne dla oceny funkcji gruczołów dokrewnych) w celu przewidywania zagrożenia ujawnieniem się określonej choroby [7, 28]. 4. Leczenie jawnej choroby dla uniknięcia wzrostu umieralności [16]. 5. Czynna edukacja pacjenta i jego rodziców informacja o możliwości wystąpienia objawów choroby, która, nieleczona, może być stanem zagrożeniem życia [16]. 6. Prowadzenie badań naukowych (np. analiza genu AIRE) dla określenia ryzyka wystąpienia choroby u członków rodziny [15]. Celiakia Celiakia nie jest chorobą układu dokrewnego, jednak ze względu na częste współwystępowanie w autoimmunologicznych chorobach endokrynnych wczesne jej wykrycie jest istotne dla dobrego wyrównania choroby dominującej, np. cukrzycy czy niedoczynności przytarczyc. Chorobę stwierdza się w 1/200 ogólnej populacji U.S./Europy, 1/20 pacjentów z cukrzycą typu 1. i 1/6 pacjentów z cukrzycą typu 1., którzy są DR3/DR4 pozytywni. Choroba indukowana jest gliadyną, a przeciwciała anty-ttg (tkankowa transglutaminaza) i EmA (endomysium) w klasie IgA są najczulszymi początko- 61

Praca przeglądowa wymi markerami choroby [26, 27]. Rozpoznanie potwierdza biopsja jelita. U pacjentów z celiakią nieleczoną istnieje skłonność do chłoniaka i raka oraz dermatitis herpetiformis [26, 27]. U tych pacjentów (tych nieleczonych) stwierdza się obniżone Z-score masy do wzrostu ( 0,3), obniżone BMI Z-score ( 0,3), objawy związane ze zwiększonym mianem przeciwciał (rozdrażnienie/senność, wzdęcia, słaby przyrost masy ciała), osteoporoza zaś może być jedynym wykładnikiem celiakii [26, 27]. Masa kostna w subklinicznej celiakii jest znacząco obniżona, ale wraz z zastosowaniem diety bezglutenowej ulega systematycznej poprawie [6, 26, 27]. Podsumowanie Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):55-63 Przedstawione dane nasuwają liczne pytania: jakie testy wykonywać u pacjentów obciążonych i jak często, jak agresywną przyjąć strategię postępowania w chorobie(ach) autoimmunolo gicznej(ych)? Z pewnością najważniejsza jest świadomość zagrożenia chorobą i ukierunkowanie każdorazowego zbierania wywiadu w czasie wizyt kontrolnych takie, aby wykryć kolejną chorobę na etapie przedklinicznym. Jeśli istnieją możliwości, należy promować przesiewowe oznaczanie odpowiednich przeciwciał dla danego narządu, uwzględniając przy tym najbardziej prawdopodobną częstość występowania danej choroby (podatność na chorobę) w poszczególnych zespołach czy chorobach pojedynczych [16, 24 27]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Addison T. 1855: On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. In a collection of the published writing of the late Thomas Addison, M.D., physician to Guy s Hospital. New Sydenham Society, London 1868. Reprinted in Medical Classics, 1937:2, 244 293. [2] Hertz K.C., Gazze L.A., Kirkpatrick C.H., Katz S.I.: Autoimmune vitiligo. Detection of antibodies to melanin-producing cells. N. Engl. J. Med., 1977:12, 634 637. [3] Ortonne J.P., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B.: Vitiligo and other hypomelanoses of hair and skin. Plenum Medical Book Co., New York 1983, 129 309. [4] Trousseau A.: Bronze Addison s disease. Arch. Gen. Med., 1856:8, 478 485. [5] Eisenbarth G.S., Verge C.F.: Immunoendocrinopathy syndromes. [w:] Williams Textbook of Endocrinology. Red. Wilson J.D., Foster D.W., Kronenberg H.M., Reed Larsen P., W.B. Saunders Company, Philadelphia 1998:33, 1651 1662. [6] Barker J.M., Eisenbarth G.S.: Autoimmune Polyendocrine Syndromes. [w:] Type I Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology (Online Edition Version 2.5). Red. Eisenbarth G.S., Lafferty K.J., Chapter 8. [7] Betterle C., Dal Pra C., Mantero F., Zanchetta R.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr. Rev., 2002:23, 327 364. [8] Neufeld M., Blizzard R.M.: Polyglandular autoimmune diseases. [w:] Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. Red. Pinchera A., Doniach D., Fenzi G.F., Baschieri L., Academic Press, New York 1980, 357 365. [9] Thorpe E.S., Handley H.E.: Chronic tetany and chronic mycelial stomatitis in a child with aged 4 and half years. Am. J. Dis. Child., 1929:38, 493 495. [10] Leonard M.F.: Chronic idiopathic hyparathyroidism with superimposed Addison s disease in a child. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1946:6, 493 495. [11] Whitaker J., Landing B.H., Esselborn V.M., Williams R.R.: The syndrome of familial juvenile hypoadrenocorticism, hypoparathyroidism and superficial moniliasis. J. Endocrinol., 1956:16, 1374 1387. [12] Ahonen P., Myllarniemi S., Sipila I., Perheentupa J.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J. Med., 1990:322, 1829 1836. [13] Aaltonen J., Bjorses P., Sandkuijl I. et al.: An autosomal locus causing autoimmune disease: autoimmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. Nat. Genet., 1994:8, 83 87. 62

Niedziela M. Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe od badań naukowych do zastosowań klinicznych [14] An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. The Finnish-German APECED Consortium. Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. Nat. Genet., 1997:17, 399 403. [15] Halonen M., Eskelin P., Myhre A-G. et al.: AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as determinants of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2568 2574. [16] Perheentupa J.: APS-I/APECED: The clinical disease and therapy. [w:] Autoimmune Polyendocrine Syndromes. Red. Eisenbarth G.S., W.B. Saunders Company, Philadelphia 2002, 295 320. [17] Schmidt M.B.: Eine biglandulare Erkrankung Nebbennieren und Schilddruse) bei Morbus Addisonii. Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1926:21, 212 221. [18] Carpenter C.C.J., Solomon N., Silverberg S.G. et al.: Schmidt s syndrome (thyroid and adrenal insufficiency): a review of the literature and a report of fifteen new cases including ten instances of co-existent diabetes mellitus. Medicine (Baltimore), 1964:43, 153 180. [19] Rowntree L.G.: A clinical study of Addison s disease. Mayo Clinic Monographs. W.B. Saunders Company, Philadelphia 1931. [20] Gowen W.M.: Addison s disease with diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1932:207, 577 579. [21] Strom T.M., Hortnagel K., Hofmann S. et al.: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic nerve atrophy and deafness (DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum. Mol. Genet., 1998:7, 2021 2028. [22] Inoue H., Tanizawa Y, Wasson J. et al.: A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic nerve atrophy (Wolfram syndrome). Nat. Genet., 1998:20, 143 148. [23] Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A.: Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988:331, 717 719. [24] Yu L., Brewer K.W., Gates S. et al.: DRB1*04 and DQ alleles expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 328 355. [25] Myhre A.-G., Undlien D.E., Lovas K. et al.: Autoimmune adrenocortical failure in Norway Autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 618 623. [26] Barker J.M., Yu J., Yu L. et al.: Autoantibody Subspecificity in Type 1 Diabetes: Risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care, 2005:28, 850 855. [27] Hoffenberg E.J., Emery L.M., Barriga K.J. et al.: Clinical features of children with screening-identified evidence of celiac disease. Pediatrics, 2004:113, 1254 1259. [28] Starzyk J., Kumorowicz-Kopiec M., Kowalczyk M. et al.: Natural history of asplenism in APECED patent report. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:14, 443 449. [29] Stacha W., Niedziela M.: Ciężka hipokalcemia z hipomagnezemią u 14-letniego chłopca trudności w leczeniu spowodowane utajoną celiakią. Endokr. Diabeł. Chor. Przem. Mat. Wieku Rozwoj., 2005 (w druku). 63