Artykuł Skuteczne leczenie idiopatycznego zespołu niespokojnych nóg kabergoliną K. Stiasny-Kolster, MD; H. Benes, MD; I. Peglau, MD; M. Hornyak, MD; B. Holinka, MD; K. Wessel, MD; W. Emser, MD; M. Leroux, PhD; R. Kohnen, PhD; W. H. Oertel, MD Streszczenie Cel: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa kabergoliny (agonisty receptorów dopaminowych) u chorych z zespołem niespokojnych nóg. Metody: W wieloośrodkowym badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, którego celem było ustalenie odpowiedniej dawki, chorych z zespołem niespokojnych nóg o umiarkowanym lub dużym nasileniu przydzielono losowo do jednej z 4 grup otrzymujących placebo albo kabergolinę w dawkach,5 mg, 1 mg lub 2 mg na dobę. Chorych poddano następnie długookresowej obserwacji w warunkach otwartej próby przez 47 tygodni. Skuteczność leczenia oceniono za pomocą skal RLS-6 i International RLS Study Group (IRLS). Wyniki: W badaniu uczestniczyło łącznie 85 chorych (w wieku 56 ±1 lat, 71% stanowiły kobiety). Oceniane za pomocą skali RLS-6 nasilenie objawów w nocy (główny punkt końcowy) zmniejszyło się znacząco pod wpływem leczenia kabergoliną (niezależnie od dawki) w porównaniu z placebo (placebo: 1,4 ±3,1 pkt; kabergolina w dawce,5 mg na dobę: 4,2 ±3, pkt [p =,82]; kabergolina w dawce 1 mg na dobę: 4, ±2,9 pkt [p =,4]; kabergolina w dawce 2 mg na dobę: 4,8 ±3,7 pkt [p =,26]). Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do nasilenia objawów w chwili zasypiania i w ciągu dnia, jak również stosując skalę IRLS i oceniając subiektywne zadowolenie z jakości snu. Wszystkie wskaźniki skuteczności leczenia (nasilenie dolegliwości w nocy zmiana między początkiem badania a ostatnią oceną: 4,6 ±2,5 pkt; odsetek pacjentów, u których objawy ustąpiły: 71,2%) wykazały stabilną i klinicznie istotną poprawę w ciągu 1 roku obserwacji w odpowiedzi na leczenie kabergoliną w dawce średnio 2,2 mg na dobę. W fazie leczenia długookresowego u 6 z 66 leczonych stwierdzono (n = 2) lub podejrzewano (n = 4) łagodne objawy wzmocnienia. Jedenastu z 85 chorych zakończyło przedwcześnie udział w badaniu przed końcem rocznego okresu obserwacji z powodu działań niepożądanych kabergoliny. Wnioski: Kabergolina jest skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu objawów zespołu niespokojnych nóg występujących w nocy i w ciągu dnia. Dodatkowe materiały związane z tym artykułem znajdują się na stronie internetowej czasopisma Neurology pod adresem www.neurology.org. Odnośnik znajduje się w spisie treści numeru z 28 grudnia 24 r. Zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego mogą odgrywać główną rolę w patofizjologii zespołu niespokojnych nóg. Hipoteza ta opiera się przede wszystkim na obserwacji korzystnego wpływu leków dopaminergicznych, takich jak lewodopa i agoniści receptorów dopaminowych, na objawy zespołu niespokojnych nóg. Ze względu na dłuższy okres półtrwania leki z grupy agonistów receptorów dopaminowych coraz częściej stosuje się jako leczenie pierwszego wyboru, zwłaszcza u chorych z nasilonym zespołem niespokojnych nóg lub tych, u których objawy tego zespołu nasiliły się 1 w czasie leczenia lewodopą. 2,3 W przeprowadzonym niedawno metodą otwartej próby badaniu pilotowym, w którym okres obserwacji wynosił 3 miesiące, wykazano, że chorych, u których uprzednio doszło do znacznego nasilenia dolegliwości w trakcie leczenia lewodopą, pojedyncza dawka kabergoliny zmniejszała nie tylko objawy występujące w nocy, ale również obserwowane w ciągu dnia. 4 Kabergolina jest agonistą receptorów (D 1 )/D 2 cechującym się najdłuższym (do 65 godzin) okresem półtrwania spośród wszystkich agonistów receptorów dopaminowych dopuszczonych obecnie do leczenia choroby Parkinsona (chp). patrz również: str. 13, 16 Z: Department of Neurology (dr Stiasny-Kolster i dr Oertel), Philipps University, Marburg; Medical Center (dr Benes), Clinic of Neurology, Schwerin; prywatna praktyka neurologiczna i psychiatryczna (dr Peglau), Berlin; Department of Psychiatry and Psychotherapy (dr Hornyak), University Hospital, Fryburg; Department of Neurology (dr Holinka), Knappschaft Hospital, Bochum; Department of Neurology (dr Wessel), Municipal Hospital and Cognitive Neurology, Institute at the Technical University, Brunszwik; Department of Neurology (dr Emser), Caritas Hospital, Dillingen; Pharmacia GmbH (dr Leroux), Erlangen and IMEREM Institute for Medical Research Management and Biometrics (dr Kohnen), Norymberga, Niemcy. Badanie przeprowadzono dzięki grantom przyznanym przez Pharmacia GmbH, Erlangen, obecnie Pfizer GmbH, Karslruhe, Niemcy, i Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF: 1GI991/1). Praca wpłynęła 21 stycznia 24 r.; przyjęto do druku 2 września 24 r. Korespondencję oraz prośby o kopie oryginału należy kierować do: Dr Karen Stiasny-Kolster, Department of Neurology, Center of Nervous Diseases, Rudolf- Bultmann-Strasse 8, D-3533 Marburg, Niemcy; e-mail: stiasny@staff.uni-marburg.de NEUROLOGY 24;63:2272 2279 Copyright 24 by AAN Enterprises, Inc. 39
Próbując ocenić przydatność kabergoliny w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, zbadaliśmy możliwą zależność odpowiedzi klinicznej od dawki oraz długotrwałe efekty leczenia kabergoliną dawkami uznanymi uprzednio za skuteczne w leczeniu tego zespołu. 4 Przeprowadziliśmy metodą podwójnie ślepej próby wieloośrodkowe badanie kliniczne, w którym zastosowaliśmy grupę kontrolną otrzymującą placebo. Celem badania było ustalenie odpowiedniej dawki. Po zakończeniu fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby chorych z idiopatycznym zespołem niespokojnych nóg o umiarkowanym lub dużym nasileniu poddano dalszej obserwacji metodą otwartej próby, niezależnie od tego, czy obserwowano u nich zjawisko wzmocnienia. Metody. Pacjenci. W badaniu uczestniczyli chorzy w wieku 18 75 lat, u których na podstawie wywiadu i oceny klinicznej rozpoznano zgodnie z międzynarodowymi kryteriami diagnostycznymi idiopatyczny zespół niespokojnych nóg; 1,5 nasilenie objawów tego zespołu w nocy musiało odpowiadać co najmniej 4 punktom w 11-punktowej skali oceny RLS-6, w której oznacza brak dolegliwości, a 1 punktów bardzo silne dolegliwości 6 (do badania kwalifikowano zatem wyłącznie chorych z umiarkowanym lub ciężkim nasileniem objawów). Z badania wyłączono osoby, u których rozpoznano choroby często wywoujące objawy zespołu niespokojnych nóg, takie jak mocznica, niedobór żelaza lub reumatoidalne zapalenie stawów. Kryteria wyłączające obejmowały ponadto: idiopatyczny zespół parkinsonowski, cukrzycę insulinozależną, polineuropatię, chorobę wątroby, bezdech śródsenny w wywiadzie, chorobę nowotworową, wysięk do jamy opłucnej lub zwłóknienie opłucnej oraz ustaloną lub podejrzewaną nadwrażliwość na alkaloidy sporyszu. Z badania wyłączono także kobiety w ciąży, mogące zajść w ciążę w okresie obserwacji lub karmiące piersią. Chorzy nie mogli stosować leków wpływających na fazy snu lub objawy ruchowe w czasie snu w ciągu jednego tygodnia poprzedzającego początek badania oraz przez cały okres obserwacji. Do leków tych należały: neuroleptyki, agoniści receptorów dopaminowych, lewodopa, leki nasenne, przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, psychostymulujące i opioidy. Chory mógł wziąć udział w badaniu, jeżeli przestał zażywać wymienione leki na 2 tygodnie (w przypadku lewodopy) lub 1 tydzień (w przypadku pozostałych leków) przed rozpoczęciem okresu obserwacji. Żaden chory uczestniczący w badaniu nie mógł jednak wcześniej zażywać kabergoliny. Chorych rekrutowano w poradniach działających przy oddziałach neurologicznych lub w prywatnych praktykach neurologicznych. Protokół badania. Badanie zaplanowano jako wieloośrodkowe badanie prospektywne z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (etap I). Chorych przydzielano losowo do jednej z 4 grup otrzymujących placebo albo kabergolinę w trzech dawkach (dawki docelowe,5 mg, 1 mg lub 2 mg na dobę). Randomizację przeprowadzono w blokach po 12 chorych w dziale statystycznym sponsora przed włączeniem chorych do badania. Ponumerowane pojemniki dostarczono do poszczególnych ośrodków badawczych. Chorego przypisywano do danej grupy, przydzielając mu jeden z dostępnych numerów leków w porządku rosnącym. Dane gromadzono w warunkach podwójnie ślepej próby do chwili ostatecznego zamknięcia bazy danych badania. Ani chorzy, ani badacze nie znali przydziału do grup terapeutycznych. Okres obserwacji w etapie I ustalenia dawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wynosił 5 tygodni, składając się z trzytygodniowego okresu zwiększania dawki i dwutygodniowego okresu stosowania stałej dawki podtrzymującej. Chorzy, którzy ukończyli etap I, byli dopuszczani do udziału w dalszej fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby z długotrwałym (47-tygodniowym) okresem obserwacji. Okres ten podzielono na dwa etapy: etap II zwiększania dawki w warunkach otwartej próby i etap III długotrwałego leczenia. Badaczy poproszono o ustalenie indywidualnie dla każdego chorego dawki kabergoliny o najlepszym stosunku skuteczności do tolerancji. W protokole badania nie określono, jak długo może trwać zwiększanie dawki w warunkach otwartej próby (etap II). Protokół badania zaakceptowały komisje etyczne wszystkich współuczestniczących ośrodków badawczych oraz German National Regulatory Agency (BfArM). Wszyscy chorzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem. Leczenie. Badany lek był dostępny w postaci tabletek zawierających,5 mg kabergoliny (Cabaseril, Pharmacia GmbH, Erlangen, Niemcy) lub identycznych pod względem wyglądu tabletek placebo. Chorzy przyjmowali leki raz na dobę wieczorem, co najmniej 3 godziny przed położeniem się do łóżka. Okres ustalania dawki przeprowadzony metodą podwójnie ślepej próby (etap I). Prowadzony metodą podwójnie ślepej próby okres ustalania dawki (etap I) składał się z dwóch faz: zwiększania dawki i stosowania stałej dawki podtrzymującej. Dawkowanie zwiększano w ciągu trzech tygodni zgodnie z wystandaryzowanym schematem (aż do osiągnięcia docelowej dawki, wynoszącej,5, 1 lub 2 mg kabergoliny na dobę). Leczenie rozpoczynano od dawki,5 mg na dobę, zwiększanej po 3 dniach o,5 mg, a następnie (w odpowiednich grupach) o kolejne,5 mg po następnych 4 i 7 dniach. Aby uniemożliwić odróżnienie mniejszych dawek kabergoliny, podawano odpowiednią liczbę tabletek placebo (3 tabletki placebo chorym otrzymującym kabergolinę w dawce,5 mg i 2 tabletki placebo w grupie otrzymującej kabergolinę w dawce 1 mg na dobę). W fazie stosowania stałej dawki podtrzymującej dawkowania nie zmieniano aż do zakończenia 5-tygodniowego okresu obserwacji, kiedy przeprowadzono ostateczną ocenę. Okres zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) i okres leczenia długotrwałego (etap III). W okresie długotrwałego leczenia prowadzonego metodą otwartej próby dawkę kabergoliny zwiększano w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej w czasie nieprzekraczającym 6 tygodni (etap II). Zwiększenie dawki zlecał choremu telefonicznie badacz. Termin pierwszej wizyty w okresie leczenia długookresowego ustalano indywidualnie, zazwyczaj kiedy chory odczuł zadowalającą poprawę lub wystąpiły nietolerowane działania niepożądane. Do decyzji pacjenta i badacza pozostawiono uwzględnienie okresu potrzebnego na usunięcie leku z organizmu po etapie przeprowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby. Długość okresu zwiększania dawkowania ani stopień zwiększania dawki nie były wcześniej ustalane, nie wyznaczono również maksymalnej dopuszczalnej dawki. Po zakończeniu etapu II zwiększania dawki w warunkach otwartej próby chorych uznawano za nieodpowiadających na leczenie już w sytuacji, gdy po zwiększaniu dawki nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy odpowiadało 2 punktom w 11-punktowej skali oceny RLS-6, w której oznacza brak dolegliwości, a 1 ciężkie zaburzenia. Chorych tych wycofano z udziału w kolejnym etapie badania. Pozostałych obserwowano aż do zakończenia 47-tygodniowego okresu obserwacji w warunkach otwartej próby (etap III). W tej fazie badania zezwalano chorym zarówno na zmniejszanie dawki kabergoliny, jeżeli wystąpiły nietolerowane działania niepożądane, uniemożliwiające dalsze leczenie, jak i na zwiększanie dawki, jeżeli w dłuższym czasie skuteczność leku uznano za niezadowalającą. W każdej fazie badania chorzy mogli przyjąć domperydon (niedostępny w Polsce przyp. red.; nie więcej niż 1 mg na dawkę) w razie występowania nudności lub wymiotów jako możliwych działań niepożądanych kabergoliny. Jeżeli działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego utrzymywały się mimo zastosowania domperydonu, dawkę kabergoliny należało zmniejszyć do poprzedzającej wystąpienie tych dolegliwości. Jeżeli objawy zespołu niespokojnych nóg nie ustępowały w czasie stosowania mniejszej dawki, podejmowano kolejną próbę zwiększenia dawki w następnym możliwym punkcie czasowym zwiększania lub dostosowywania dawki. Badania kontrolne w czasie długotrwałego leczenia (etap III) przeprowadzano w ośrodkach prowadzących badanie po 28, 4 i 52 tygodniach od rozpoczęcia badania metodą podwójnie ślepej próby. Punkty końcowe. Parametry subiektywne. W celu oceny głównego punktu końcowego badania chorzy określali nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy za pomocą 11-punktowej 4 NEUROLOGY wydanie polskie 2/25
Rys. 1. Losy chorych uczestniczących w badaniu skali RLS-6. Skalę RLS-6 stosowano w większości dotychczasowych badań dotyczących leczenia farmakologicznego zespołu niespokojnych nóg. 6 W ocenie dodatkowych punktów końcowych wykorzystano dodatkowe pomiary nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg za pomocą skali RLS-6 w chwili udawania się na spoczynek nocny i w ciągu dnia (obu pomiarów dokonywano z zastosowaniem tej samej 11-punktowej skali) oraz ocenę subiektywnego nasilenia zespołu niespokojnych nóg na podstawie niedawno opracowanej, zawierającej 1 pytań skali oceny International RLS Study Group (IRLS; 1 1 punktów niewielkie dolegliwości; 11 2 umiarkowane objawy; 21 3 nasilone zaburzenia i 31 4 ciężkie zaburzenia); 7 oceniano również zadowolenie z jakości snu (7-punktowa skala RLS-6 od bardzo niezadowolony do bardzo zadowolony ). Uznawano, że zaburzenia ustąpiły u danego chorego całkowicie, jeżeli uzyskał punktów w trzech skalach oceny nasilenia objawów RLS-6 lub w całkowitej punktacji skali IRLS. Odsetek chorych, u których zaburzenia ustąpiły, obliczano oddzielnie dla każdej z wymienionych skal oceny nasilenia objawów. Dzienniczki snu. Chorzy odnotowywali jakość i czas trwania snu w odpowiednio skonstruowanych dzienniczkach snu. Każdy chory wypełniał dzienniczek snu codziennie w ciągu tygodnia poprzedzającego rozpoczęcie badania, a następnie w 1., 3. i 5. tygodniu obserwacji (etap I), w ostatnim tygodniu okresu zwiększania dawkowania prowadzonego metodą otwartej próby (etap II) oraz przed 28., 4. i 52. tygodniem obserwacji (etap III). Dzienniczki snu obejmowały następujące dane: latencję snu, całkowity czas snu, częstotliwość przebudzeń, czas trwania epizodów, kiedy chory leżał w łóżku, ale nie spał, ogólną ocenę jakości snu (w 7-punktowej skali, gdzie punktów oznaczało najlepszy sen, 7 punktów zaś wyjątkowo zła noc) oraz skale oceny nasilenia zespołu niespokojnych nóg podobne do skal RLS-6 (danych nie podano). Bezpieczeństwo. Bezpieczeństwo oceniano w odniesieniu do rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych, klinicznie istotnych zmian wyników badań laboratoryjnych i nieprawidłowości w zapisie EKG. Uwzględniono również przedwczesne zakończenie udziału w badaniu. Działania niepożądane klasyfikowano jako poważne vs łagodne, charakteryzując je pod względem nasilenia, częstości występowania, przebiegu, konieczności podejmowania interwencji leczniczej oraz związku z badanym lekiem zgodnie z oceną lekarza biorącego udział w badaniu. Analiza statystyczna. Analizę skuteczności przeprowadzono w populacji wyodrębnionej zgodnie z planowanym leczeniem (ITT), składającej się z chorych, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i u których przynajmniej jeden raz w czasie leczenia oceniono podstawowy parametr skuteczności. W protokole badania za podstawowy parametr skuteczności leczenia przyjęto zmianę wyniku w skali RLS-6, oceniającej nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy, w okresie od początku badania do ostatniej oceny przeprowadzonej w okresie ustalania dawki (etap I). W przypadku chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, w analizie uwzględniano wyniki ostatniej obserwacji, oddzielnie dla każdego okresu leczenia, tak aby uwzględnić wszystkich chorych, którzy przerwali udział w badaniu w czasie jednego z trzech etapów. Podstawą analizy potwierdzającej był mo- 2/25 NEUROLOGY wydanie polskie 41
del analizy kowariancji (ANCOVA), w którym grupy terapeutyczne traktowano jako stały czynnik główny, a nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy ocenione za pomocą skali RLS-6 na początku badania jako współzmienną. Wykresy prawdopodobieństwa normalności dla oczekiwanych reszt wykazały normalny rozkład wyników oceny nasilenia zespołu niespokojnych nóg w nocy przeprowadzonej za pomocą skali RLS-6. Wielokrotne porównania najmniejszych kwadratów średnich (LSMEANS) między dawkami kabergoliny i placebo przeprowadzono w kolejności hierarchicznej, zaczynając od dawki największej. Stosując tę procedurę, związany z całym eksperymentem błąd I rodzaju mógł być utrzymany na poziomie istotności α =,5 (dla testów dwustronnych). Zgodnie z zasadami takich zamkniętych procedur testowych testowanie hipotezy musiało zostać przerwane, jeżeli podczas stosowania określonej dawki nie stwierdzano różnicy między badanym lekiem i placebo na poziomie istotności α =,5. Dla każdej różnicy między badanym lekiem i placebo podano 95% przedziały ufności (95% CI) i wartości p (testu t). Dodatkowe parametry skuteczności analizowano za pomocą wielokrotnych testów U i interpretowano eksploracyjnie. W celu analizy parametrów skuteczności leczenia na końcu okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby i w okresie długotrwałego leczenia (etapy II i III) przeprowadzono porównania ostatniej obserwacji dokonanej w fazie II lub III z początkiem fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, stosując test Wilcoxona dla obserwacji powiązanych. Analizę jakościową przeprowadzono na podstawie danych odnoszących się do chorych, u których dolegliwości ustąpiły w którejkolwiek fazie badania. Chorych tych zdefiniowano jako pacjentów bez żadnych objawów ocenianych za pomocą skal RLS-6 lub uzyskujących w ocenie przeprowadzonej za pomocą skali IRLS całkowity wynik wynoszący punktów. W odniesieniu do skali IRLS podano dodatkowo rozkład częstości występowania poszczególnych kategorii nasilenia objawów. Odsetki chorych, u których stwierdzono ustąpienie objawów po zakończeniu okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (etap I), porównano między poszczególnymi dawkami kabergoliny i placebo, stosując wielokrotny dokładny test Fishera. Odsetki chorych, u których stwierdzono ustąpienie objawów w czasie faz II i III, porównano z odsetkami na początku badania za pomocą testu McNemara. Aby ocenić, czy wpływ dawki na logarytm prawdopodobieństwa ustąpienia objawów pozostaje w stosunku liniowym do wielkości dawki, modele logistyczne dopasowano do danych pochodzących z trzech skal nasilenia dolegliwości zespołu niespokojnych nóg RLS-6 i skali IRLS. Szacując wielkość próby, przyjęto, że różnica zmian między początkiem badania a końcem etapu I pomiędzy największą dawką kabergoliny i placebo wyniesie = 3,6 ±3, punkty w skali RLS-6. Przewidywanie to oparto na wynikach pilotowego badania dotyczącego stosowania kabergoliny przeprowadzonego metodą otwartej próby 4 oraz wcześniejszych danych dotyczących leczenia lewodopą, 6 zakładając, że kabergolina jest co najmniej równie skuteczna jak lewodopa. Stosując test t, przy α =,5 (dwustronny) i mocy 1 β = 8%, ustalono, że dla uzyskania znamiennych różnic trzeba przebadać 12 chorych w każdej grupie. Konieczna była jednak większa liczebność próby, aby zapewnić taką moc badania, która pozwoliłaby wykryć mniejsze różnice między małymi dawkami kabergoliny i placebo (np. = 2,6 ±3, punkty) oraz skompensować potencjalnie duży ubytek badanych, którzy przedwcześnie zakończą udział w badaniu w etapach II i III, w ocenie efektów długotrwałego leczenia. Ostatecznie ustalono, że w badaniu weźmie udział 84 chorych (po 21 w każdej grupie terapeutycznej). Wyniki. Uczestnicy badania. W badaniu uczestniczyło 1 ośrodków w Niemczech, w których w ciągu 1 roku, począwszy od sierpnia 1999 roku, zakwalifikowano do badania 98 chorych. Badanie zakończono w sierpniu 21 roku. Spośród tych 98 chorych 12 przedwcześnie zakończyło udział w badaniu w okresie przesiewowym z powodu poprawy objawów (n = 2), nasilenia zaburzeń po odstawieniu dotychczas stosowanych leków (n = 5), wycofania zgody na udział w badaniu (n = 2) lub spełnienia kryteriów wykluczających (n = 3). Jeden chory wycofał zgodę na uczestnictwo w badaniu już po randomizacji, ale nie przyjął ani jednej dawki badanego leku. W analizie bezpieczeństwa wykorzystano dane 85 chorych, a w analizie skuteczności (ITT) tylko 84, ponieważ jeden pacjent zakończył udział w badaniu z powodu działań niepożądanych, a nie był poddany ani jednej ocenie skuteczności leczenia po rozpoczęciu badania. Pięciu chorych zakończyło przedwcześnie udział w badaniu w okresie ustalania dawki w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I). W okresie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) 2 chorych wykluczono, 11 zaś wyłączono z udziału w badaniu (w tym 7, którzy spełnili kryteria braku odpowiedzi na leczenie). Kolejnych 9 chorych zakończyło udział w badaniu w fazie leczenia długotrwałego stałą dawką kabergoliny (etap III). Schemat badania przedstawiono na rysunku 1. W tabeli 1. podsumowano dane dotyczące chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Istotne dane demograficzne populacji ITT przedstawiono w tabeli 2. Zgodnie z tymi danymi badana populacja obejmowała chorych wykazujących umiarkowane lub ciężkie zaburzenia, którzy uzyskiwali 6,5 ±1,9 punktu w skali RLS-6 oceniającej nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy i 26,6 ±5,2 punktu całkowitego wyniku w skali IRLS; pacjenci ci chorowali średnio 17,8 roku, a 2 /3 z nich było już leczone lekami dopaminergicznymi. Nie stwierdzono strukturalnych różnic między czterema grupami terapeutycznymi w zakresie charakterystyki demograficznej i klinicznej ani parametrów skuteczności leczenia na początku badania. Skuteczność leczenia w fazie ustalania dawki przeprowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I). Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy, stanowiące główny parametr skuteczności leczenia (w populacji ITT), znamiennie się zmniejszyło we wszystkich grupach otrzymujących badany lek w porównaniu z placebo. Większą skuteczność w porównaniu z placebo (ANCOVA: p <,1 dla modelu, p =,61 dla wpływu leczenia) wykazano dla dawek: 2, mg (p =,26; 95% CI dla różnicy między dawką badanego leku i placebo [1,1; 4,6], oszacowanie punktowe [LSMEAN]: d = 2,81), 1, mg (p =,4; 95% CI [,91; 4,59], d = 2,75) oraz,5 mg kabergoliny (p =,82; 95% CI [,65; 4,25], d = 2,45). Największe korzyści odnotowano w grupie otrzymującej 2, mg kabergoliny (szczegółowe dane przedstawiono w tabeli 3.). Korzystny wpływ trzech dawek kabergoliny w porównaniu z placebo zaobserwowano również w odniesieniu do wyników w skalach IRLS i RLS-6 oceniającej nasilenie objawów w chwili udawania się na spoczynek nocny. Pod względem poprawy objawów w ciągu dnia tylko dwie największe dawki kabergoliny (1, i 2, mg) okazały się skuteczniejsze niż placebo. Subiektywne zadowolenie z poprawy jakości snu było znacznie większe wśród otrzymujących kabergolinę w dawkach,5 i 2, mg niż w grupie placebo, ale tylko nieznacznie większe w porównaniu z placebo wśród przyjmujących 1, mg kabergoliny (p =,854, test U). W tabeli 3. podano również odsetki chorych, u których objawy ustąpiły całkowicie. Wyniki uzyskane we wszystkich trzech skalach RLS-6 oceniających nasilenie objawów i całkowite wyniki w skali IRLS wykazywały liniową zależność od dawki, przejawiającą się coraz większym odsetkiem chorych, u których objawy ustąpiły, wraz ze zwiększającymi się dawkami kabergoliny (rys. 2.). Wykazano to w modelach logistycznych dopasowanych do danych dotyczących każdej z czterech zmiennych. Kategorie nasilenia objawów określone na podstawie wyników oceny za pomo- 42 NEUROLOGY wydanie polskie 2/25
Tab. 1. Działania niepożądane przypuszczalnie związane ze stosowanym leczeniem* Dane dotyczące działań niepożądanych chorzy, u których wystąpiły działania niepożądane liczba działań niepożądanych najczęstsze działania niepożądane nudności zaparcia ból głowy zawroty głowy męczliwość nadmierna senność wzmocnienie chorzy, u których wystąpiły poważne działania niepożądane przedwczesne zakończenie udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych placebo N = 22 12 (54,5) 23 4 (18,2) 1 (4,5) 4 (18,2) 3 (13,6) 1 (4,5) Okres ustalania dawki (etap I) kabergolina w dawce,5 mg N = 21 14 (66,7) 22 3 (14,3) 3 (14,3) 2 (9,6) 1 (4,8) 1 (4,8) kabergolina w dawce 1 mg N = 2 11 (55,) 33 7 (35,) 4 (2,) 4 (2,) 1 (3,) 3 (15,) kabergolina w dawce 2 mg N = 22 13 (59,1) 29 5 (22,7) 2 (6,9) 3 (13,6) 3 (13,6) Okres zwiększania dawki (etap II) N = 79 25 (31,6) 51 9 (11,4) 2 (2,5) 3 (3,8) 5 (6,3) 2 (2,5) 2 (2,5) 3 (3,8) Leczenie długotrwałe (etap III) N = 66 24 (36,4) 39 4 (6,1) 1 (1,5) 1 (1,5) 2 (3,) 1 (1,5) 6 (9,1) 1 4 (6,1) * Podano bezwzględną liczbę działań niepożądanych i względną częstość ich występowania w danej grupie terapeutycznej. W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły co najmniej u 3 chorych leczonych kabergoliną w którejkolwiek fazie badania. Wzmocnienie zdefiniowano jako nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg (n = 4) lub wcześniejsze pojawianie się dolegliwości w ciągu dnia (n = 2). Dane uzyskano z raportów dotyczących działań niepożądanych, nie przeprowadzono jednak systematycznej oceny występowania objawów wzmocnienia. Jeden chory (u którego w fazie leczenia długotrwałego wystąpiła psychoza) przedwcześnie zakończył udział w badaniu z powodu poważnych działań niepożądanych. Kolejny chory przedwcześnie zakończył udział w badaniu z powodu zgagi, bólu w nadbrzuszu i zakażenia Helicobacter pylori, niemających przypuszczalnie związku z leczeniem kabergoliną. cą skali IRLS wskazują, że duża część chorych przyjmujących placebo (63,6%) nadal odczuwała nasilone lub bardzo nasilone dolegliwości. Chociaż odsetek ten był mniejszy w grupach otrzymujących badany lek, u dużej części chorych (3,7% we wszystkich grupach leczonych kabergoliną analizowanych łącznie) przypisane w efekcie randomizacji dawki leku nie były wystarczająco skuteczne w leczeniu zespołu niespokojnych nóg w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I). Na podstawie analizy codziennych wpisów w dzienniczkach snu (danych nie podano) ustalono, że oceniana subiektywnie charakterystyka snu poprawiła się od początku badania do ostatniej wizyty w okresie ustalania dawki w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I). Chociaż najmniejsze zmiany odnotowano w grupie otrzymującej placebo, tylko nieliczne porównania wykazały nielosowe różnice między przyjmującymi badany lek a grupą kontrolną. Czas zasypiania skrócił się w grupach leczonych kabergoliną w dawkach 1, i 2, mg w porównaniu z placebo (p <,5). Wydłużył się także czas trwania snu, a subiektywnie oceniana jakość snu poprawiła się bardziej w grupie leczonej największą dawką kabergoliny niż wśród przyjmujących placebo (dla obu zmiennych: p <,5). Skuteczność w fazie zwiększania dawki przeprowadzonej w warunkach otwartej próby (etap II) i w okresie leczenia długotrwałego (etap III). Analiza subiektywnej oceny nasilenia objawów po 1 roku leczenia (tab. 3.) wskazuje, że wskaźniki nasilenia zespołu niespokojnych nóg i zadowolenia z jakości snu poprawiły się w porównaniu z końcem fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i w jeszcze większym stopniu w porównaniu z początkiem badania (p <,1 dla wszystkich skal oceny nasilenia objawów). Ponad połowa pacjentów nie miała żadnych dolegliwości ocenianych za pomocą wszystkich skal RLS-6, 81,3% wszystkich pacjentów nie miało natomiast żadnych lub tylko niewielkie dolegliwości oceniane za pomocą skali IRLS. Oceniając sen na podstawie danych z dzienniczków snu, stwierdzono skrócenie latencji snu, wydłużenie czasu snu i jego lepszą jakość po zakończeniu okresu leczenia długotrwałego (etap III) w porównaniu z początkiem badania (p <,1 dla wszystkich ocenianych składników, danych nie podano). Po zakończeniu okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) średnia poprawa wyników uzyskiwanych w skalach oceny nasilenia objawów była większa niż obserwowana po zakończeniu fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I), nawet w porównaniu z chorymi otrzymującymi w etapie I 2, mg kabergoliny, mniejsza jednak niż odnotowana u chorych, którzy ukończyli badanie po 1 roku leczenia (etap III). Odsetek chorych, u których objawy ustąpiły, był największy po zakończeniu okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II; tab. 3.). Leczenie. Średnia dobowa dawka kabergoliny pod koniec fazy leczenia długotrwałego (etap III) wynosiła 2,2 ±1,1 mg 2/25 NEUROLOGY wydanie polskie 43
Tab. 2. Cechy demograficzne i kliniczne uczestników badania i dane dotyczące leczenia (n = 85) Parametr chorzy, n wiek, lata* kobiety, % czas trwania zespołu niespokojnych nóg, lata* dodatni wywiad rodzinny w kierunku zespołu niespokojnych nóg, % wcześniejsze leczenie lewodopą, % wcześniejsze leczenie agonistą receptorów dopaminowych, % dotychczas bez leczenia, % nasilenie zespołu niespokojnych nóg w czasie zasypiania nasilenie zespołu niespokojnych nóg w nocy* nasilenie zespołu niespokojnych nóg w ciągu dnia* całkowity wynik w skali IRLS* odsetek przestrzegających przepisanego leczenia* czas trwania leczenia, dni* Faza ustalania dawki przeprowadzona metodą podwójnie ślepej próby placebo 22 55,6 ±9,2 81,8 19,8 ±14,2 5, 54,5 22,7 36,4 6, ±2,3 6,2 ±2, 2,8 ±2,1 26, ±5,5 97,3 ±5,8 35,1 ±,7 kabergolina kabergolina w dawce,5 mg w dawce 1, mg 21 56,4 ±9,1 71,4 18,1 ±12,6 57,1 61,9 14,3 47,6 6,2 ±3,1 6,7 ±1,8 3,4 ±2,6 27,2 ±5,1 98,6 ±4,2 33,8 ±6,3 2 56, ±9,5 8, 13,7 ±11, 5, 55, 1, 35, 5,6 ±2,4 6, ±1,3 3,3 ±2,5 25,2 ±4,5 97,7 ±9,4 32,3 ±8,8 kabergolina w dawce 2, mg 22 56,2 ±11,5 5, 2,4 ±14,5 5, 68,2 22,7 27,3 5,6 ±3, 7,1 ±2,3 4, ±2,4 27,7 ±5,7 97,3 ±9, 32,7 ±7,7 razem 85 56,1 ±9,7 7,6 17,8 ±12,8 51,3 6, 17,7 36,5 5,9 ±2,7 6,5 ±1,9 3,4 ±2,4 26,6 ±5,2 97,8 ±6, 33,5 ±6,6 Faza leczenia długotrwałego 66 56,1 ±1, 69,7 17,4 ±13,3 5, 63,6 16,7 31,8 5,7 ±2,5 6,3 ±1,9 3,1 ±2,3 25,9 ±5,2 98, ±9, 313,6 ±59,9 * Dane przedstawiono w postaci wartości średnich ±odchylenie standardowe. Dane dotyczące populacji poddanej ocenie skuteczności leczenia (n = 84) Na początku badania dwóch chorych (przydzielonych do grupy otrzymującej kabergolinę w dawce,5 mg na dobę) nie miało objawów (tzn. uzyskało punktów) w ocenie nasilenia objawów w czasie zasypiania, czterech zaś (2 przydzielonych do grupy placebo, 1 otrzymującego kabergolinę w dawce,5 mg na dobę i 1 przyjmującego ten lek w dawce 1 mg na dobę) w ocenie przeprowadzonej za pomocą skali RLS-6 nasilenia objawów w ciągu dnia. Dane dotyczą leczenia badanym lekiem. (mediana dawki: 2, mg). Jeden na czterech pacjentów otrzymywał kabergolinę w dawce 1,5 mg lub mniejszej (,5 mg: 7,6%, 1, mg: 1,6%, 1,5 mg: 15,2%) albo w dawce 2, mg (24,2%). W celu optymalizacji leczenia objawów zespołu niespokojnych nóg u prawie 1/3 chorych (3,4%) zastosowano dawki od 3, mg do maksymalnie 7, mg na dobę. Z danych zawartych w tabeli E-1 (dostępnej na stronie internetowej czasopisma Neurology pod adresem www.neurology.org) wynika, że u 37 z 48 chorych (77,1%), którzy otrzymywali kabergolinę w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, ostateczna dawka stosowana w fazie leczenia długotrwałego w warunkach otwartej próby (etap III) była większa niż przypisana początkowo po randomizacji. Bezpieczeństwo stosowania. Działania niepożądane. W tabeli 1. przedstawiono działania niepożądane spowodowane prawdopodobnie badanym lekiem oraz podano odsetki chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. W analizie działań niepożądanych uwzględniono istotne klinicznie nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych i EKG. Nie stwierdzono zależności działań niepożądanych od dawki pod względem liczby chorych, u których takie działania obserwowano w poszczególnych grupach terapeutycznych w okresie ustalania dawki, mimo że liczba działań niepożądanych była nieznacznie większa w grupach otrzymujących większe dawki kabergoliny. U około 1/ 3 wszystkich chorych obserwowano działania niepożądane leku w okresie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II; 31,6% z 85) lub w czasie leczenia długotrwałego (etap III; 36,4% z 66). W czasie całego badania odnotowano tylko jedno poważne działanie niepożądane psychozę z omamami, która wystąpiła po 6 miesiącach przyjmowania leku w okresie leczenia długotrwałego (etap III). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w poszczególnych fazach badania przedstawiono w tabeli 1. Z powodu działań niepożądanych w ciągu całego jednorocznego okresu obserwacji przedwcześnie udział w badaniu zakończyło 11 chorych (12,9%). Czterech pacjentów (6,3% otrzymujących kabergolinę) zakończyło udział w badaniu w okresie ustalania dawki (etap I) z powodu bólu w klatce piersiowej (,5 mg), bólów głowy, nudności i wymiotów (1, mg), wymiotów (1, mg) i prawdopodobnej reakcji uczuleniowej przebiegającej z nadpobudliwością, drętwieniem wokół ust, nosa i oczodołów, pogorszeniem ostrości wzroku i świądem skóry uda (1, mg). W okresie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) 3 chorych (3,8% z 79, którzy weszli do tego etapu) przedwcześnie zakończyło udział w badaniu z powodu działań niepożądanych (zawroty głowy [ostatnia dawka kabergoliny:,25 mg], reakcja uczuleniowa przebiegająca z rumieniem, świądem i zwiększonym łzawieniem [dawka leku nieznana], depresja wymagająca swoistego leczenia [1, mg]). W fazie leczenia długotrwałego (etap III) kolejnych 4 chorych (6,1% z 66) przedwcześnie zakończyło udział w badaniu z powodu dzia- 44 NEUROLOGY wydanie polskie 2/25
Tab. 3. Efekty leczenia oceniane za pomocą skal nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg RLS-6 i IRLS oraz skali RLS-6 oceniającej zadowolenie z jakości snu; podano zmianę wyniku w stosunku do początku badania oraz odsetki chorych, u których objawy ustąpiły. Skala/wskaźnik skuteczności leczenia* zmiana w stosunku do początku badania, średnia ±SD RLS-6: nasilenie objawów w nocy RLS-6: nasilenie objawów w czasie zasypiania RLS-6: nasilenie objawów w ciągu dnia RLS-6: zadowolenie z jakości snu całkowita wynik uzyskany w skali IRLS Placebo N = 22 1,4 ±3,1 1,2 ±3,,1 ±1,7 +1,1 ±1,8 3,3 ±8, Kabergolina w dawce,5 mg 4,2 ±3, c 3,9 ±3,2 b 1,1 ±2,1 +2,3 ±1,8 b 13,1 ±1,3 c Kabergolina w dawce 1, mg 4, ±2,9 c 3,6 ±2,5 b 1,7 ±2,8 b +2, ±1,8 a 13,5 ±9,9 c Kabergolina w dawce 2, mg 4,8 ±3,7 c 3,6 ±3,3 b 2,5 ±2,5 c +2,5 ±1,9 b Faza zwiększania dawki (etap II) N = 77 5,4 ±2,8 d 4,7 ±3, d 2,2 ±2, d +2,9 ±1,8 d 15,7 ±11,9 d 19,8 ±8,5 d Faza leczenia długotrwałego (etap III) N = 66 5,6 ±2,5 d 4,7 ±2,9 d 2,3 ±2,3 d +2,9 ±2, d 19,7 ±8,1 d odsetek chorych, u których objawy ustąpiły, n (%) RLS-6: nasilenie objawów w nocy RLS-6: nasilenie objawów w czasie zasypiania RLS-6: nasilenie objawów w ciągu dnia całkowity wynik uzyskany w skali IRLS kategorie, n (%) brak objawów ( pkt) niewielkie objawy (1 1 pkt) umiarkowane objawy (11 2 pkt) nasilone objawy (21 3 pkt) bardzo nasilone objawy (31 4 pkt) 2 (9,1) 3 (13,6) 2 (9,1) 1 (4,5) 1 (4,5) 6 (27,3) 11 (5,) 3 (13,6) 7 (33,3) a 6 (28,6) 6 (28,6) 4 (19,) 4 (19,) 5 (23,8) 8 (38,1) 8 (42,1) b 6 (31,6) 9 (47,4) b 5 (26,3) a 4 (21,1) 5 (26,3) 5 (26,3) 13 (59,1) c 11 5,) b 1 (45,5) b 8 (36,4) b 5 (22,7) 3 (13,6) 4 (18,2) 2 (6,) 54 (7,1) c 5 (64,9) c 47 (61,) d 38 (49,4) 2 (26,) 9 (11,7) 9 (11,7) 1 (1,3) 47 (71,2) d 38 (57,6) d 34 (51,5) d 24 (37,5) d 28 (43,8) 8 (12,5) 3 (4,7) 1 (1,6) Indeksy od a do d odpowiadają wartościom p związanym z porównaniami, skorygowanymi względem wartości wyjściowych, między dwoma grupami (test t) w modelu ANCOVA (czynniki: leczenie, wartość wyjściowa), dotyczącymi różnic w stosunku do początku badania między grupami przyjmującymi kabergolinę i grupą otrzymującą placebo w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I); w odniesieniu do etapów II i III indeksy od a do d odpowiadają wartościom p związanym z testem Wilcoxona dla obserwacji powiązanych (wartość na początku badania w porównaniu z ostatnią obserwacją). Odsetki osób, u których objawy ustąpiły, porównano między każdą dawką kabergoliny i placebo w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I) za pomocą wielokrotnych dokładnych testów Fishera, a między etapami II lub III i początkiem badania za pomocą testu McNemara. a p <,1, b p <,5, c p <,1, d p <,1 * Zakresy skal. Zadowolenie z jakości snu: 1 = bardzo niezadowalająca jakość snu, 7 = bardzo dobra jakość snu. Nasilenie objawów w czasie zasypiania, w nocy oraz w ciągu dnia: = brak dolegliwości, 1 = bardzo nasilone objawy. Całkowity wynik w skali IRLS: = brak dolegliwości, 4 = największe nasilenie zaburzeń. Przedstawiono różnicę pierwotnych wyników między ostatnią oceną dokonaną u danego chorego i oceną przeprowadzoną na początku fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Znaki minus oznaczają poprawę w czasie leczenia (wyjątkiem jest zadowolenie z jakości snu w tym przypadku poprawę oznacza znak plus ). Analizując dane chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, wynik ostatniej dokonanej obserwacji uznawano za końcowy oddzielnie dla każdego etapu badania. Za chorych, u których objawy ustąpiły, uznawano pacjentów niewykazujących objawów ocenianych za pomocą skali nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg RLS-6. W odniesieniu do skali IRLS chorych, u których objawy ustąpiły, określano za pomocą kategorii brak objawów (całkowity wynik = punktów). Rozkład częstości odpowiada ostatniej ocenie w danej fazie badania. Za chorych, u których objawy ustąpiły, nie uznawano chorych, którzy uzyskali punktów na początku badania i podczas wizyt w okresie obserwacji (faza badania prowadzona metodą podwójnie ślepej próby: jeden chory w obu skalach w grupie otrzymującej kabergolinę w dawce,5 mg na dobę; okres zwiększania dawki: sześciu chorych; faza leczenia długotrwałego: pięciu chorych). łań niepożądanych leku (napad snu u chorego, u którego występowały w przeszłości epizody nagłego zasypiania, o których nie było nam wiadomo w chwili włączania do badania [ostatnia dawka kabergoliny: 3 mg], psychoza z towarzyszącymi omamami [2 mg], nudności, zawroty głowy, męczliwość i depresja [2 mg], zwiększenie masy ciała o 7% [1,5 mg]). Omówienie. W tym artykule przedstawiliśmy wyniki pierwszego wieloośrodkowego badania z randomizacją, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, poświęcone ocenie przydatności kabergoliny w leczeniu zespołu niespokojnych nóg. Uzyskane dane wskazują, że kabergolina skutecznie zwalcza objawy czuciowe i ruchowe oraz zaburzenia snu u chorych z zespołem niespokojnych nóg. Opierając się na subiektywnych ocenach stosunkowo małej grupy chorych, wykazaliśmy, że 5-tygodniowe leczenie kabergoliną podawaną raz dziennie wieczorem w dawkach,5, 1, lub 2, mg na około 3 godziny przed zaśnięciem znacząco zmniejszało nasilenie objawów zespołu nie- 2/25 NEUROLOGY wydanie polskie 45
Rys. 2. Odsetki chorych, u których objawy ustąpiły całkowicie w ocenie nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy przeprowadzonej za pomocą skali RLS-6 oraz pod względem całkowitego wyniku w skali International RLS Study Group (IRLS) po zakończeniu faz ustalania dawki (etap I; grupy otrzymujące placebo oraz kabergolinę w dawkach,5, 1, albo 2, mg na dobę), zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) i leczenia długotrwałego (etap III; średnia dawka kabergoliny 2,2 mg na dobę). * Słupki i odnoszące się do nich liczby przedstawiają względne odsetki chorych, u których objawy ustąpiły, w każdej grupie terapeutycznej. Jako chorych, u których objawy ustąpiły, uznano pacjentów, którzy uzyskali punktów w ocenie dokonanej w czasie ostatnich wizyt w fazach ustalania dawki i leczenia długotrwałego. PL = placebo,,5, 1 i 2 oznaczają dawki kabergoliny w mg w etapie I badania; TI = okres zwiększania dawki (etap II); LT = faza leczenia długotrwałego (etap III). spokojnych nóg w nocy i w ciągu następnego dnia, zgodnie z wynikami oceny przeprowadzonej za pomocą skal RLS-6. Wykazano ponadto ogólną poprawę, stwierdzając bardzo duże zmniejszenie nasilenia zespołu niespokojnych nóg w ocenie przeprowadzonej za pomocą 1-punktowej skali International RLS Study Group (IRLS). 7 Skala ta uwzględnia zarówno subiektywną ocenę podstawowych cech zespołu niespokojnych nóg nasilenie i częstość występowania objawów i związanych z nimi zaburzeń snu, jak i wpływ tych dolegliwości na nastrój i codzienne funkcjonowanie pacjenta. Odsetek chorych, u których objawy ustąpiły, był znaczący. Stwierdzono pod tym względem liniową zależność od dawki, obserwując coraz większy odsetek chorych, u których dolegliwości ustąpiły, wraz ze zwiększaniem dawki kabergoliny. Po zakończeniu fazy ustalania dawki prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I) odnotowaliśmy bardzo duży odsetek chorych, u których objawy ustąpiły. Odsetek ten zwiększył się jeszcze w okresie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) i w fazie leczenia długotrwałego (etap III). Dotyczyło to zarówno wyników uzyskiwanych w skalach RLS-6 oceniających nasilenie dolegliwości w nocy i w ciągu dnia, jak i całkowitego wyniku uzyskanego w skali IRLS. Opierając się na całkowitym wyniku w skali IRLS, można było oczekiwać mniejszego odsetka chorych, u których objawy ustąpiły, ponieważ skala ta ocenia liczne objawy, jak również ich wpływ na życie codzienne. Ustąpienie objawów traktuje się zwykle jako bardzo ważną informację dotyczącą klinicznej istotności efektów leczenia. Uważamy, że należy uwzględnić ten czynnik w następnych badaniach dotyczących metod leczenia zespołu niespokojnych nóg. Dane dotyczące fazy leczenia długotrwałego wskazują, że korzystny wpływ małych dawek kabergoliny (średnia dawka 2,2 mg) na objawy zespołu niespokojnych nóg, zwłaszcza występujące w ciągu dnia, utrzymywał się przez cały okres trwającej 1 rok obserwacji. Średnie zmiany parametrów skuteczności leczenia między początkiem badania a końcem okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) i fazy leczenia długotrwałego (etap III) były porównywalne. Z wyjątkiem głównego wskaźnika skuteczności leczenia wyniku w skali RLS-6 oceniającej nasilenie dolegliwości zespołu niespokojnych nóg w nocy obserwowaliśmy jednak pewną zmienność odsetka chorych, u których objawy ustąpiły, między końcem okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II) a końcem fazy leczenia długotrwałego (etap III). Wskazuje to na dużą podatność kryterium ustąpienia objawów na wpływ minimalnych fluktuacji stopnia nasilenia objawów w czasie długotrwałego leczenia, niemających w dłuższej perspektywie znaczenia klinicznego. Należy także zwrócić uwagę, że na zaobserwowaną zmienność wpływało 13 chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu w fazie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II). Siedmiu z tych chorych wycofano z badania, ponieważ spełnili restrykcyjne kryteria braku odpowiedzi na leczenie kabergoliną. U wszystkich 7 chorych odnotowano jedynie niewielką poprawę w zakresie objawów zespołu niespokojnych nóg zarówno po zakończeniu fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I), jak i pod koniec okresu zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II; poprawa średnio o 15% na początku badania całkowitego wyniku w skali IRLS wynoszącego 28 ±4 punkty w tej podgrupie), niezależnie od leczenia stosowanego w etapie I. Niewyjaśnione pozostaje zagadnienie, czy u chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, nieprawidłowo rozpoznano zespół niespokojnych nóg, czy raczej stanowili oni podgrupę chorych niepodatnych na leczenie kabergoliną lub, szerzej, jakimikolwiek lekami dopaminergicznymi. W czasie krótkiego okresu leczenia w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I) poprawę pojedynczych subiektywnych wskaźników jakości snu, ocenianych na podstawie dzienniczków snu, odnotowano prawie wyłącznie wśród chorych otrzymujących największą dawkę kabergoliny (2 mg). Efekty długotrwałego leczenia kabergoliną (etap III) stosowaną w różnych dawkach były znaczące, zwłaszcza pod względem korzystnego wpływu leku na fragmentację snu. Chorzy z zespołem niespokojnych nóg cierpią na przewlekłą bezsenność, uzyskane zaś przez nas dane długoterminowe wskazują, że przywrócenie prawidłowego snu może wymagać dłuższego czasu. Wyniki naszego badania świadczą, że niektórzy chorzy mogą wymagać stosowania kabergoliny w dawce 3 mg na dobę lub większej, a zatem przekraczającej dawki 46 NEUROLOGY wydanie polskie 2/25
dozwolone w okresie ustalania dawki w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I). Kabergolina jest pochodną alkaloidów sporyszu o właściwościach agonisty receptorów dopaminowych, zarejestrowaną do stosowania w leczeniu chp. W badaniach przedklinicznych obserwowano głównie agonistyczne działanie kabergoliny na receptory dopaminowe D 2. 8 Spośród wszystkich dopuszczonych obecnie do stosowania u ludzi agonistów receptorów dopaminowych kabergolina ma najdłuższy okres półtrwania, wynoszący 65 godzin. Umożliwia to chorym na chp przyjmowanie leku 1 raz dziennie, co znacznie ułatwia stosowanie się do zaleceń lekarskich. Zaleca się rozpoczynać leczenie chp od 1, mg na dobę; w leczeniu przewlekłym stosuje się najczęściej dawkę 4 6 mg na dobę. 9 Istotne zmniejszenie nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg obserwowaliśmy już u chorych przyjmujących,5 mg kabergoliny na dobę, zgodnie z wynikami wcześniejszego badania przeprowadzonego metodą otwartej próby, 4 w którym wykazano skuteczność w leczeniu zespołu niespokojnych nóg stosunkowo małych dawek kabergoliny. Średnia dobowa podtrzymująca dawka kabergoliny, zapewniająca zadowalającą poprawę objawów zespołu niespokojnych nóg, wynosiła w naszym badaniu 2,2 mg, a zatem była mniejsza od dawek stosowanych zazwyczaj w leczeniu chp. Podobnie do chp, 1,11 obserwowaliśmy długotrwały wpływ pojedynczej wieczornej dawki kabergoliny w czasie 24 godzin, stwierdzając utrzymywanie się korzystnego efektu w ciągu następnego dnia. Efekt ten zależał jednak od dawki. Zmniejszenie nasilenia zaburzeń w ciągu dnia było stosunkowo niewielkie u chorych otrzymujących,5 mg na dobę, większe u stosujących dawkę 1, mg na dobę i największe u przyjmujących 2, mg kabergoliny na dobę. Porównanie stałych dawek kabergoliny w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i dawek stosowanych w fazie leczenia długotrwałego (tab. E-1) wykazało, że indywidualne dawki były bardzo zmienne i musiały być ustalane w czasie całego procesu zwiększania dawki. 24-godzinne działanie, korzystne zwłaszcza u chorych z umiarkowanie lub znacznie nasilonymi objawami zespołu niespokojnych nóg, zależy od bardzo długiego okresu półtrwania kabergoliny, odróżniającego ją od znacznie krócej działającej lewodopy (okres półtrwania: 1 2 godzin) lub innych agonistów receptorów dopaminowych (np. lizurydu 2 3 godziny [niezarejestrowany w Polsce przyp. red.], pergolidu 7 16 godzin lub ropinirolu 3 1 godzin). Lewodopa była pierwszym lekiem dopaminergicznym zastosowanym w leczeniu zespołu niespokojnych nóg i długo była traktowana jako leczenie z wyboru. 2,3,12,13 Zgodnie z okresem półtrwania leku w osoczu standardowy preparat lewodopy i benserazydu zmniejsza objawy zespołu niespokojnych nóg w ciągu pierwszych 4 6 godzin snu. 12 Stosując równocześnie preparaty lewodopy o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, korzystne działanie leku można tak wydłużyć, aby obejmowało późniejszy okres snu. U dużego odsetka chorych nie udaje się jednak przez całą noc zadowalająco opanować za pomocą lewodopy objawów zespołu niespokojnych nóg. Dotyczy to szczególnie chorych wykazujących duże zaburzenia, a także leczonych od pewnego czasu lewodopą, której działanie często staje się stopniowo coraz krótsze, nierzadko utrzymując się tylko 2 godziny po zażyciu pojedynczej dawki. Leczenie lewodopą może być dodatkowo powikłane zjawiskiem zwanym wzmocnieniem. 1,14 U niektórych chorych objawy zespołu niespokojnych nóg po rozpoczęciu leczenia lewodopą mogą się przesunąć w czasie, występując wcześnie wieczorem lub w ciągu dnia, mogą się także nasilić lub objąć inne części ciała. Chociaż zjawisko to stanowi poważny problem w leczeniu zespołu niespokojnych nóg lekami dopaminergicznymi, analizowano je tylko w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby i jednym badaniu z grupą kontrolną dotyczącym lewodopy. 13 Wyniki tych badań wskazują, że wzmocnienie występuje u 3 83% chorych. 13,14 Wzmocnienie, a zwłaszcza przesunięcie objawów w taki sposób, że występowały wcześniej lub pojawiały się w ciągu dnia w czasie odpoczynku, obserwowano również w przebiegu leczenia agonistami receptorów dopaminowych, ale u mniejszego odsetka chorych i w mniejszym nasileniu. Dostępne dane świadczą, że wzmocnienie występowało u 15 27% leczonych pergolidem 15-17 i 8,5 39% leczonych pramipeksolem. 18-2 Dotychczas nie opracowano skali, umożliwiającej wystandaryzowaną ocenę zjawiska wzmocnienia u uczestników badań klinicznych. Dokonaliśmy szczegółowego przeglądu obowiązkowych raportów na temat działań niepożądanych dotyczących pogarszania się objawów zespołu niespokojnych nóg w celu wykrycia możliwych objawów wzmocnienia. Takie podejście było jednak obarczone ryzykiem przeszacowania względnej częstości występowania zjawiska wzmocnienia. W przeprowadzonym przez nas badaniu objawy wzmocnienia wystąpiły u 2 z 66 chorych w fazie leczenia długotrwałego. U jednego chorego dolegliwości występowały wcześniej w ciągu dnia, u drugiego zaś odnotowano 3 odosobnione epizody wzmocnienia polegające na zwiększeniu się nasilenia objawów. Podejrzewaliśmy ponadto występowanie wzmocnienia u kolejnych 4 chorych. Jeden z nich twierdził, że zaburzenia niekiedy występują wcześniej, co jednak nie spełniało w pełni kryterium wzmocnienia. U 3 pozostałych chorych objawy nasiliły się po okresie zwiększania dawki. Można to również wyjaśnić zmniejszeniem skuteczności kabergoliny, co jest dodatkowym kryterium wzmocnienia. W chwili wystąpienia opisanych zaburzeń wszystkich 6 chorych leczono kabergoliną w dawkach 1, 3, mg na dobę (mediana: 2, mg na dobę). Tylko jeden chory musiał przedwcześnie zakończyć udział w badaniu w fazie leczenia długotrwałego z powodu nasilenia się objawów, które nie ustępowały mimo zwiększenia dawki kabergoliny aż do 4 mg. W pozostałych przypadkach nastąpiła poprawa po zwiększeniu dawki kabergoliny albo bardziej nasilone objawy były tolerowane (przez 2 chorych). Nie obserwowaliśmy wzmocnienia u chorych, którzy dla osiągnięcia zadowalającej poprawy wymagali większych dawek kabergoliny. Wydaje się zatem, że pod tym względem ka- 2/25 NEUROLOGY wydanie polskie 47
bergolina różni się od lewodopy, której większe dawki wiązały się z większym ryzykiem rozwoju zjawiska wzmocnienia. 14 Nie wiadomo, dlaczego u niektórych chorych wzmocnienie występuje, a u innych nie. Obserwowane dotychczas rzadsze występowanie i mniejsze nasilenie wzmocnienia u leczonych agonistami receptorów dopaminowych w porównaniu z otrzymującymi lewodopę może wynikać z dłuższego okresu połowicznej eliminacji agonistów. 4 Nie przeprowadzono jednak jak dotąd prawidłowo zaplanowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównujących bezpośrednio lewodopę i agonistów receptorów dopaminowych. Ogólna tolerancja kabergoliny była dobra. Tylko 4 chorych przerwało leczenie w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I) z powodu działań niepożądanych. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych ani w tej fazie (etap I), ani w okresie zwiększania dawki w warunkach próby otwartej (etap II). W fazie leczenia długotrwałego odnotowano jedno poważne działanie niepożądane psychozę z towarzyszącymi omamami, która wystąpiła u 5-letniego mężczyzny i wymagała leczenia szpitalnego. Dane z wywiadu nie wskazywały na zwiększone ryzyko wystąpienia takiego powikłania. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi kabergoliny były nudności i zawroty głowy. Powikłania te obserwowano częściej w fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (etap I) i w okresie zwiększania dawki w warunkach próby otwartej (etap II); w fazie leczenia długotrwałego stanowiły znacznie mniejszy problem (etap III). Obydwa objawy są znanymi działaniami niepożądanymi kabergoliny. Nie stwierdzono zależności ryzyka od dawki, polegającej na większym ryzyku w czasie stosowania większych dawek kabergoliny, w okresie ustalania dawki, kiedy porównano 3 grupy leczonych kabergoliną i grupę otrzymującą placebo. Odsetek chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu z powodu działań niepożądanych leku w fazie leczenia długotrwałego (etap III), nie był większy niż w okresie ustalania dawki w warunkach podwójnie ślepej próby (etap I) lub w okresie zwiększania dawki w warunkach otwartej próby (etap II). Uzyskane przez nas dane są zgodne z wynikami badania z długim okresem obserwacji, przeprowadzonego metodą otwartej próby, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność 6-miesięcznego leczenia kabergoliną 32 chorych z zespołem niespokojnych nóg o umiarkowanym lub dużym nasileniu. 21 Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w tamtym badaniu były: nudności (17%), męczliwość (9%), zawroty głowy (7%) i ból głowy (5%). Niewielkie wzmocnienie obserwowano u 3% wszystkich badanych. W innym badaniu dotyczącym kabergoliny przeprowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby, obejmującym nieliczną grupę chorych z zespołem niespokojnych nóg (n = 12), w czasie jednorocznej obserwacji nie stwierdzono objawów wzmocnienia. 22 Wyniki obu badań potwierdzają nasze spostrzeżenia, że wzmocnienie bardzo rzadko występuje wśród leczonych kabergoliną. Dopaminergiczne działania niepożądane kabergoliny były rzadsze niż obserwowane u przyjmujących pergolid, jedynego jak dotąd agonistę receptorów dopaminowych, będącego alkaloidem sporyszu, który oceniano w wieloośrodkowych badaniach przeprowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących licznych chorych z zespołem niespokojnych nóg. 23,24 Uzyskane przez nas dane wskazują, że kabergolina jest skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu objawów zespołu niespokojnych nóg w nocy i w ciągu dnia. Proponujemy, aby w praktyce klinicznej rozpoczynać leczenie kabergoliną od dawki,5 mg podawanej wieczorem. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy zwiększać co tydzień o,5 mg, aż do osiągnięcia zadowalającej poprawy. Podziękowania Autorzy dziękują Michaelowi Ueberallowi, MD, i Christinie Wiesinger, MD, za pomoc w przygotowaniu rękopisu. Dodatek W realizacji badania wzięły udział następujące osoby: W. H. Oertel (przewodniczący), K. Stiasny-Kolster (współprzewodniczący) Department of Neurology, Philipps University, Marburg; H. Benes Clinic of Neurology and Sleep Laboratory, Schwerin; B. Holinka Department of Neurology Knappschaft Hospital, Bochum; I. Peglau prywatna praktyka neurologiczna i psychiatryczna, Berlin; P. Vieregge Department of Neurology, University of Medicine, Lubeka; U. Voderholzer Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital, Fryburg; K. Wessel Department of Neurology, Municipal Hospital and Cognitive Neurology, Institute at the Technical University, Brunszwik; B. Kurella Sleep Laborator, Hellersdorf Hospital, Berlin; W. Emser Department of Neurology, Caritas Hospital, Dillingen; S. Kraemer prywatna praktyka neurologiczna i psychiatryczna, Berlin, Niemcy. Piśmiennictwo 1. Allen R, Picchietti D, Hening W, et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institute of Health. Sleep Med 23;4:11 119. 2. Littner MR, Kushida C, Anderson M, et al. Practice parameters for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 24;27:557 559. 3. Hening WA, Allen RR, Earley CJ, Picchietti DL, Silber MH. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 24;27:56 583. 4. Stiasny K, Roebbecke J, Schüler P, Oertel WH. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline an open clinical trial. Sleep 2;23:349 354. 5. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995;1:634 642. 6. Kohnen R, Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Benes H, Trenkwalder C. Severity rating of Restless Legs Syndrome: review of ten years experience with the RLS-6 scales in clinical trials. Sleep 23;26:A342. 7. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs. Sleep Med 23;4:121 132. 8. Fariello RG. Pharmacodynamic and pharmacokinetic features of cabergoline. Drugs 1997;55:1 16. 9. Ahlskog JE, Muenter MD, Adler CH. Adjunctive cabergoline therapy of Parkinson s disease: comparison with placebo and assessment of dose responses and duration of effect. Clin Neuropharmacol 1996;19: 22 212. 1. Marco AD, Appiah-Kubi LS, Chaudhuri KR. Use of the dopamine agonist cabergoline in the treatment of movement disorders. Expert Opin Pharmacother 22;3:1481 1487. 11. Porter MC, Appiah-Kubi LS, Chaudhuri KR. Treatment of Parkinson s disease and restless legs syndrome with cabergoline, a long-acting dopamine agonist. Int J Clin Pract 22;56:468 474. 48 NEUROLOGY wydanie polskie 2/25
12. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmächer T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep 1995;18:681 688. 13. Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, et al. A controlled study of additional SR-L-dopa in L-dopa responsive RLS with late night symptoms. Neurology 1999;52:285 29. 14. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996;19:25 213. 15. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 1996;19:81 81. 16. Silber MH, Shepard JW, Jr., Wisbey JA. Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 1997;2:878 882. 17. Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 21;56: 1399 142. 18. Ferini-Strambi L, Oldani A, Castronovo V, Zucconi M. RLS augmentation and pramipexole long-term treatment. Neurology 21;56(8 Suppl 3):A2. 19. Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole in the management of restless legs syndrome an open label trial. Neuropsychobiology 24;5:65 7. 2. Winkelmann JW, Bennet S. Augmentation and tolerance with longterm pramipexole treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 24;5:9 14. 21. Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, Kohnen R. Long-term safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 24;27:674 682. 22. Zucconi M, Oldani A, Castronovo V, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an effective single-drug treatment for restless legs syndrome: clinical and actigraphic evaluation. Sleep 23;26:815 818. 23. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999;52:944 95. 24. Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, et al., on behalf of the PEARLS Study Group. A randomized long-term placebo-controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Neurology 24;62:1391 1397 Skrócona informacja o leku Donepex tabletki 5 mg i 1 mg: Skład leku: Chlorowodorek donepezilu i inne składniki pomocnicze. Mechanizm działania: Chlorowodorek donepezilu jest swoistym, odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholiny - głównego enzymu biorącego udział w rozkładaniu acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania wykazały, że w chorobie Alzheimera donepezil poprawia zdolności poznawcze, ogólne zdolności intelektualne oraz zdolności przystosowania do funkcjonowania w społeczeństwie, w warunkach domowych oraz dbania o siebie. Wskazania: Donepex jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej i średnio-ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na donepezil, pochodne piperydyny lub inne składniki leku. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności: Leczenie donepezilem można podejmować tylko wtedy, gdy możliwa jest ciągła kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzystne działanie leku. Nie jest możliwe przewidzenie indywidualnej wrażliwości pacjenta na terapię donepezilem. Nie ma wystarczających danych o stosowaniu leku w innych rodzajach otępień oraz ciężkiej postaci choroby Alzheimera. Donepezil może nasilić działanie pochodnych sukcynylocholiny. Donepezil może wpływać parasympatykomimetycznie na częstość pracy serca. Może to być ważne u chorych z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami rytmu serca. Pacjenci zagrożeni chorobą wrzodową powinni być pod stałą kontrolą lekarską. Nie opisano, aby donepezil powodował utrudnienia odpływu z pęcherza moczowego, jednakże inne leki o podobnym działaniu mogą powodować takie utrudnienie. Uważa się, że leki o działaniu cholinomimetycznym mogą przyczyniać się do powstawania napadów drgawkowych. Takie napady mogą być także objawem choroby Alzheimera. Donepezil należy ostrożnie stosować u chorych z astmą lub stanami spastycznymi oskrzeli. Powinno unikać się stosowania donepezilu z innymi lekami wpływającymi na układ cholinergiczny. Działania niepożądane: Wśród objawów niepożądanych towarzyszących przyjmowaniu preparatu najczęściej obserwowano biegunkę i skurcze mięśniowe, zmęczenie oraz nudności, wymioty i bezsenność. Interakcje: Donepezil nie hamuje metabolizmu teofiliny, warafaryny, cimetydyny oraz digoksyny, może natomiast współoddziaływać z lekami wykazującymi aktywność cholinolityczną. Może też wykazywać działanie synergiczne z sukcynylocholiną i innymi lekami pobudzającymi układ cholinergiczny. Induktory i inhibitory CYP 3A4 oraz 2D6 mogą zmieniać stężenia donepezilu we krwi, zatem przy stosowaniu donepezilu z innymi lekami zalecana jest ostrożność. Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie rozpoczyna się od dawki 5mg raz na dobę. Po ocenie skutków miesięcznego podawania leku, dawkę można zwiększyć do 1 mg jeden raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 1 mg. Lek należy zażywać doustnie, wieczorem. Po przerwaniu stosowania leku efekt działania donepezilu stopniowo zanika. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: MZ 1559, MZ 156. Podmiot odpowiedzialny: Celon Pharma Sp. z o.o. ul. Ogrodowa 2a Kiełpin, 5-92 Łomianki. Przed przepisaniem należy zapoznać się z pełną informacją o leku. Piśmiennictwo: 1. Rozporządzenie MZ z dnia 8.3 i 15.3 25 r. DZ U. 5.46.441-444. 2. Barcikowska M., Bilikiewicz A., Choroba Alzheimera w teorii i praktyce klinicznej. Wydawnictwo Czelej; 24: 25, 123, 125, 126. 2/25 NEUROLOGY wydanie polskie 49
REKLAMA MP
REKLAMA MP