Łukasz Zdrojewski. Rozpowszechnienie przewlekłej choroby nerek w Polsce na podstawie badań reprezentatywnych prób osób dorosłych

Gdański Uniwersytet Medyczny Łukasz Zdrojewski Rozpowszechnienie przewlekłej choroby nerek w Polsce na podstawie badań reprezentatywnych prób osób dorosłych Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Gdańsk 2017

Wydano za zgodą Dziekana Wydziału Lekarskiego Katedra i Klinika Nefrologii Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdański Uniwersytet Medyczny Promotor Prof. dr hab. n. med. Bolesław Rutkowski

Składam serdeczne podziękowania Panu Profesorowi Bolesławowi Rutkowskiemu Promotorowi niniejszej pracy, za wszelką pomoc merytoryczną, cenne sugestie i uwagi podczas powstawania rozprawy i poszczególnych publikacji oryginalnych Panu Profesorowi Tomaszowi Zdrojewskiemu, za pokazanie warsztatu i możliwość pracy w zespole zajmującym się badaniami epidemiologicznymi oraz współpracę i pomoc merytoryczną podczas powstawania publikacji Moim Rodzicom, za wskazanie celów Żonie, za wsparcie na co dzień Córkom, za umożliwienie ukończenia tej rozprawy

Wykaz skrótów PChN przewlekła choroba nerek egfr estimated glomerular filtration rate, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej ACR albumin-to-creatinine ratio, współczynnik albumina / kreatynina CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation MDRD Modification of Diet in Renal Disease Study Equation KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes DM cukrzyca NT nadciśnienie tętnicze BMI Body Mass Index, indeks masy ciała WtHR waist-to-hip ratio, współczynnik talia-biodro

Spis treści I. Wprowadzenie 9 II. Cele pracy 10 III. Metodyka badania 10 IV. Wyniki 12 IV.1 Rozpowszechnienie PChN 12 IV.1.1 Wnioski 13 IV.2 Porównanie wpływu zastosowanego wzoru egfr na 14 szacowane rozpowszechnienie PChN IV.2.1 Wnioski 15 IV.3 Stratyfikacja ryzyka progresji PChN 15 IV.3.1 Wnioski 15 IV.4 Choroby współtowarzyszące PChN 16 IV.4.1 Wnioski 16 IV.5 Czynniki ryzyka wystąpienia PChN 17 IV.5.1 Wnioski 18 V. Omówienie artykułów wchodzących w skład rozprawy doktorskiej i dyskusja 19 VI. Uwagi końcowe 23 VII. Streszczenie w języku angielskim 24 VIII. Piśmiennictwo 37 IX. Publikacje własne 43

I. Wprowadzenie Przewlekła choroba nerek (PChN) to zespół chorobowy związany z postępującą utratą funkcji filtracyjnej nerek, prowadzący w skrajnych przypadkach do ich schyłkowej niewydolności i konieczności leczenia nerkozastępczego. Jest to też powszechnie uznany i udowodniony czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, zwiększonej śmiertelności oraz istotnego pogorszenia jakości życia chorych. Obecny jest pogląd, iż jest to zespół chorobowy o wzrastającym znaczeniu epidemiologicznym, a zatem wiążący się z istotnym i prawdopodobnie rosnącym obciążeniem dla budżetów przeznaczonych na opiekę zdrowotną wielu krajów. Naszą dotychczasową wiedzę na temat epidemiologii PChN opieraliśmy głównie na licznych badaniach zagranicznych. Wśród badań o największym potencjale opiniotwórczym należy wymienić amerykańskie badanie NHANES III, czy badania europejskie (m.in. HUNT, INCIPE) Określały one rozpowszechnienie PChN na koło 10-16% populacji. Wśród badań przeprowadzonych w Polsce wymienić należy badanie PolNef oraz Polsenior. Pierwsze z nich to doskonałe opracowanie o charakterze pilotażowym i regionalnym. Podkreślało ono rolę rozpoznania albuminurii we wczesnej diagnostyce PChN. Autorzy oszacowali częstość występowania PChN w populacji średniej wielkości miasta w województwie pomorskim na ok. 11.9%. Drugie ze wspominanych badań, ogólnopolskie badanie Polsenior, wskazywało na wysokie rozpowszechnienie PChN wśród Polaków w wieku podeszłym (29.4%). Należy jednak podkreślić, iż w dotychczasowym piśmiennictwie brakowało całościowego opracowania problemu epidemiologii PChN w polskiej populacji osób dorosłych. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o istotnym zróżnicowaniu częstości występowania PChN w zależności od kraju czy regionu. Może być to uzależnione od rasy, stylu życia, nawyków, diety badanych populacji. Dodatkowo wpływ na interpretację dotychczas prowadzonych badań epidemiologicznych nad rozpowszechnieniem PChN miało ponowne zdefiniowanie choroby, które wydano pod auspicjami międzynarodowego towarzystwa KDIGO (Kidney Disease, Improving Global Outcomes) w roku 2012. Wytyczne KDIGO dotyczące oceny i postępowania w PChN z jednej strony utrwaliły dotychczasowe rozumienie i definicję tego zespołu chorobowego, z drugiej strony wprowadziły nowe narzędzia diagnostyczne, jakimi są zastosowanie standaryzowanych metod oznaczania stężenia kreatyniny, powszechne użycie

wzoru CKD-EPI do oznaczania szacowanej filtracji kłębuszkowej (egfr). Istotnym było również ujednolicenie zasad rozpoznawania albuminurii jako markera uszkodzenia strukturalnego nerek. Ustanowienie wyraźnego punktu odcięcia wartości diagnostycznej tego kryterium, wyrażanego jako wartość stosunku stężenia albuminy do kreatyniny (ACR) w próbce moczu na poziomie 30 mg/g, wpłynęło istotnie na obniżenie wcześniejszych szacunków dotyczących rozpowszechnienia PChN. Autorzy wspomnianych wytycznych zaproponowali również jednolity schemat stratyfikacji ryzyka progresji choroby, wystąpienia zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych. Ryzyko to uzależnia się od stopnia obniżenia wartości egfr oraz nasilenia albuminurii. Zawarty we wspomnianych wytycznych konsensus, umożliwił porównanie wyników badań prowadzonych w różnych krajach i populacjach. W ostatnich latach w Polsce przeprowadzono duże badania epidemiologiczne w głównej mierze ukierunkowane na ocenę występowania i ryzyka chorób sercowo naczyniowych. W przypadku dwóch badań (NATPOL 2011 i WOBASZ Senior) autorzy uwzględnili wskaźniki oceny funkcji i uszkodzenia nerek, co umożliwiło przeprowadzenie analizy epidemiologii PChN. Na uwagę zasługuje złożony wielostopniowy sposób losowania uczestników badania, zaprojektowany tak, aby możliwie najwiarygodniej odzwierciedlał strukturę społeczną populacji. Dodatkowo, w ramach niniejszej rozprawy, możliwe było objęcie analizą całej populacji osób dorosłych, począwszy od osób w wieku lat 18 do wieku podeszłego. II. Cele pracy 1. Analiza epidemiologii PChN wśród dorosłych Polaków na podstawie danych uzyskanych z dużych reprezentatywnych dla populacji Polski badań obserwacyjnych, oparta na aktualnych wytycznych rozpoznawania PChN. 2. Analiza czynników predysponujących oraz chorób współistniejących z PChN. 3. Porównanie zastosowania wzorów szacujących wartość egfr (MDRD i CKD-EPI) III. Metodyka badania Badania, będące przedmiotem rozprawy doktorskiej, oparto na analizie danych pochodzących z badania NATPOL 2011, obejmującego próbę 2413 dorosłych Polaków (1245 kobiet i 1168 mężczyzn) w wieku 18-79 lat, oraz badania WOBASZ Senior, obejmującego próbę 918 osób 10

(466 mężczyzn i 452 kobiety) w wieku równym i powyżej 75 lat. Kryterium rozpoznania PChN w populacji badanej w NATPOL 2011 było obniżenie egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 lub egfr 60 ml/min/1.73 m 2 z towarzyszącą albuminurią (ACR >30 mg/g) oraz egfr<60 ml/min/1.73 m 2 w populacji badania WOBASZ Senior. Na uwagę zasługują złożone i wielostopniowe schematy losowania respondentów do obu analizowanych badań, które zostały szczegółowo opisane w poszczególnych artykułach oryginalnych. Wspólną cechą obu badań był losowy dobór badanych pod względem struktury wieku, płci, miejsca zamieszkania, w sposób umożliwiający powstanie reprezentatywnej dla populacji polskiej próby. Dodatkowo, aby uzyskać możliwie najwyższą dokładność prezentowanych wyników dla polskiej populacji, zastosowano tzw. ważenie statystyczne na podstawie danych dostarczonych przez Główny Urząd Statystyczny. Opracowując dane pochodzące z badania NATPOL 2011 przeprowadzono porównanie wyników uzyskanych z zastosowania dwóch różnych wzorów służących obliczaniu egfr (CKD- EPI i MDRD). Jako ostateczne przedstawiono wyniki uzyskane zgodnie z obowiązującymi wytycznymi KDIGO wyliczonymi wzorem CKD-EPI. W przypadku danych pochodzących ze starszego badania WOBASZ Senior, w którym stosowano niestandaryzowane oznaczanie stężenia kreatyniny wg. reakcji Jaffe go, konieczne było zastosowanie wzoru MDRD. Analizie statystycznej poddane zostały potencjalne czynniki ryzyka PChN, takie jak wiek, płeć, współchorobowość (zwłaszcza nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, zaburzenia lipidowe, otyłość, nikotynizm) oraz czynniki społeczne, takie jak wykształcenie i status socjoekonomiczny. Przy opracowaniu statystycznym współpracowano z ekspertem z Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego - Państwowego Zakładu Higieny. Wykorzystano specjalistyczne oprogramowanie komputerowe - program Complex Samples Module SPSS Statistics v19 (IBM, Armonk, NY, USA). Do ustalenia istotności statystycznej zastosowano test chi-kwadrat. Analizę modeli regresji logistycznej zastosowano w celu ustalenia przedziałów ufności (confidence intervals, CI) i ilorazów szans (odds ratios, OR). Przed przeprowadzeniem etapów terenowych badań NATPOL 2011 i WOBASZ Senior uzyskane zostały stosowne zgody niezależnych komisji bioetycznych. Na etapie powstawania niniejszej rozprawy, mającej charakter analizy statystycznej stworzonych wcześniej baz danych, zgody 11

takie nie były wymagane. Należy podkreślić, że podczas analizy danych przestrzegano wszelkich zasad związanych z zachowaniem anonimowości osób podlegających badaniu. IV. Wyniki IV.1 Rozpowszechnienie PChN Populacja badania NATPOL 2011 W przedstawionej pracy zastosowano uproszczoną definicję PChN opartą o jednokrotne oznaczenie stężenia kreatyniny, obniżenie wartości egfr oraz stwierdzenie występowania albuminurii (ACR 30mg/g) w populacji badania NATPOL 2011. Na tej podstawie oszacowano częstość występowania PChN w populacji badania NATPOL w wieku 18-79 roku życia na 5.8% (95%CI: 4.6 7.2). Częstość wzrastała z wiekiem w kolejnych grupach wiekowych: 18-39 rż 1.8% (95%CI: 1.1 3.0), 40-59 rż 5.5% (95%CI: 4.0 7.5), 60-79 rż 15.3% (95%CI: 11.1 20.9) [piśmiennictwo 2. Tabela 1]. Wykazano, że większość osób (67.7%) spełniająca przyjęte kryteria PChN miało egfr 60 ml/min/1.73 m 2 i istotną albuminurię (tj. ACR 30 mg/g), zatem znajdowały się w stadiach G1A2 3 i G2A2 3 PChN [piśmiennictwo 2. Tabela S1]. Pozostałe osoby z PChN zostały przydzielone do następujących stadiów: G3a (24.4%), G3b (6.5%), G4 (0.7%) i G5 (0.8%). Podział na stadia zaawansowania PChN przedstawiono również jako procentowy udział populacji Polski: G1A2 3: 2.5%; G2A2 3: 1.5%; G3a: 1.4%; G3b: 0.4%; G4: 0.04%, G5: 0.04%. Obniżoną filtrację kłębuszkową < 60 ml/min/1.73 m 2 w populacji 18-79 rż stwierdzono u 1.9 % (95%CI: 1.5 2.5). Częstość występowania obniżonej filtracji kłębuszkowej wzrastała z wiekiem w analizowanych grupach wiekowych: 18-39 rż 0.06% (95%CI: 0.01 0.5), 40-59 rż 0.9% (95%CI: 0.4 1.8), 60-79 rż 8.1% (95%CI: 6.0 11.0) [piśmiennictwo 2. Tabela 2]. Częstość występowania albuminurii (ACR 30 mg/g ) w populacji oszacowano na 4.5% (95%CI: 3.4 5.9). Ponownie częstość występowania albuminurii rosła wraz z wiekiem w analizowanych grupach wiekowych: 18-39 rż 1.7% (95%CI: 1.0 3.0), 40-59 rż 5.004% (95%CI: 3.60 7.0), 60-79 rż 9.7% (95%CI: 5.7 16.0). 12

Oszacowano, iż polska populacja w wieku 18-79 rż z rozpoznaną PChN liczy 1 724 960 (95% CI: 1 321 907 2 128 012). Świadomość bycia chorym na PChN (rozumianą jako obniżona funkcja filtracyjna nerek) została określona w badanej populacji jako 12.3%. Populacja badania WOBASZ Senior W analizie badania WOBASZ Senior definicję PChN utożsamiano z obniżeniem egfr < 60 ml/min/1.73 m 2. W analizowanej populacji w wieku równym i powyżej 75 rż rozpowszechnienie PChN oszacowano na 26.9% (95%CI: 23.1 30.9). Kolejno w przedziałach wiekowych rozpowszechnienie PChN wynosiło: 75-79 rż 24.2% (95%CI: 20.2 28.7), 80-84 rż 29.4% (95%CI: 23.2 36.5), 85-89 rż 30.4% (95%CI: 21.5 41.2), 90 rż 37.2% (95%CI: 9.7 76.5) [piśmiennictwo 3. Tabela 1]. Zdecydowana większość osób znalazła się w stadium G3A PChN 70.1%. W pozostałych stadiach znalazł się następujący odsetek osób z rozpoznaną PChN: G3B 25.7%, G4 3.1% i G5 1.1% [piśmiennictwo 3. Tabela 2]. Oszacowano, że polska populacja osób w wieku 75 rż z PChN liczy 495 590 (95% CI: 396 363 594 817). Świadomość choroby została określona jako 17.0%. Łączne rozpowszechnienie PChN W celu oszacowania całkowitego rozpowszechnienia PChN w populacji dorosłych Polaków w wieku 18 rż, przy zastosowaniu powyżej opisanych kryteriów, dokonano scalenia danych pochodzących z badań przeprowadzonych w obydwu opisanych populacjach badanych. W ten sposób określono rozpowszechnienie PChN jako 10.8%. Wśród kobiet odsetek ten jest nieco wyższy (12.9%), niż wśród mężczyzn (8.0%). IV.1.1 Wnioski 1. W populacji w wieku 18-79 rż rozpowszechnienie PChN jest niższe od stwierdzanego w dotychczasowych badaniach i zależy w głównej mierze od występowania albuminurii jako markera uszkodzenia strukturalnego nerek. 2. Częstość występowania PChN wśród populacji w wieku podeszłym jest bardzo wysoka. Wpływa to na wysokie całkowite rozpowszechnienie PChN w populacji. 13

Wraz ze starzeniem się społeczeństwa, należy spodziewać się wzrostu liczby pacjentów z PChN. 3. Częstość występowania PChN, egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 oraz albuminurii rośnie z wiekiem, będąc najwyższa w populacji osób w wieku podeszłym 75 rż. 4. Świadomość choroby jest wyższa u osób w wieku podeszłym, niż w wieku produkcyjnym. IV.2 Wpływ zastosowanego wzoru egfr na szacowane rozpowszechnienie PChN Podczas analizy wyników badania NATPOL 2011 porównano wyniki szacowania rozpowszechnienia PChN w zależności od zastosowanego wzoru (MDRD lub CKD- EPI). Przy zastosowaniu wzoru MDRD odsetek osób z PChN w populacji tego badania był wyższy (6.2%, 95%CI: 5.0-7.6), niż w przypadku użycia wzoru CKD-EPI (5.5%, 95%CI: 4.6-7.2). Jednakże wartości te nie były istotne statystycznie. Szczegółowe wyniki obliczeń w poszczególnych kategoriach wiekowych zamieszczone są w tabelach danych [piśmiennictwo 2. tabela 1, tabela S6]. Dodatkowo wykonano analizę na połączonych zbiorach populacji obu badań populacyjnych, w której oceniono wpływ zastosowania wzoru MDRD i CKD EPI na wykrywanie PChN. Ze względu na przyjętą odmienną metodykę tej analizy (stosowano poszczególne wzory dla łączonej populacji, a nie oddzielnie jak w przytaczanych wcześniej pracach oryginalnych), wyniki nieznacznie różnią się od wcześniej przytoczonych rezultatów prac. Przy tak przyjętych kryteriach, z użyciem wzoru MDRD uzyskano rozpowszechnienie PChN wynoszące 11.36%, a przy wzorze CKD-EPI 10.75%. Różnica ta była istotna statystycznie (p<0.001). W przedziale wiekowym 18-39 wyniki były takie same 1.8%, 40-64rż 6.55% i 6.00%, 65-74 rż 20.09 i 18.14%, 75-84 rż 21.18% i 20.16% kolejno, 85 rż w obu metodach wynik wyniósł 30.43%. Obliczony współczynnik zgodności kappa wartości egfr w obu metodach wyniósł 0.968. Pole powierzchni pod krzywą ROC czułości i specyficzności wyniosło 0.968 (95%CI: 0.954-0.982). Powyższą analizę przedstawiono w formie doniesienia zjazdowego [4]. 14

IV.2.1 Wnioski 1. Wykrywana częstość występowania PChN jest niższa przy zastosowaniu wzoru CKD-EPI w populacji 18-79 rż niż przy zastosowaniu MDRD, jednak nie jest to różnica istotna statystycznie. W szerokiej populacji osób w wieku 18 rż zjawisko to osiągnęło istotność statystyczną. 2. Uzyskiwane wyniki szacowania wartość egfr obydwoma wzorami wykazywały wysoką zbieżność. 3. Obydwa wzory wydają się być w praktyce klinicznej ostatecznie równie skuteczne w wykrywaniu PChN. Przewaga wzoru CKD-EPI obserwowana jest głównie we wczesnych etapach obniżenia wartości egfr. IV.3 Stratyfikacja ryzyka progresji PChN Wytyczne KDIGO z roku 2012 wprowadziły model oceny ryzyka progresji niewydolności nerek (tzw. zdarzeń nerkowych) i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na podstawie badania populacji badania NATPOL 2011, określono procentowy udział populacji Polski w wieku 18-79 rż w poszczególnych stopniach ryzyka wystąpienia zdarzeń nerkowych [piśmiennictwo 2, tabela 3]. Oczywiście większość populacji należy do grupy niskiego ryzyka ( 94.1%). U około 4.7% ryzyko określono jako umiarkowanie podwyższone. Są to osoby o nieznacznie obniżonej filtracji kłębuszkowej oraz osoby z wykrytą albuminurią w zakresie ACR 30-299 mg/g. Wysokim oraz bardzo wysokim ryzykiem jest obarczone kolejno 0.8% i 0.4% populacji. IV.3.1 Wnioski 1. Zaproponowany model stratyfikacji ryzyka, zgodnie z myślą jego autorów, powinien przełożyć się na odpowiednią intensyfikację opieki medycznej, w zależności od nasilenia ryzyka progresji choroby. 2. Szczególna uwaga oraz wysiłek diagnostyczny powinien być ukierunkowany w celu wczesnego wykrycia osób z umiarkowanie podwyższonym ryzykiem, jako osób mogących odnieść potencjalnie największą korzyść z wczesnego wykrycia choroby oraz odpowiedniego postępowania leczniczego i/lub nefroprotekcyjnego. 15

3. U wspomnianego ok 4.7% populacji należy rozważyć specjalistyczną konsultację nefrologiczną. Osoby obarczone wysokim i bardzo wysokim ryzykiem zdarzeń nerkowych powinny być objęte specjalistyczną opieką nefrologiczną. IV.4 Choroby współtowarzyszące PChN Cukrzyca W populacji w wieku 18-79 rż cukrzyca (DM) występuje czterokrotnie częściej wśród osób z rozpoznaniem PChN (18.5% versus 4.5%, p<0.001) [piśmiennictwo 2, tabela 4]. Natomiast wśród osób z DM częstość występowania PChN wyniosła 20.3% (95%CI: 13.9 28.7). W populacji 75 rż, obserwowano niską częstość występowania DM, zarówno u osób z, jak i bez PChN (kolejno 11.7% i 11.4%, różnica statystycznie nieistotna). Dodatkowo wartość ta była zbliżona do częstości występowania DM w populacji ogólnej w tym wieku [piśmiennictwo 3, tabela 3]. Nadciśnienie tętnicze W populacji 18-79 rż obserwowano dwukrotnie większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego (NT) wśród osób z PChN (67.8 versus 29.0%, p<0.001). Wśród osób z NT, częstość występowania PChN wynosiła 12.6% (95%CI: 9.7 16.2). W populacji 75 rż, obserwowano wysoką częstość występowania NT. Była ona jednak wyższa u osób z PChN w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (kolejno 91.0% i 80.3%, p<0.001). IV.4.1 Wnioski 1. Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze są najczęstszymi schorzeniami współwystępującymi z PChN. 2. Obserwuje się odmienną epidemiologię DM współistniejącej z PChN wśród osób w wieku 18-79 rż i w wieku podeszłym 75 rż. Obserwowana odmienność najpewniej wynika z wysokiej śmiertelności osób z DM w młodym wieku. Do rozwoju DM w wieku podeszłym dochodzi już w zaawansowanym wieku i nie ma ona wpływu na częstość występowania PChN. 16

3. Częstość występowania nadciśnienia u osób w wieku podeszłym jest bardzo wysoka, zwłaszcza wśród osób z PChN. Może mieć to związek z patomechanizmem uszkodzenia nerek i wynikać z często obserwowanej w tej grupie wiekowej nefropatii nadciśnieniowo-niedokrwiennej. IV.5 Czynniki ryzyka wystąpienia PChN W celu ustalenia czynników predysponujących do wystąpienia PChN, spadku filtracji kłębuszkowej oraz albuminurii, przeprowadzono analizę modeli regresji logistycznych. W populacji 18-79 rż wykazano, że występowanie NT zwiększało dwukrotnie (OR 1.99, 95%CI: 1.11 3.54), a DM ponad trzykrotnie (OR 3.37, 95%CI: 1.80 6.28) szansę wystąpienia PChN. Te same choroby w podobny sposób zwiększały iloraz szans wystąpienia albuminurii (kolejno OR 1.94 (95%CI:1.03 3.64) i OR 3.29 (95%CI: 1.61 6.75)). Ponadto wykazano, że wartość średniego ciśnienia tętniczego jest parametrem, który koreluje z wystąpieniem PChN (OR 1.03, 95%CI: 1.01 1.04). Powyżej opisanych relacji nie stwierdzono w populacji w wieku podeszłym powyżej 75 rż. Poza nadciśnieniem tętniczym, nie wykazano związku zwiększonych szans wystąpienia PChN z żadnym innym pojedynczym schorzeniem sercowo-naczyniowym. Jedynie w modelu regresji logistycznej w najstarszej grupie wiekowej 75 rż wykazano dodatnią korelację występowania chorób sercowo-naczyniowych en bloc ze wzrostem ryzyka szans PChN (OR 1.87, 95%CI: 1.15 3.03). Należy podkreślić, że występowanie albuminurii może być rozumiane jako czynnik sprzyjający spadkowi filtracji kłębuszkowej. W naszej analizie stwierdzenie albuminurii zwiększało istotnie ryzyko szans wystąpienia obniżonego egfr (OR 6.34, 95% CI 2.42 16.58). Starzenie się (obserwowane w interwałach 10-letnich) w istotny sposób zwiększało szansę wystąpienia PChN (OR 1.68, 95%CI: 1.30 2.18), wystąpienia obniżonej filtracji kłębuszkowej (OR 4.48, 95%CI: 2.71 7.38) i albuminurii (OR 1.42, 95%CI:1.07 1.89). Wśród najstarszej populacji obserwowano wpływ wieku na 17

spadek filtracji kłębuszkowej, jednak nie był to aż tak silny czynnik jak w młodszych grupach wiekowych (OR 1.08, 95%CI: 1.02 1.14). W naszej analizie zwrócono również uwagę na proste wskaźniki antropometryczne. Stwierdzono, że w populacji 75rż wzrastająca w zakresie wartości prawidłowych wartość wskaźnika WtHR może mieć znaczenie protekcyjne przed wystąpieniem spadku egfr i PChN (OR 0.13, 95%CI 0.00 0.66). Z drugiej strony, należy zwrócić uwagę, że nieprawidłowo wysokie wartości wskaźnika BMI, były częściej obserwowane wśród osób z PChN i obniżonym egfr. Czynniki społeczne, takie jak wyższe wykształcenie może się wiązać ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia PChN. Jednakże związek taki stwierdzono tylko wśród mężczyzn w wieku 18-79 rż (OR 0.205, 95%CI: 0.50 0.79). Z kolei dodatni wywiad w kierunku uzależnienia od palenia tytoniu zwiększało ryzyko PChN wśród kobiet (OR 3.31, 95%CI 1.04 10.51). Obserwacji tych nie potwierdzono w populacji powyżej 75 rż. IV.5.1 Wnioski 1. Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze istotnie zwiększają szanse wystąpienia PChN i albuminurii u osób w wieku 18-79 rż; zależności tej nie obserwowano powyżej 75 rż. 2. Występowanie chorób sercowo-naczyniowych zwiększa szanse PChN w wieku podeszłym. 3. Starzenie się istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia PChN. 4. Albuminuria jest czynnikiem ryzyka spadku filtracji kłębuszkowej. 5. Wskaźniki antropometryczne świadczące o prawidłowych proporcjach budowy ciała i braku wyniszczenia i niedożywienia mogą mieć pozytywną rolę predykcyjną w stosunku do PChN u osób w wieku podeszłym. Występowanie otyłości jest w tym kontekście czynnikiem negatywnym. 6. Niektóre czynniki społeczne mogą mieć związek z mniejszym ryzykiem wystąpienia PCHN (poziom wykształcenia). Uzależnienie od tytoniu jest czynnikiem niekorzystnym. 18

V. Omówienie artykułów wchodzących w skład rozprawy doktorskiej i dyskusja Rozprawa doktorska została oparta na trzech pracach opublikowanych w recenzowanych czasopismach naukowych: 1. Zdrojewski Ł., Rutkowski B. MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja, Forum Nefrol. 2014; t. 7, nr 1, s. 38-44 Punktacja ministerstwa: 4.000 2. Zdrojewski Ł, Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P, Król E, Wyrzykowski B, Rutkowski B. Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey. Nephrol Dial Transplant. 2016; vol. 31, nr 3, s. 433-439 Impact Factor ISI: 4.085 Punktacja ministerstwa: 35.000 3. Zdrojewski Ł, Król E, Rutkowski B, Piotrowski W, Pająk A, Drygas W, Zdrojewski T. Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey Int. Urol. Nephrol. DOI 10.1007/s11255-016-1477-7. 2016 Dec 17. [Epub ahead of print] Impact Factor ISI: 1.280 Punktacja ministerstwa: 20.000 V.1 Paca poglądowa pod tytułem MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja?, opublikowana w Forum Nefrologicznym, stanowi podsumowanie wiedzy na temat zastosowania podstawowego narzędzia diagnostycznego w rozpoznawaniu PChN, jakim są wzory służące obliczaniu szacowanej filtracji kłębuszkowej (egfr). Omówiono w niej krótko historię wprowadzenia nazwy i definicji tego zespołu chorobowego i podział na stadia zaawansowania. Przytoczono i wyjaśniono podstawowe pojęcia z tego zakresu, takie jak przesączanie kłębuszkowe (GFR, glomerular filtration rate) oraz omówiono metody jego oznaczania. W końcu skupiono się na metodyce opracowania wzorów służących do wyliczania egfr i klirensu kreatyniny (Cockcrofta-Gaulta, MDRD, CKD-EPI), które porównano na podstawie dostępnej literatury, z uwzględnieniem najistotniejszych różnic. W dalszej części przeprowadzono krytyczną analizę i podsumowanie dostępnego piśmiennictwa dotyczącego zasadności wyboru 19

stosowanego wzoru, zarówno w praktyce klinicznej, jak i badaniach epidemiologicznych. W podsumowaniu zwrócono uwagę na korzyści wynikające z implementacji do codziennej praktyki wzoru CKD-EPI. V.2 W artykule Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey opublikowanym w Nephrology Dialysis Transplantation, przedstawiono spójną analizę epidemiologii PChN w populacji dorosłych Polaków w wieku od 18 do 79 roku życia. Świadomość występowania choroby oszacowano na 14,9%, co świadczy o wciąż niedostatecznej świadomości zdrowotnej Polaków. Wykazano stosunkowo niskie rozpowszechnienie PChN w badanej populacji 5.8% (95%CI 4.6 7.2), wskazując jednocześnie na różnicę wynikającą z zastosowania wybranego wzoru egfr (6.2%, 95%CI 4.0 7.6, przy zastosowaniu wzoru MDRD). Zaobserwowano, iż w znacznym stopniu rozpoznanie PChN zależało od wykrycia albuminurii (częstość albuminurii w populacji oszacowano na 4.5%, 95%CI 3.4 5.9 ), niż wynikało to z obniżenia wartości egfr poniżej 60 ml/min/1,73m 2 (1.9%, 95% CI 1.5 2.5). Rozpowszechnienie PChN nie stanowi prostej sumy częstości występowania albuminurii i obniżonej filtracji kłębuszkowej, gdyż stany te mogły ze sobą współwystępować. Rozpowszechnienie występowania PChN, spadek wartości egfr oraz występowanie albuminurii wyraźnie wzrastało wraz z wiekiem osób badanych. Powyższe obserwacje oraz obserwowane starzenie się społeczeństw w przyszłości stanowić będzie istotne wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej. O konieczności edukacji zdrowotnej społeczeństwa może świadczyć z kolei niska (chociaż większa, niż w innych populacjach, np. amerykańskiej) świadomość choroby, oszacowana na 12,3%. Nadciśnienie tętnicze (NT) i cukrzyca (DM) są najczęstszymi chorobami współistniejącymi z PChN. Częstość występowania NT była dwukrotnie, a DM - czterokrotnie wyższa wśród osób z PChN w porównaniu do populacji ogólnej. W analizie modeli regresji logistycznej wykazano, iż wystąpienie NT i DM istotnie zwiększało iloraz szans wystąpienia PChN. Ponadto wykazano, że ryzyko wystąpienia PChN rośnie z wiekiem. Dodatkowo stwierdzono, że podobne zjawisko obserwuje się u osób palących tytoń. Dane dotyczące rozpowszechnienia PChN przedstawiono zgodnie z zalecanym przez KDIGO modelem oceny ryzyka progresji PChN w zależności od stadium choroby (zależnego od egfr) i nasilenia albuminurii. Stosunkowo niski odsetek populacji obarczony był wysokim i bardzo 20

wysokim ryzykiem progresji choroby (kolejno 0.84% i 0.39%). Jednakże, osoby znajdujące się w tych grupach były równocześnie obarczone bardzo wysokim ryzykiem zdarzeń sercowonaczyniowych. Zdecydowana większość chorych znalazła się w grupie niskiego ryzyka progresji PChN. Jednak należy podkreślić, że na szczególną czujność diagnostyczną zasługuje około 4.7% populacji z umiarkowanym ryzykiem progresji PChN. Są to chorzy najczęściej bezobjawowi, z nieznacznie obniżoną filtracją kłębuszkową lub albuminurią, którzy mogą odnieść najbardziej wymierne korzyści z wczesnej diagnozy oraz wdrożenia postępowania nefroprotekcyjnego i/lub leczniczego. Postawiono hipotezę, iż powinno się aktywnie poszukiwać albuminurii, która jest potwierdzonym czynnikiem progresji niewydolności nerek i jednocześnie wczesnym markerem choroby. W przeprowadzonej analizie regresji logistycznej potwierdzono, iż niektóre czynniki ryzyka zwiększały szanse wystąpienia PChN. Wśród nich, poza wiekiem, współwystępowaniem cukrzycy i nadciśnienia, znalazł się nikotynizm. Wzrastające wartości średniego, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w niewielkim stopniu wpływały na wzrost ryzyka szans wystąpienia PChN. Dość zaskakującą obserwacją było stwierdzenie braku takiego związku dla takich klasycznych czynników ryzyka, jak występowanie szeroko rozumianych chorób sercowo-naczyniowych, nykturii, wzrastającego BMI, hipercholesterolemii w badanej populacji. V.3 Opublikowana w czasopiśmie International Urology and Nephrology oryginalna praca pod tytułem Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey, stanowi kontynuację powyższych rozważań na podstawie analizy przeprowadzonej w starszej populacji osób w wieku 75 roku życia. W przedstawionych wynikach wyraźnie wykazano związek zmniejszającej się filtracji kłębuszkowej ze starzeniem się. W omawianej populacji rozpowszechnienie PChN, w tym przypadku rozumianej jako obniżenie egfr < 60 ml/min/1.73m 2, było wyraźnie wyższe niż w młodszej populacji, i wyniosło 26.9% (95% CI 23.1 30.9). Dokładniejsza analiza pozwoliła dostrzec, że większość stanowią osoby z wartościami egfr w przedziale 45-60 ml/min/1.73m 2 (stadium PCHN G3A). Otwiera to pole do dyskusji, czy właściwym jest używanie takich samych kryteriów diagnostycznych w populacji osób w wieku podeszłym. Temat ten, który rozwinięty został w części dyskusji artykułu oryginalnego, można podsumować w następujących punktach: 21

1. U części chorych dochodzi do fizjologicznego spadku filtracji kłębuszkowej w wieku podeszłym do zakresu 45-60 ml/min/1.72m 2 (G3A). 2. Dalsze obniżenie egfr wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem sercowo naczyniowym, niż to obserwowane w stadium G3A. 3. Jak dotąd nie potwierdzono pełnej przydatności i wiarygodności żadnego z dotychczas powszechnie stosowanych wzorów do szacowania egfr (MDRD, CKD-EPI) w populacji osób w wieku podeszłym. Z drugiej strony, przyjęty w obowiązujących wytycznych konsensus nie przewiduje zastosowania innych kryteriów rozpoznawania PChN w omawianej grupie wiekowej. Zatem do czasu uzyskania dostatecznie ugruntowanej wiedzy popartej danymi pochodzącymi z badań na dużych populacjach osób w wieku podeszłym, brak jest uzasadnienia do kwestionowania powszechnie przyjętych kryteriów PChN. Wśród osób w wieku podeszłym z PChN częstość występowania NT była bardzo wysoka - 91% (95%CI 86.4 94.1). Jednakże analiza modeli regresji logistycznej w tej specyficznej grupie wiekowej nie wykazała zwiększonego ilorazu szans wystąpienia PChN u osób z rozpoznanym NT. Związek taki natomiast wykazano dla występowania szeroko rozumianych chorób sercowo-naczyniowych. W odróżnieniu od młodszej populacji, zaobserwowano, że częstość występowania DM jest zbliżona u osób z i bez PChN. Jest również porównywalna z częstością występowania DM w populacji ogólnej osób w wieku podeszłym. Rozpoznanie cukrzycy w tej populacji nie zwiększało ilorazu szans wystąpienia PChN. Jest to ewidentnie cecha odróżniająca obie badane populacje. Zjawisko to interpretowano jako wynik bardzo wysokiego ryzyka zgonów sercowonaczyniowych u chorych na cukrzycę w młodszych grupach wiekowych, którzy nie osiągają wieku podeszłego. Natomiast cukrzyca rozpoznawana dopiero w wieku podeszłym, najprawdopodobniej nie zdążyła doprowadzić do rozwinięcia się PChN ze wszystkimi jej konsekwencjami. Inną zaobserwowaną odrębnością badanej populacji jest obserwowane zjawisko ochronnej roli wzrastającej wartości wskaźnika WtHR w zakresie jego wartości prawidłowych przed rozwojem PChN. Stanowi to potwierdzenie znanego fenomenu odwrotnej epidemiologii w PChN. Należy przy tym stwierdzić, że wyższe, ale prawidłowe, wartości WtHR najpewniej świadczą o odpowiednim odżywieniu, braku wyniszczenia i sarkopenii, czyli czynników zdecydowanie negatywnie wpływających na stan zdrowia osoby w wieku 22

podeszłym. Jednakże, należy podkreślić, że nieprawidłowo wysokie wartości WtHR świadczące o otyłości brzusznej, wiązały się z większym ryzkiem wystąpienia PChN, podobnie jak podwyższone BMI. VI. Uwagi końcowe Przeprowadzone analizy przedstawione w artykułach oryginalnych będących podstawą niniejszej rozprawy doktorskiej są obarczone pewnymi typowymi błędami systematycznymi wynikającymi z przyjętej i możliwej do przeprowadzenia metodologii. Pośród najważniejszych czynników mogących negatywnie wpływać na dokładność przedstawionych wyników, należy wymienić jednokrotne oznaczanie stężenia kreatyniny w obydwu opisywanych populacjach, niestandaryzowane metody jej oznaczania w badaniu WOBASZ Senior, jednokrotną ocenę albuminurii w badaniu NATPOL 2011 i brak takiego oznaczenia w populacji badania WOBASZ Senior. Natomiast niewątpliwym atutem przedstawionego materiału jest zastosowana złożona metoda rekrutacji respondentów, umożliwiająca wiarygodne odzwierciedlenie epidemiologii PChN w skali kraju. Obydwie przytoczone prace oryginalne stanowią spójne i całościowe opracowanie tematyki epidemiologii PChN w populacji Polski. Dodatkowo, praca powstała na podstawie analizy badania NATPOL 2011, jest pierwszą tego typu publikacją opisującą to zagadnienie w reprezentatywnej populacji osób dorosłych w naszym kraju. Zebrany materiał nie tylko w sposób systematyczny podsumowuje epidemiologię PChN, ale też stanowi materiał porównawczy do przyszłych analiz epidemiologicznych w tym zakresie. Należy również podkreślić praktyczne aspekty płynące z powstałej pracy. Wstępem do nich stała się praca poglądowa, która porządkuje wiedzę na temat stosowanych wzorów służących do obliczania wartości egfr oraz zawiera praktyczne wskazówki dotyczące ich stosowania. Kolejnym krokiem była korekta stosowanego wzoru MDRD w Uniwersyteckim Centrum Medycyny Laboratoryjnej (centralne laboratorium Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego) oraz wprowadzenie do codziennej praktyki zautomatyzowanego podawania wartości egfr wg wzoru CKD-EPI. 23

VII. Streszczenie w języku angielskim Title: Prevalence of chronic kidney disease in adult polish citizens based on analysis of large cross-sectional population studies Author: Thesis supervisor: Łukasz Zdrojewski, M.D. Prof. Bolesław Rutkowski, M.D. PhD 1. Introduction Chronic kidney disease (CKD) is a disease characterized by a decrease in renal filtration function and/or damage to the kidney structure, that in its end stage leads to the necessity of renal replacement therapy. It is a well-recognized and proved risk factor for cardio-vascular diseases development, increased mortality and quality of life deterioration. CKD is of still increasing epidemiologic significance, and therefore, is associated with significant burden to healthcare funds. The knowledge on CKD epidemiology in Poland was mainly shaped by the results of foreign studies. The few that should be mentioned are the American NHANES III study, or the European studies (e.g. HUNT, INCIPE). All the above mentioned studies estimated the prevalence of CKD in frames of 10 to 16 % of population. The two polish studies to mentioned are PolNef and Polsenior. The first is an excellent pilot regional study. The authors of PolNef augmented the screening role of albuminuria in early detection of CKD and found the CKD in 11.9% of population of medium size town in northern Poland. The second cross-sectional nationwide study proved high CKD prevalence in senior Polish citizens that reached 29.4%. In recent years reports on a marked heterogeneity of CKD prevalence across countries and regions have been published. This can result from a number of discrepancies between populations, e.g. race, style of life, habits, diet. Furthermore, impact on interpretation of data on CKD epidemiology had the redefinition and CKD criteria unification included in KDIGO (Kidney Disease, Improving Global Outcomes) Guidelines in 2012. On one hand the KDIGO Guidelines conserved the former definition and understanding of CKD. On the other hand, new diagnostic tools (implementation of CKD-EPI formula for egfr assessment, standardized 24

creatinine concentration assessment methods that has calibration traceable to IDMS ) were introduced. What additionally influenced interpretation of data, was the unification of the albuminuria cut-levels as a marker of structural injury to the kidney. Furthermore, the KDIGO Board introduced a model of risk stratification of the disease progression and appearance of kidney and cardio-vascular outcomes. In this model, the risk has been linked to the level of egfr and albuminuria. The consensus based on KDIGO Guidelines became a common sense and made it possible to compare data from studies taken in different countries and populations. In recent years few large cross-sectional studies aimed to asses epidemiology and risk of CVD were carried out in Poland. In case of two of them (NATPOL 2011 and WOBASZ Senior), the study design included markers of kidney function and damage, what resulted in the presented analysis of CKD epidemiology. It is worth to notice the complex multistage respondent recruitment procedure that was undertaken in both studies. Its aim was obtain possibly accurate image of epidemiology situation nationwide. Additionally, the choice of these two studies allows us to cover with analysis the adult part of community, from the age of 18 to the senior citizens. 2. Aims 1. Analysis of the CKD epidemiology in adult polish citizens, based on results obtained from large cross-sectional population studies. 2. Analysis of comorbidities and predictors of CKD. 3. Comparison of results obtained with different egfr formulas (MDRD and CKD-EPI). 3. Methods The thesis was based on analysis of data derived from two cross-sectional surveys. The first was NATPOL 2011 survey, carried out on a representative sample of 2413 Polish citizens (1245 females, 1168 males), aged 18-79. The second was the WOBASZ Senior Survey, carried out on 918 (466 males, 252 females) persons at age of 75 and older. The criteria of CKD were: 1) drop in egfr value <60 ml/min/1.73 m 2 or egfr 60 ml/min/1.73 m 2 with albuminuria (ACR >30 25

mg/g); 2) solely egfr<60 ml/min/1.73 m 2 in WOBASZ Senior cohort. Special attention was payed to the random, multistage and complex recruitment strategy, that was described in details in each original paper. The aim was to compose a representative sample of population in respect to age, sex and place of inhabitance. Additionally, statistical weights were applied to assure the precision of presented data. On basis of data derived from NATPOL 2011 Survey, an analysis of the bias resulting from egfr formula (MDRD or CKD-EPI) was conducted. As final results, those calculated with CKD-EPI formula were presented, according to KDIGO Guidelines. In case of WOBASZ Senior survey, where Jaffe reaction for creatinine concentration assessment was used, egfr had to be calculated with MDRD4 formula. Analysis of potential risk factors for CKD development as age, sex, comorbidities (e.g. hypertension, diabetes), social factors (e.g. education, socio-economic status) was performed. Statistical analysis was performed with the use of the Complex Samples Module of SPSS Statistics v19 (IBM, Armonk, NY, USA), taking into account complex survey design. The chisquare test was used to assess statistical significance. Logistic regression analysis was performed to calculate odds ratios (ORs) and confidence intervals (CIs). The bioethics committees approved the in-field part of NATPOL 2011 and WOBASZ Senior Surveys. The thesis was based on statistical analysis of previously collected data, therefore no additional approval was requested. The anonymity of respondents was secured while the analysis was performed. 4. Results 4.1 CKD prevalence NATPOL 2011 Survey population In the presented material a simplified criteria of CKD diagnosis were used, which include single detection of abnormally low egfr and presence of albuminuria. On the basis of these criteria, presence of CKD in Polish population aged 18-79 was found to be 5.8% (95%CI: 4.6 7.2). Its frequency was rising in the following age groups: 18-39 years 1.8% (95%CI: 1.1 3.0), 40-59 years 5.5% (95%CI: 4.0 7.5), 60-79 years 15.3% (95%CI: 11.1 20.9) [table 2.1]. It was shown that the majority (67.7%) of those that fulfilled the criteria of CKD had the egfr 60 ml/min/1.73 m 2 26

and albuminuria (ACR 30 mg/g), being, therefore, in the G1A2 3 and G2A2 3 CKD stages [reference 2. Fig S1]. The remaining persons were qualified to stages G3a (24.4%), G3b (6.5%), G4 (0.7%) and G5 (0.8%). The percentage of Polish population in certain CKD stages was: G1A2 3: 2.5%; G2A2 3: 1.5%; G3a: 1.4%; G3b: 0.4%; G4: 0.04%, G5: 0.04%. The decreased glomerular filtration with egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 was found in 1.9 % (95%CI: 1.5 2.5). Frequency of decreased egfr was rising with age in the following age groups: 18-39 years 0.06% (95%CI: 0.01 0.5), 40-59 years 0.9% (95%CI: 0.4 1.8), 60-79 years 8.1% (95%CI: 6.0 11.0) [reference 2. Table 2]. Prevalence of albuminuria was found to be 4.5% (95%CI: 3.4 5.9). Albuminuria, again, was rising in the following age groups: 18-39 years 1.7% (95%CI: 1.0 3.0), 40-59 years 5.004% (95%CI: 3.60 7.0), 60-79 years 9.7% (95%CI: 5.7 16.0). It was assessed that among adult Polish citizens there were approximately 1 724 960 (95% CI: 1 321 907 2 128 012) persons with CKD. The awareness of having CKD understood as decreased glomerular filtration was fairly low and reached 12.3%. WOBASZ Senior Survey population In the analyzed population aged 75 and more, prevalence of CKD (understood as decreased egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ) was found to be 26.9% (95%CI: 23.1 30.9). Frequency of CKD in the following age groups was: 75-79 years 24.2% (95%CI: 20.2 28.7), 80-84 years 29.4% (95%CI: 23.2 36.5), 85-89 years 30.4% (95%CI: 21.5 41.2), 90 years 37.2% (95%CI: 9.7 76.5) [reference 3. table 1]. The majority of persons with CKD was in CKD stage G3A 70.1%. The percentage distribution into the rest of CKD stages was as follows: G3B 25.7%, G4 3.1% and G5 1.1% [table 3.2]. Population of elderly Polish citizens aged 75 was assessed to be approximately 495,590 (95% CI: 396,363 594,817). The awareness of the disease was 17.0%. General prevalence of CKD The cohorts of the two mentioned surveys were combined in order to find general CKD prevalence in adults aged 18. Basing on the above described criteria, CKD prevalence was assessed as 10.8%. In women it was 12.9%, whereas in men 8.0%. 27

4.1.1 Conclusions 1. In the population aged 18-79 prevalence of CKD was lower than found in previous surveys and in majority of cases results from occurrence of albuminuria as a early marker of structural kidney injury. 2. In the elderly population CKD is very high, what has impact on general high CKD prevalence. Further increase in CKD prevalence can be expected along with the general community aging. 3. Frequency of CKD, decreased egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 and albuminuria rises with age. 4. The awareness of having CKD is higher among the elderly. 4.2 Influence of the applied egfr formula on assessment of CKD prevalence Results of comparative analysis of MDRD and CKD-EPI formulas performed on database from NATPOL 2011 Survey showed that CKD prevalence is higher when MDRD is applied (6.2%, 95%CI: 5.0-7.6) in comparison to CKD-EPI (5.5%, 95%CI: 4.6-7.2). This, however, is not statistically significant. Detailed results in specific age groups are to be find in tables [reference 2. table 1, S6]. Additionally, an analysis on joined cohorts of NATPOL and WOBASZ Senior surveys was performed to investigate the influence of egfr formula on detection of CKD. Because of different methodology which included application of certain formula to joined cohort, results differ from the presented previously. With use of the MDRD formula CKD prevalence was 11.36%, whereas with CKD-EPI 10.75% (p<0.001). In age category 18-39 years results by both formulas were equal 1.8%, 40-64 years 6.55% and 6.00%, 65-74 years 20.09 and 18.14%, 75-84 years 21.18% and 20.16% respectively, 85 years both formulas gave equal result of 30.43%. Calculated kappa concordance coefficient for egfr estimations by both methods was 0,966. Area under the receiver operating characteristic curve (ROC) of specificity and sensitivity equaled 0.968 (95%CI: 0.954-0.982). The above results were presented and printed as a conference abstract [4]. 28

4.2.1 Conclusions 1. In population 18-79 years CKD prevalence is lower when CKD-EPI formula was used for egfr estimation. This, however, was statistically not significant. In general population 18 years of age this finding became statistically significant. 2. The results of egfr estimation by both formulas (MDRD and CKD-EPI) showed high concordance. 3. Both formulas were equally effective in CKD detection. CKD-EPI performs better in higher values of egfr. 4.3 Stratification of CKD progression risk The KDIGO 2012 Clinical Practice Guidelines, introduced a novel model of risk stratification of progression of kidney failure and cardio-vascular events. On the basis of NATPOL 2011 survey, a percentage of Polish population that is burden with certain risk was estimated [reference 2. table 3]. Certainly, the vast majority (94.1%) is at low risk of renal events. Approximately 4.7% were burdened with moderately increased risk. This group mainly consists of those who have just crossed the border line of decreased egfr or have moderately increased albuminuria with ACR 30-299 mg/g. The high-risk and very high-risk groups have low prevalences of 0.8 and 0.4%, respectively. 4.3.1 Conclusions 1. The model of risk stratification relates the intensity of medical care and treatment with the risk of progression of the disease. 2. Special attention should be paid to the category of moderately increased risk as this group will probably benefit most from early detection of the disease and proper nephroprotective treatment. 3. In population with moderately increased risk a specialist consult should be considered. Patients at high and very high risk should be delivered with a specialist care. 29

4.4 Comorbidities Diabetes (DM) Among adult population 18-79 years of age, DM was four times more frequent in population with established diagnosis of CKD in comparison to those without CKD (18.5% versus 4.5%, p<0.001) [reference 2, table 4]. On the other hand, among the diabetic adults CKD is found in 20.3% (95%CI: 13.9 28.7). In elderly population 75 years old, similar prevalence of DM was found in those with diagnosis of CKD as well as in those without CKD (11.7% and 11.4%, respectively, statistically not significant). Furthermore, this value was close DM prevalence in general elderly population [reference 3, table 3]. Arterial hypertension (AH) Among adult population 18-79 years of age, AH was two times more frequent in population with established diagnosis of CKD in comparison to those without CKD (67.8 versus 29.0%, p<0.001). On the other hand, among the hypertensive adults CKD is found in 12.6% (95%CI: 9.7 16.2). In elderly population 75 years old, generally very high prevalence of AH was noticed. In those with CKD it was higher than in those without (91.0% and 80.3%, respectively, p<0.001). 4.4.1 Conclusion 1. DM and AH are the most frequent comorbidities of CKD. 2. A discrepancy in epidemiology of DM accompanying CKD was found between younger (18-790 and elderly ( 75) populations. DM diagnosed in the elderly probably has no influence on CKD development. 3. Prevalence of AH in elderly is very high, especially among those with CKD. This may be related to the etiology of kidney injury and result from frequently found in this age group hypertensive-ischemic nephropathy. 30

4.5 Risk factors of CKD Logistic regression models were created to find the predictors of CKD, albuminuria and decreased egfr. In population aged 18-79, AH was found to increase chances of having CKD twice (OR 1.99, 95%CI: 1.11 3.54), and DM more than three times (OR 3.37, 95%CI: 1.80 6.28). The same two diseases were increasing chances of having albuminuria (OR 1.94 (95%CI:1.03 3.64) and OR 3.29 (95%CI: 1.61 6.75), respectively). Furthermore, it was shown that mean arterial blood pressure correlates with incidence of CKD (OR1.03, 95%CI:1.01 1.04). The above described relations were not confirmed in elderly population aged 75. Apart from AH, no other single cardio-vascular pathology was found to correlate with incidence of CKD. However, cardiovascular diseases en bloc were related with increased chances of having CKD in the elderly cohort (OR 1.87, 95%CI: 1.15 3.03). Albuminuria was found to be a factor related to decreased glomerular filtration. Detection of albuminuria was increasing the chances of having CKD over six times (OR 6.34, 95%CI: 2.42 16.58). Rising age (observed in 10-years intervals) increased chances of CKD development (OR 1.68, 95%CI: 1.30 2.18), decreased egfr (OR 4.48, 95%CI: 2.71 7.38), and albuminuria (OR 1.42, 95%CI:1.07 1.89). In the elderly cohort relation between increasing age and decreasing egfr was found. Though, this relation was not as strong as in the younger population (OR 1.08, 95%CI: 1.02 1.14). Increasing value of WtHR within its normal values, was found to be protective against decreased egfr and development of CKD (OR 0.13, 95%CI 0.00 0.66). On the other hand, it should be stressed that increased values of BMI were more often found in persons with CKD and decreased egfr. Social factors, as e.g. university education, may be related with lower risk of CKD development. However, such relation was noticed only in males aged 18-79 (OR 0.205, 95%CI: 0.50 0.79). On the other hand, the history of smoking tobacco products increased the risk of CKD in females (OR 3.31, 95%CI 1.04 10.51). These observations were not proved to be truth in the elderly cohort aged 75. 31

4.5.1 Conclusions 1. DM and AH increase chances of having CKD and albuminuria in population aged 18-79. This was not confirmed in elderly population. 2. Cardio-vascular diseases increase the risk of CKD in the elderly. 3. Getting old is related to increased risk of CKD. 4. Albuminuria is a risk factor of decreased egfr. 5. Waist-to-hip ratio indicating the right body proportions and, thus, ruling out cachexia, may have a positive predictive meaning in terms of CKD in elderly people. Obesity is a negative factor. 6. Some social factors may be related to diminished risk of CKD (e.g. education). History of tobacco smoking is an unfavorable condition. 5. Introduction to original publications and discussion. The presented thesis is based on three original publications published in peer reviewed journals: 4. Zdrojewski Ł., Rutkowski B. MDRD or CKD-EPI revolution or evolution? Forum Nefrol. 2014; t. 7, nr 1, s. 38-44 5. Zdrojewski Ł, Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P, Król E, Wyrzykowski B, Rutkowski B. Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey. Nephrol Dial Transplant. 2016; vol. 31, nr 3, s. 433-439 6. Zdrojewski Ł, Król E, Rutkowski B, Piotrowski W, Pająk A, Drygas W, Zdrojewski T. Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey Int. Urol. Nephrol. DOI 10.1007/s11255-016-1477-7. 2016 Dec 17. [Epub ahead of print] 5.1 In review article entitled MDRD or CKD-EPI evolution or revolution? published in Forum Nefrologiczne, a current state of knowledge on use of egfr formulas was presented. In this 32

meaning, egfr formulas were presented as a basic tool in CKD detection and monitoring. Additionally, history, definition and division into stages of CKD was presented. Basic concept and definitions, as e.g. GFR, were explained and discussed. Finally, methodology of the most commonly used egfr formulas (Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI) development was presented. This led to presentation and discussion on characteristic features and discrepancies between the formulas, which was based on literature data. Conclusions justifying use of each formula in both clinical practice and epidemiology research were given. Finally, advantages of CKD-EPI formula implementation to daily use were emphasized. 5.2 In article Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey, published in Nephrology Dialysis Transplantation, a coherent analysis of CKD epidemiology in population aged 18-79 was presented. The awareness of the disease was fairly low reaching 14.9%. In presented material low prevalence of CKD was observed 5.8% (95%CI 4.6 7.2). The prevalence was slightly higher when egfr was calculated with MDRD formula (6.2%, 95%CI 4.0 7.6). It was noticed that detection of CKD in majority of cases depends on detection of albuminuria rather than on decreased egfr. The frequency of albuminuria in general population was estimated at 4.5% (95%CI 3.4 5.9), whereas decreased egfr <60 ml/min/1.73m 2 was found in 1.9% (95% CI: 1.5 2.5). The prevalence of CKD is not a simple sum of albuminuria and decreased egfr frequencies, as these condition can overlap and co-exist. The prevalence of CKD, albuminuria and decreased egfr was clearly rising with age of respondents. The above observation and current tendency of aging of western societies will be, in the coming future, an increasing burden to healthcare systems. The awareness of having CKD, which was estimated at 12.3%, seems low. However, it is still higher than in some other populations, including the American one. The conclusion to be drawn, is that there is a nationwide need for propagation of knowledge on health issues including CKD. Arterial hypertension (AH) and diabetes (DM) are the most common comorbidities of CKD. The frequency of AH was twice, and DM four times more frequent among individuals with established diagnosis of CKD. The regression models analysis showed that presence of AH and DM were significantly increasing chances of having CKD. Moreover, it was demonstrated that 33

risk of developing CKD is increasing proportionally to age. Similar situation was observed in respondents addicted to tobacco products. Data on CKD prevalence was presented according to the KDIGO model of risk stratification, based on degree of egfr loss and intensity of albuminuria. Relatively low percentage of the studied population was burdened with high and very high risk of the disease progression (0.84% and 0.39%, respectively). However individuals in these two groups are in group of very high risk for cardiovascular incidents. The vast majority of population is in low risk of CKD progression and renal incidents. However, it must be stressed that a special attention and care should be addressed to approximately 4.7% group of those with moderate risk of CKD progression. These are asymptomatic individuals with slightly decreased egfr or albuminuria, who will benefit most from early diagnosis and proper treatment and nephroprotection. Therefore, a conclusion was made to actively screen and search for albuminuria - a confirmed factor of kidney failure progression and an early disease marker. In the presented of regression models analysis several classic risk factors were shown to increase chances of having CKD. Among those age, DM, AH, tobacco smoking are to be mentioned. The rising values of mean, systolic and diastolic blood pressure had slight impact on CKD development. Few classic risk factors were verified to have no influence on CKD in analyzed population. These were cardio-vascular diseases in general, increasing values of BMI, nocturia, hypercholesterolemia. 5.3 Continuation of the above analysis in regard to elderly population can be found in article entitled Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey published in International Urology and Nephrology. In the presented data a reverse relation between age and value of egfr was presented. In the population in scope, CKD was defined as fall in egfr value <60 ml/min/1.73m 2. Its prevalence was clearly higher in comparison to younger population (26.9%, 95% CI 23.1 30.9). Majority of the diseased were assigned to CKD stage G3A (egfr 45-60 ml/min/1.73m 2 ). This opens a discussion on whether it is reasonable to use the same disease criteria in elderly as in younger population. This issue that was addressed in the discussion part of the article, can be summarized in following points: 1. In patients a physiological decrease of GFR is observed in direct proportion to ageing, in 34

some individuals falling to 45-60 ml/min/1.72m 2 (G3A). 2. Further drop in egfr <45 ml/min/1.72m2 (G3B) is related to significant rise in risk of cardiovascular events, in comparison to that observed in stage G3A. 3. Neither of the commonly used formulas for egfr estimation (MDRD, CKD-EPI) are verified for use in elderly population. According to current consensus, no separate criteria should be used for the population in question. Until new evidence based on large population studies are found, there is no reason to question the general diagnosis criteria of CKD. In contrast to younger population, frequency of DM is comparable in population with CKD, without the disease, and in general elderly population. The diagnosis of DM did not increase chances of having CKD. This is undoubtedly a feature that distinguishes younger and elderly populations. This phenomenon was interpreted in a way that early onset diabetes is related with high cardio-vascular morbidity and thus the diseased do not reach the old age 75. On the other hand, the elderly onset diabetes may be a pathology that lasts not long enough to cause CKD with all its consequences. The other observed discrepancy of the elderly population was presumably protective against CKD role of increasing value of WtHR within its normal values. This may be a case of known phenomenon of reversed epidemiology in CKD. It can be hypothesized that the higher WtHR value is, the less chances there are for development of factors having undoubted negative influence of state of health of an elderly individual, as sarcopenia, malnutrition or cachexia. On the other hand, it must be underlined that the abnormally high values of WtHR that inform about the abdominal obesity, on one hand, and increased BMI, on the other, were related with higher incidence of CKD. 6. Final comments The thesis is based on original articles published in peer-reviewed journals. They present analyzes that could suffer some limitations typical for population-based investigations that resulted from chosen and possible to perform methodology. Among factors possibly interfering with results, the following should be mentioned: single creatinine concentration assessment and unstandardized Jaffe method for its concentration assessment in WOBASZ Senior Survey, single albuminuria assessment in NATPOL and no such analysis in 35

WOBASZ Senior. An undoubted advantage of the presented material is the complex method of respondent recruitment that allows to transfer the results to analyze the nation-wide epidemiology of CKD. Both original publications consist for coherent and comprehensive analysis of CKD epidemiology in adult Polish citizens. Furthermore, the paper based on NATPOL 2011 results is first of this kind publication concerning this issue in representative population of adult Polish citizens. The collected and published material describes epidemiology of CKD and will allow comparative studies in the future in this field. Finally, several practical aspects of this work should be mentioned. First of all, the review publication systematized knowledge on egfr formulas usage. Secondly, the MDRD4 formula was corrected and the CKD-EPI standard use was implemented in Central Laboratory of the University Clinical Center. 36

VIII. Piśmiennictwo / References 1. Zdrojewski Ł, Rutkowski B. MDRD or CKD-EPI equation revolution or evolution? Forum Nefrologiczne. 2014;7(1):38 44. 2. Zdrojewski Ł, Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P, Król E, Wyrzykowski B, et al. Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(3):433-9. 3. Zdrojewski Ł, Król E, Rutkowski B, Piotrowski W, Pająk A, Drygas W, et al. Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey. Int Urol Nephrol. 2016. DOI 10.1007/s11255-016-1477-7. 2016 Dec 17. [Epub ahead of print] 4. Zdrojewski Ł, Zdrojewski T, Rutkowski B. Influence of MDRD and/or CKD-EPI formula application on detection and epidemiology of chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2014;29(suppl_3). 5. KDIGO Board. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Sidney Disease. Kidney inter suppl. 2013;3(1). 6. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: evaluation, classification and stratification. Am. J. Kidney Dis.2002. p. 1-266. 7. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005;67(6):2089-100. 8. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011. p. 17-28. 9. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41. 10. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130(6):461-70. 11. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2006;145(4):247-54. 12. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function--measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006;354(23):2473-83. 13. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009. 150(9): 604-12. 37

14. Inker LA, Levey AS. Pro: Estimating GFR using the chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI) 2009 creatinine equation: the time for change is now. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(6):1390-6. 15. Murata K, Baumann NA, Saenger AK, et al. Relative performance of the MDRD and CKD- EPI equations for estimating glomerular filtration rate among patients with varied clinical presentations. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(8):1963-72. 16. Pattaro C, Riegler P, Stifter G, et al. Estimating the glomerular filtration rate in the general population using different equations: effects on classification and association. Nephron Clin Pract. 2013;123(1-2):102-11. 17. Christensson A, Elmstahl S. Estimation of the age-dependent decline of glomerular filtration rate from formulas based on creatinine and cystatin C in the general elderly population. Nephron Clin Pract. 2011;117(1):c40-50. 18. Rutkowski B, Król E. Epidemiology of chronic kidney disease in central and eastern europe. Blood Purif. 2008; 26(4):381-5 19. Earley A, Miskulin D, Lamb EJ, Levey AS, Uhlig K. Estimating equations for glomerular filtration rate in the era of creatinine standardization: a systematic review. Ann Intern Med. 2012;156(11):785-95 20. Delanaye P, Pottel H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Con: Should we abandon the use of the MDRD equation in favour of the CKD-EPI equation? Nephrol Dial Transplant. 2013;28(6):1396-403 21. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet. 2012;379(9811):165-80. 22. Rutkowski B, Lichodziejewska-Niemierko M, Grenda et al. Report on the renal replecement therapy in Poland - 2011. Gdansk: Polish Renal Registry of the Polish Society of Nephrology, 2014, pp. 7 31 23. Hallan SI, Gansevoort RT. Moderator's View: Should we diagnose CKD using the onesize fits all KDIGO 2012 guideline or do we need a more complex age-specific classification system? Nephrol Dial Transplant. 2014;29:780-82. 24. Glassock RJ. Con: Thresholds to define chronic kidney disease should not be age dependent. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(4):774-9; 79-82. 25. De Nicola L, Minutolo R. Worldwide growing epidemic of CKD: fact or fiction? Kidney Int. 2016;90(3):482-4. 26. Rutkowski B, Czekalski S, Sułowicz W, Więcek A, Król E, Szubert R, et al. Epidemiology of kidney diseases in Poland--pilot study (PolNef). Przegl Lek. 2004;61(1):22-4. 27. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eet al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003. 41(1):1-12 38

28. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. Jama. 2007;298(17):2038-47. 29. Atkins RC, Polkinghorne KR, Briganti EM, et al. Prevalence of albuminuria in Australia: the AusDiab Kidney Study. Kidney Int Suppl. 2004;(92):S22-4. 30. Król E, Rutkowski B, Czarniak P, et al. Early detection of chronic kidney disease: results of the PolNef study. Am J Nephrol.; 2009;29(3):264-73 31. Gifford FJ, Methven S, Boag DE, et al. Chronic kidney disease prevalence and secular trends in a UK population: the impact of MDRD and CKD-EPI formulae. Qjm. 2011;104(12):1045-53. 32. Viktorsdottir O, Palsson R, Andresdottir MB, et al. Prevalence of chronic kidney disease based on estimated glomerular filtration rate and proteinuria in Icelandic adults. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(9):1799-807. 33. Otero A, de Francisco A, Gayoso P, Garcia F. Prevalence of chronic renal disease in Spain: results of the EPIRCE study. Nefrologia. 2010;30(1):78-86. 34. Gambaro G, Yabarek T, Graziani MS, et al. Prevalence of CKD in northeastern Italy: results of the INCIPE study and comparison with NHANES. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(11):1946-53. 35. Rutkowski B, Czarniak P, Król E, et al. Overweight, obesity, hypertension and albuminuria in Polish adolescents--results of the Sopkard 15 study. Nephrol Dial Transplant. 2013;28 Suppl 4:iv204-iv11. 36. Chudek J, Wieczorowska-Tobis K, Zejda J, et al. The prevalence of chronic kidney disease and its relation to socioeconomic conditions in an elderly Polish population: results from the national population-based study PolSenior. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(5):1073-82. 37. Shastri S, Tighiouart H, Katz R, et al. Chronic Kidney Disease in Octogenarians. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(6):1410-7 38. Stengel B, Metzger M, Froissart M, et al. Epidemiology and prognostic significance of chronic kidney disease in the elderly--the Three-City prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(10):3286-95. 39. Kagiyama S, Matsumura K, Ansai T, et al. Chronic kidney disease increases cardiovascular mortality in 80-year-old subjects in Japan. Hypertens Res. 2008;31(11):2053-8. 40. Roderick PJ, Atkins RJ, Smeeth L, et al. CKD and mortality risk in older people: a community-based population study in the United Kingdom. Am J Kidney Dis. 2009;53(6):950-60. 41. De Nicola L, Donfrancesco C, Minutolo R, et al. Prevalence and cardiovascular risk profile of chronic kidney disease in Italy: results of the 2008-12 National Health Examination Survey. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(5):806-14. 39

42. Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P, et al. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NATPOL 2011 Survey. Kardiol Pol. 2013;71(4):381-92. 43. Rutkowski M, Bandosz P, Czupryniak L, et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in Poland-the NATPOL 2011 Study. Diabet Med. 2014. 44. Król E, Rutkowski B, Czarniak P, Kraszewska E. Aging or comorbid conditions - what is the main cause of kidney damage? J Nephrol. 2010;23(4):444-52. 45. Whaley-Connell A, Shlipak MG, Inker LA, et al. Awareness of kidney disease and relationship to end-stage renal disease and mortality. Am J Med. 2012;125(7):661-9. 46. Piotrowski W, Waśkiewicz A, Cicha-Mikolajczyk A. The global risk for cardiovascular death in the adult Polish population: Prospective assessment of the cohorts studied within the Multi-center national Research on the Polish population Health Status (WOBASZ and WOBASZ Senior). Kardiol Pol. 2015. 47. Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis. 2000;35(4 Suppl 1):S117-31. 48. Weiner DE, Tighiouart H, Amin MG, et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol. 2004;15(5):1307-15. 49. Weiner DE, Sarnak MJ. A decade after the KDOQI CKD guidelines: impact on the cardiovascular disease-ckd paradigm. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):710-2. 50. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375(9731):2073-81. 51. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M, et al. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. Jama. 2012;307(18):1941-51. 52. White SL, Polkinghorne KR, Atkins RC, Chadban SJ. Comparison of the prevalence and mortality risk of CKD in Australia using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study GFR estimating equations: the AusDiab (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle) Study. Am J Kidney Dis. 2010;55(4):660-70. 53. Mahmoodi BK, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2012;380(9854):1649-61. 54. Cirillo M, Anastasio P, De Santo NG. Relationship of gender, age, and body mass index to errors in predicted kidney function. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(9):1791-8. 40

55. Evans PD, McIntyre NJ, Fluck RJ, McIntyre CW, Taal MW. Anthropomorphic measurements that include central fat distribution are more closely related with key risk factors than BMI in CKD stage 3. PLoS One. 2012;7(4):e34699. 56. Castillo C, Carnicero JA, de la Torre MA, et al. Nonlinear relationship between waist to hip ratio, weight and strength in elders: is gender the key? Biogerontology. 2015;16(5):685-92. 57. Kalantar-Zadeh K, Kopple JD. Obesity paradox in patients on maintenance dialysis. Contrib Nephrol. 2006;151:57-69. 58. Kopple JD. The phenomenon of altered risk factor patterns or reverse epidemiology in persons with advanced chronic kidney failure. Am J Clin Nutr. United States2005. p. 1257-66. 59. Lu JL, Molnar MZ, Naseer A, et al. Association of age and BMI with kidney function and mortality: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(9):704-14. 60. Adamczak M, Wiecek A. Ischemic nephropathy - pathogenesis and treatment. Nefrologia. 2012;32(4):432-8. 41

42

Publikacje własne 43

Forum Nefrologiczne 2014, tom 7, nr 1, 38 44 Copyright 2014 Via Medica ISSN 1899 3338 www.fn.viamedica.pl MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja? MDRD or CKD-EPI equation revolution or evolution? - the characteristic features of both formulas is essential for clinical practice and proper interpreta- vvautorzy wprowadzenie do codziennej praktyki klinicznej cc Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii W 2002 roku grupa robocza Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) National Kidney Foundation w Stanach Zjednoczonych przedstawiła koncepcję zespołu chorobowego znanego pod polską nazwą przewlekła choroba nerek (PChN) [1]. Przedstawiona wówczas idea znalazła uznanie wśród środowiska nefrologicznego na świecie, czego dowodem było potwierdzenie i przyjęcie tej definicji oraz stratyfikacji PChN przez międzynarodową grupę Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) w 2004 roku [2, 3]. W tym samym roku kryteria PChN zostały również przyjęte w Polsce [4, 5]. Obecnie mija rok od ogłoszenia kolejnych uaktualnionych międzynarodowych wytycznych postępowania w PChN według KDIGO [6]. Zawarte w nich tezy ugruntowały i wprowadziły do praktyki klinicznej istotne nowe definicje i metody. Ponownie potwierdzono podział PChN na 5 stadiów. Jednakże tym razem uwzględniono wydzielenie stadium G3a i G3b (tab. 1). Poza tym oczekiwanym zapisem w nowych wytycznych zawarto jeszcze jedną istotną kwestię, jaką jest metoda obliczenia szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (egfr, estimated glomerular filtration rate). Służy on do ustalenia rozpoznania PChN, określenia stadium zaawansowania oraz monitorowania przebiegu choroby. Autorzy wytycznych KDIGO stanowczo zalecają wprowadzenie do codziennej praktyki klinicznej wzoru CKD-EPI do obliczania egfr. Z pewnością będzie to istotną nowością w laboratoriach analityki medycznej, w których dziś powszechnie stosowany jest wzór MDRD. Można zatem spodziewać się, że niebawem klinicyści staną wobec konieczności interpretacji niekiedy rozbieżnych wyników egfr, liczonych z wykorzystaniem różnych wzorów. 38

] 90 30 44 W niniejszym artykule przedstawiono niezbędny zasób wiedzy, który przygotuje lekarzy praktyków do tej nowej sytuacji. Omówiono również istotne różnice między wymienionymi powyżej wzorami. Przesączanie kłębuszkowe (GFR) jest miarą wydolności nerek. Jest to hipotetyczna objętość osocza oczyszczona z danej substancji w jednostce czasu. Można powiedzieć, że GFR stanowi podstawowe narzędzie służące do oceny chorych z upośledzoną funkcją wydalniczą nerek, a także w rozpoznawaniu, monitorowaniu leczenia i profilaktyce progresji PChN. Klinicznym złotym standardem wyliczania GFR jest określenie klirensu endogennej kreatyniny. Nie jest to jednak metoda idealna, m.in. ze względu na poza kłębuszkowe (cewkowe) wydalanie kreatyniny. Nie bez znaczenia jest również trudność w rzetelnym przeprowadzeniu badania, gdyż do tego niezbędna jest edukacja i współpraca pacjenta, dokładne wykonanie zbiórki dobowej moczu oraz opracowanie materiału. W rzeczywistości uzyskanie wiarygodnego wyniku GFR w warunkach poradni specjalistycznej czy podstawowej opieki chorych jest stosunkowo trudne. Inne metody określania GFR, takie jak klirens inuliny czy iohexolu, znajdują zastosowanie głównie w badaniach naukowych, w tym jako metody referencyjne przy procesie powstawania równań służących do obliczania egfr. Nie należą zatem do metod powszechnie dostępnych lekarzom praktykom. Krokiem milowym w nefrologii było stworzenie równań, które na podstawie podstawowych danych osobowych (wiek, płeć, rasa), antropometrycznych (masa ciała) i laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, azotu mocznika, albuminy) pozwalają szacować klirens kreatyniny i/lub filtrację kłębuszkową. Pierwszym z nich był wzór Cockcrofta-Gaulta [7], który umożliwiał szacowanie klirensu kreatyniny przy łóżku pacjenta. Stosowany był też m.in. w badaniach nad farmakokinetyką wielu leków u osób ze zmniejszonym GFR. Warto pamiętać, że do dzisiaj publikowane pozycje dotyczące dawkowania leków w PChN często odnoszą się do tego wzoru. Jest to istotne, gdyż wartości egfr obliczone z tego wzoru są zaniżone u osób szczupłych i w podeszłym wieku, a zawyżone u osób otyłych i przewodnionych. Dzieje się tak, gdyż podczas procesu tworzenia równania za cel postawiono sobie uzyskiwanie najbliższych prawdzie wyników klirensu kreatyniny u osobnika z idealną masą ciała [8]. Dodatkowo, istotną niedogodnością tego wzoru jest konieczność podawania jako zmiennej we wzorze masy ciała indywidualnego pacjenta. Uniemożliwia to zautomatyzowane stosowanie wzoru na szeroką skalę w wynikach laboratoryjnych. W 1999 roku Levey i wsp. opracowali wzór dla populacji badania Modification of Diet in Renal Disease, znany odtąd od akronimu badania jako MDRD [9]. Występuje on w postaci klasycznej, która uwzględnia takie zmienne, jak wiek, płeć, rasę, stężenie kreatyniny, mocznika i albuminy w surowicy (tzw. MDRD6), oraz uproszczonej uwzględniającej jedynie wiek, płeć, rasę i stężenie kreatyniny (tzw. MDRD4) (tab. 2). Skrócona wersja wzoru MDRD, dzięki swojej prostocie i możliwości automatycznego zamieszczania wyniku egfr ilekroć dokonuje się oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy, stała się podstawowym narzędziem lekarzy praktyków. Warto zauważyć, że pierwotnie opublikowana przez Leveya i wsp. wersja wzoru opracowywana była na podstawie niestandaryzowanych testów do oznaczania kreatyniny. Wraz ze standaryzacją tych testów wzór uległ zmianie w roku 2006 [10], chociaż nie wszystkie laboratoria analityki medycznej oraz podręczniki nefrologii odnotowały ten fakt (tab. 2). Warto wiedzieć, że wzór MDRD opracowavvskrócona wersja swojej prostocie automatycznego zamieszczania praktykówc c MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja? 39

Wzór Cockcrofta- Cl kr cr ) cr 0,999 0,170 0,318 cr 0,999 0,170 0,318 cr 0,203 cr 0,203 creat cr, 1) cr, 1) 1,209 Age wanych pomiarów kreatyniny wanych pomiarów kreatyniny Zapis skrócony; = 0,7; = 0,329 dla kobiet; = 0,9; = 0,411 dla creat K 0,7 cr 0,329 Wiek > 0,7 cr 1,209 Wiek M 0,9 cr 0,411 Wiek > 0,9 cr 1,209 Wiek Czarna K 0,7 cr 0,329 Wiek > 0,7 cr 1,209 Wiek M 0,9 cr 0,411 Wiek > 0,9 cr 1,209 Wiek vvjednak dalsze systematycznie w przedziale 2 cc no w populacji liczącej 1628 osób z PChN (tj. z GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Dla takiej populacji ustalono zależność liniową między logarytmem GFR a logarytmem ze stężenia kreatyniny [11]. Jednak dalsze badania wykazały, że ta zależność jest bardziej złożona, a wzór MDRD systematycznie zaniża wartość egfr w przedziale 60 120 ml/min/1,73 m 2. Z tego powodu nie można przedstawiać wyników egfr > 60 ml/min/1,73 m 2 liczonych według MDRD. Wzór ten ma małą dokładność u osób zdrowych, gdyż został opracowany w populacji osób z PChN [12]. Niemniej, jak uprzednio wspomniano, wzór MDRD stał się rodzajem wspólnego języka umożliwiającego prowadzenie badań nad epidemiologią PChN na całym świecie. Stało się to możliwe dzięki wprowadzonym modyfikacjom dotyczącym wzoru MDRD, uwzględniającym różnice rasowe. Na podstawie dużych badań populacyjnych stworzono modyfikację wzoru m.in. dla populacji chińskiej i japońskiej [13 15]. Dziesięć lat później, w 2009 roku, ci sami autorzy (Levey i wsp.) opublikowali wyniki badania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration oraz powstałe w jego ramach 40 Forum Nefrologiczne 2014, tom 7, nr 1

nowe równanie CKD-EPI, oparte na stężeniu kreatyniny (CKD-EPI creat ) [16]. Aby uniknąć błędów, jakie związane są z użyciem wzoru MDRD, badanie CKD-EPI przeprowadzono w dużo większej i zróżnicowanej populacji. W etapie tworzenia równania korzystano z danych pochodzących od 8254 osób, zarówno chorych na PChN, jak i zdrowych, będących populacją 10 dużych badań klinicznych. Natomiast w etapie uwierzytelniania w badaniu brało udział łącznie 3896 uczestników z 16 różnych badań klinicznych. Chociaż równanie zawiera takie same 4 zmienne (wiek, płeć, rasa, stężenie kreatyniny) jak MDRD4, to wykazuje zasadnicze różnice. Krzywa zależności między egfr a stężeniem kreatyniny jest stroma (jak w MDRD) dla wyższych wartości kreatyniny, natomiast łagodniejsza dla niższych wartości kreatyniny. Jak piszą autorzy tego równania, krzywa zależności logarytmu ze stężenia kreatyniny i logarytmu z egfr ma postać dwustopniowej pochyłej krzywej (two slope spline). Wpływ na to miały obserwacje osób młodych i zdrowych dawców nerek połączone z danymi uzyskanymi od osób z PChN. Wykazano jednoznacznie, że wzór CKD-EPI jest bardziej dokładny zwłaszcza w przypadku wyższych wartości egfr > 60 ml/min/1,73 m 2 [11, 16]. W związku z zaleceniem KDIGO dotyczącym implementowania do codziennej praktyki wzoru CKD-EPI toczy się debata zwolenników i przeciwników takiego rozwiązania. Zwolennicy argumentują, że oprócz wyżej wspomnianych zalet wynikających z metodyki jego powstawania, wzór CKD-EPI creat charakteryzuje mniejszy błąd systemowy, co w porównaniu ze wzorem MDRD powoduje zmniejszenie liczby osób błędnie zdiagnozowanych jako chorzy z PChN. Wiąże się to z istotnym przesunięciem części badanych z kategorii GFR 45 59 (stadium G3a PChN) do kategorii GFR 60 89 (niespełniającej kryterium rozpoznania PChN). Zwrócono uwagę, że rozpoznanie PChN stanowi istotny czynnik ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych [17 21]. W metaanalizie Matsushity i wsp. wykazano, że wśród osób przeklasyfikowanych z kategorii GFR 45 59 (G3a) do kategorii 60 89 ml/min/1,73 m 2 przy zastosowaniu wzoru CKD-EPI creat występowała mniejsza śmiertelność ogólna, śmiertelność związana ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i schyłkowa niewydolność nerek [22]. Wśród 1000 osób przeklasyfikowanych dzięki zastosowaniu wzoru CKD-EPI, w porównaniu z osobami, u których potwierdzono PChN G3a przy użyciu tego wzoru, śmiertelność ogólna wyniosła 9,9 vs. 34,5, zgony związane z chorobami sercowo-naczyniowymi 2,7 vs. 13,0, a zapadalność na schyłkową niewydolność nerek 0,5 vs. 0,8 [22]. Nie do pominięcia jest też fakt, że stosując wzór CKD-EPI creat, klinicysta otrzyma informację o wartości egfr w przedziale 60 90 ml/min/1,73 m 2. Powinno to przełożyć się na lepszą opiekę nad pacjentem oraz umożliwić wcześniejszą odpowiedź prewencyjną na zmniejszającą się filtrację kłębuszkową. Przeciwnicy powszechnego stosowania CKD- -EPI creat argumentują, że MDRD jest dokładniejszy przy niskim GFR [23]. Pozycję kontestującą przyjął między innymi Delanaye. Zastosowanie obydwu wzorów poddał merytorycznej analizie, używając takich narzędzi statystycznych, jak błąd systematyczny (bias, czyli średnią z różnicy między egfr i zmierzonym GFR), precyzja (odchylenie standardowe), dokładność (accuracy). Autor zgadza się z opinią, że wzór CKD-EPI creat zmniejsza ryzyko błędu przy GFR > 60 ml/min/1,73 m 2. Jednak wnioskuje, że przewaga wynika z mniejszego błędu systematycznego. Nie wykazał on jednak istotnej przewagi CKD-EPI creat nad MDRD w stosunku do pozostałych analizowanych przez siebie wskaźników. Sugeruje zatem, że uzyskane dowody nie są wystarczające do usprawiedliwienia porzucenia powszechnie działającego systemu opartego na wzorze MDRD. Stwierdza, że miejsce na stosowanie CKD-EPI creat jest raczej w dużych badaniach populacyjnych, w których niewątpliwie wzór ten wykazał swoją wyższość, niż w indywidualnej praktyce klinicznej [24]. Jednak, jak można wywnioskować z głosów krytycznych, nie ma istotnych klinicznych różnic w dokładności obydwu wzorów w przedziałach z niskim GFR, niemniej przewaga CKD-EPI creat w przedziałach z pośrednim i wysokim GFR jest niebagatelna. Kolejnym ważnym głosem w dyskusji jest praca opublikowana przez Muratę i wsp., w której autorzy porównywali wyniki egfr liczone według MDRD i CKD-EPI creat względem referencyjnej metody oznaczania klirensu nerkowego. Zwrócili uwagę, że używając CKD-EPI creat, uzyskuje się mniejszy błąd systemowy u osób młodych i zdrowych. Natomiast wzór ten przeszacowuje wartości egfr u osób z PChN oraz osób narażonych na jej rozwivv creat, klinicysta w przedziale 2 cc MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja? 41

vv creat momentu ustalenia cc nięcie (w tym po przeszczepieniu nerki); w tej grupie wykazuje też większy błąd systemowy w odniesieniu do MDRD [25]. Ciekawym spostrzeżeniem jest fakt, że obydwa wzory zawyżały wartości egfr u osób powyżej 70. rż., chorych na PChN, biorców przeszczepu, potencjalnych dawców nerek i osób po nefrektomii. Trafnym podsumowaniem tego akademickiego sporu jest przegląd systematyczny Earleya i wsp., w którym przeanalizowano dane pochodzące z 12 dużych badań amerykańskich, europejskich i australijskich. Autorzy dowodzą, iż żaden z dwóch konkurencyjnych wzorów nie jest idealny dla wszystkich ras i zakresów wartości GFR. Jednak uważają, że stosowanie CKD-EPI creat wprowadza mniejszy błąd systemowy w populacji [23]. W skali populacji przeciętny GFR jest wyższy, czułość względem wykrycia PChN jest mniejsza, za to specyficzność wyższa. Chorzy z rozpoznaną w ten sposób PChN są w wyższej grupie ryzyka. Dzięki temu, w kategoriach zdrowia publicznego, lepiej można ukierunkować opiekę i profilaktykę progresji PChN. Warto też zwrócić uwagę, że skuteczność CKD-EPI u osób w wieku podeszłym nie została do końca potwierdzona, gdyż osoby te nie były dostatecznie reprezentowane w populacji badanej w etapie tworzenia wzoru. Spodziewając się istotnych różnic w wynikach egfr po wprowadzeniu do praktyki nowego wzoru, warto wiedzieć, że najbardziej zbieżne wyniki CKD-EPI creat i MDRD występują u osób z niższym egfr, w starszym wieku, przy współwystępowaniu nadciśnienia tętniczego i cukrzycy oraz u osób z największym ryzykiem rozwoju PChN [26]. Przeciwnie, najbardziej rozbieżne wyniki będą pochodzić od osób młodych i zdrowych. Przy tym należy podkreślić, że wykazano większa dokładność wzoru CKD-EPI w tych grupach. Nie do pominięcia jest również kwestia metodyki dużych badań populacyjnych, które kształtują naszą wiedzę dotyczącą skali problemu, jaką jest PChN. W dotychczas publikowanych analizach podawano, że rozpowszechnienie PChN utrzymuje się w zakresie 10 15% [27 32]. Udowodniono jednak, że średnie wartości egfr uzyskiwane z wzoru MDRD są niższe od tych uzyskiwanych z CKD-EPI creat [22, 25, 33]. Mając wiedzę, że wzór MDRD używany był jako narzędzie diagnostyczne w tych badaniach, można się spodziewać, że przeszacowywano w nich rozpowszechnienie PChN. Wykazano, że wśród uczestników badania NHANES, po zastosowaniu wzoru CKD-EPI creat, rozpowszechnienie PChN było mniejsze, niż uważano uprzednio [11]. Podobne są własne obserwacje autorów niniejszej pracy dotyczące rozpowszechnienia PChN wśród dorosłych w Polsce na podstawie badania NATPOL2011 (MDRD 8,4% vs. CKD-EPI creat 5,8%). Przy tego typu badaniach populacyjnych należy jednak zachować ostrożność, gdyż z reguły pojedyncze oznaczenie stężenia kreatyniny może zawyżać rozpowszechnienie PChN. Czy zatem prawdziwa częstość występowania PChN jest jeszcze niższa? Nie jest pewne, czy kolejne równania oparte tylko na stężeniu kreatyniny będą w stanie poprawić swoją skuteczność względem CKD-EPI creat. Furtkę otworzono już we wspomnianych wytycznych KDIGO 2012. Zaproponowano stosowanie wzoru CKD-EPI creat/cysc opartego na pomiarze stężenia kreatyniny i cystatyny C w sytuacjach wątpliwych klinicznie z pogranicza rozpoznania PChN (G3a), w sytuacjach, gdy istotne jest dokładne określenie egfr. Równolegle pojawiają się doniesienia potwierdzające dużo większą dokładność wzoru opartego na oznaczeniu obu tych substancji niż wzorów opartych tylko na stężeniu kreatyniny [34]. Zasadniczym mankamentem dotychczas pozostaje jednak cena oraz brak standaryzacji oznaczania cystatyny C. Obserwowany proces implementacji wzoru CKD-EPI creat ma charakter raczej ewolucji niż rewolucji. Stanowi kolejny krok w stosunku do wzoru MDRD, a co najważniejsze, wykonany przez tych samych autorów, których niewątpliwie można uznać za ekspertów w tym zagadnieniu. Fakt, iż nowy wzór bazuje na tych samych zmiennych sprawia, że jego wprowadzenie do codziennej praktyki jest łatwe i tanie. Wymaga natomiast współpracy nefrologa ze specjalistą analityki medycznej. Chcąc korzystać z tego nowego narzędzia, należy być świadomym jego zalet i ograniczeń. Niewątpliwie największą zaletą CKD-EPI creat jest możliwość zweryfikowania momentu ustalenia rozpoznania PChN. Dotychczas, stosując wzór MDRD, nierzadko zbyt szybko przekraczano granice GFR ustanowioną na poziomie 60 ml/min/1,73 m 2, będąc zmuszonym rozpoznać PChN. Często nie przekładało się to jednak na leczenie i poprawę rokowania pacjentów. 42 Forum Nefrologiczne 2014, tom 7, nr 1

Wypunktowane słabe strony nowego równania, dotyczące przede wszystkim mniejszej efektywności w bardziej zaawansowanych stadiach PChN, wydają się nie mieć znaczenia klinicznego. W przewlekłej opiece nad pacjentem nefrologicznym postępowania leczniczego nie opiera się na pojedynczym pomiarze egfr, lecz raczej na tendencji wynikającej z wielu pomiarów. Wzór CKD-EPI creat nie wydaje się gorszy od MDRD w praktyce klinicznej w zakresie niższych wartości egfr i u pacjentów bardziej obciążonych. Decyzje dotyczące planowania działań i leczenia nerkozastępczego w stadium G5 PChN nie są i nie powinny być uzależniane od wartości egfr, lecz także od zachowania się innych parametrów biochemicznych oraz stanu ogólnego pacjenta [35]. Tak czy inaczej, należałoby stopniowo wprowadzać w laboratoriach analitycznych w Polsce otrzymywanie automatycznego wskaźnika egfr na podstawie wzoru CKD-EPI creat. Zapewne wskazane byłoby, aby w okresie przejściowym ukazywać wyniki oparte na obu wzorach. Można bowiem spodziewać się następujących korzyści wynikających z używania wzoru CKD-EPI creat : dokładniejsze monitorowanie pacjentów we wczesnych etapach PChN oraz możliwość wcześniejszego rozpoczęcia działań nefroprotekcyjnych; uniknięcie obciążenia poradni specjalistycznej chorymi, którym wystarczy podstawowa opieka zdrowotna [36]; dokładniejsza ocena epidemiologiczna, która, przynajmniej w teorii, powinna poprawić funkcjonowanie opieki zdrowotnej. Nie należy również zapominać, że egfr to wskaźnik szacowany, a nie wartość bezwzględna określająca funkcję nerek. vv planowania innych parametrów biochemicznych oraz stanu ogólnego pacjentac c Autorzy opublikowanych przed rokiem wytycznych - - - - - - - - - - der, age, and body mass index to errors in predicted kidney - chronic kidney disease epidemiology collaboration - MDRD czy CKD-EPI rewolucja czy ewolucja? 43

early stages of chronic kidney disease in a Chinese popula- artery intima-media thickness and early-stage CKD in a Chi- - - - - - - - - - - - - - - - - - - 44 Forum Nefrologiczne 2014, tom 7, nr 1

Nephrol Dial Transplant (2016) 31: 433 439 doi: 10.1093/ndt/gfv369 Advance Access publication 10 November 2015 Original Articles Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: results of the NATPOL 2011 survey Łukasz Zdrojewski 1, Tomasz Zdrojewski 2, Marcin Rutkowski 2, Piotr Bandosz 2, Ewa Król 1, Bogdan Wyrzykowski 3 and Bolesław Rutkowski 1 1 Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland, 2 Department of Prevention and Medical Education, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland and 3 Department of Hypertension and Diabetology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland Correspondence and offprint requests to: Łukasz Zdrojewski; E-mail: luke@gumed.edu.pl A B S T R AC T Background. Chronic kidney disease (CKD) has been proven to be a major risk factor of cardiovascular disease (CVD). Until now, data on the prevalence of CKD among adults in Poland were limited. The NATPOL 2011 survey is a cross-sectional observational study designed to assess the prevalence and control of CVD risk factors in Poland, and thefirst study capable of evaluating CKD prevalence in adult Polish citizens. Methods. Serum creatinine concentration and the urine albumin-to-creatinine ratio (ACR) were measured in 2413 randomly selected participants (ages 18 79 years) from a national survey study. CKD was diagnosed if the estimated glomerular filtration rate (egfr) was <60 ml/min/1.73 m 2 or 60 ml/ min/1.73 m 2 with coexisting albuminuria (ACR 30 mg/g). Additionally, comorbidities and anthropometric and social factors related to the prevalence of CKD were analysed. Results. The prevalence of CKD was estimated at 5.8% [95% confidence interval (95% CI) 4.6 7.2] using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula. The general prevalence was higher when the MDRD was applied [6.2% (95% CI 4.0 7.6)]. An egfr <60 ml/min/1.73 m 2 was found in 1.9% (95% CI 1.5 2.5) of the studied population. This was accompanied by low awareness of this condition (14.9%). The frequency of albuminuria was estimated at 4.5% (95% CI 3.4 5.9). Diabetes mellitus (DM) and arterial hypertension (AH) were more frequent among respondents with diagnosed CKD compared with those without CKD [18.5 versus 4.5% (P < 0.001) and 67.8 versus 29.0% (P < 0.001) respectively]. DM and AH were, apart from increasing age, the two greatest risk factors of CKD. Conclusion. The estimated prevalence of CKD among adults in Poland is 5.8% ( 1 724 960 patients). Its prevalence was lower than expected. CKD is more frequent in older subjects, smokers and people with comorbidities such as AH and DM. Keywords: albuminuria, chronic kidney disease, egfr formula, glomerular filtration rate, national population survey I N T RO D U C T I O N Chronic kidney disease (CKD) is a well-defined pathologic condition of loss of kidney function or the presence of morphological damage to the kidney [1]. CKD has been widely recognized as an independent risk factor of cardiovascular disease (CVD) [2, 3]. On the basis of numerous epidemiological studies performed throughout the world, the prevalence of CKD has been established at 10 16% of studied populations [4 13]. Until now, data on the prevalence of CKD in Poland were based on the PolNef study, conducted in one region and extrapolated to the whole country population [14]. Recently, another analysis, based on the PolSenior study, showed a high (29.4%) prevalence of CKD among elderly Polish citizens [15]. Until now, however, data have been missing describing epidemiology of CKD in a representative group of Polish adults. The NATPOL 2011 survey was the third edition of a crosssectional observational study aimed at assessing the prevalence and control of CVD risk factors in Poland [16]. For thefirst time, however, markers of kidney function and damage were included in the study design, allowing analysis of the prevalence of CKD. M AT E R I A L S A N D M E T H O D S The survey was designed as a cross-sectional observational study and was carried out on a representative sample of Polish Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. 433

O R I G I N A L A R T I C L E residents ages 18 79 years. The planned sample size was 2400 subjects. An assumption was made that the margin of error should be <3% for a feature of 30% prevalence, with a statistical significance level of 0.05. Research participants were randomly recruited using multistage, stratified (by age, sex and place of residence) and clustered sample design. In the first stage, 60 territorial strata were defined according to geographic location and population density. Then, in each territorial stratum, municipalities were drawn, each with a probability proportional to their population sizes. In each municipality, streets (in urban municipalities) and villages (in rural ones) were randomly selected. In the last stage, individual respondents were selected, using the PESEL database (Polish Universal Electronic System for Registration of the Population). Supplementary sets of individuals were selected to be used if the target quantity of interviews was not reached, to satisfy the expected response rate level. More detailed information about the sampling procedure has been described elsewhere [16, 17]. Being on dialysis and after renal transplantation were not exclusion criteria in the study. However, there was only one respondent after renal transplantation in our database. Apart from that person, no one else on any type of renal replacement therapy (RRT) was selected to participate in the study. The study involved a questionnaire interview, blood pressure and anthropometric measurements and blood and urine sample collection. This was performed by trained nurses during two visits at the subjects homes. The response rate was 66.5%. Overall, data from 2413 participants [1245 females (F) and 1168 males (M)] were studied. The structure of the study sample reflected the structure of the adult population quite well, though the weight adjustments were performed for epidemiological analyses to adjust the sample to the general population of Poland in 2011, according to the Central Statistical Office (Warsaw, Poland) [16]. Serum and urine samples were taken to the central certified laboratory for further analysis. The concentration of serum and urine creatinine was measured with an enzymatic method. Albuminuria was measured once in a morning urine sample using a high-sensitivity immunoturbidimetric method (Abbott Laboratories). Estimated glomerular filtration rate (egfr) was determined with both the abbreviated re-expressed Modification of Diet in Renal Disease (MDRD4) formula and the 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula [18 20]. The albumin-to-creatinine ratio (ACR) was used as a diagnostic tool to assess excretion of albumin. An ACR 30 mg/g is a recognized marker of kidney damage and increased glomerular permeability, known as albuminuria. CKD was diagnosed for an egfr <60 ml/min/1.73 m 2 or egfr 60 ml/min/ 1.73 m 2 with coexisting albuminuria (ACR 30 mg/g). Subjects diagnosed with CKD were afterwards subdivided into CKD stages according to Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines: Stages G1 and G2A2 3 (egfr 60 with albuminuria) and Stages G3a (45 59), G3b (30 44), G4 (15 29) and G5 (<15 ml/min/1.73 m 2 ) [1, 21]. Diagnosis of diabetes was based on the patient s declaration and/or if the fasting glucose was 126 mg/dl on two separate measurements. Arterial hypertension (AH), on the other hand, was diagnosed when blood pressure values of two measurements taken on two separate visits were 140/90 mmhg and/or the patient was receiving a hypotensive drug(s). Additional data were obtained in the form of answers to questions included in a questionnaire checking the subject s awareness of having renal insufficiency, proteinuria or the presence of nocturia and determining the subject s socio-economic and educational background. Statistical analysis was performed with the use of the Complex Samples Module of SPSS Statistics v19 (IBM, Armonk, NY, USA), taking into account complex survey design. The chi-square test was used to assess statistical significance. Logistic regression analysis was performed to calculate odds ratios (ORs) and confidence intervals (CIs). R E S U LT S CKD On the basis of the above-mentioned criteria, 164 respondents (F: 86, M: 78) reached the diagnosis of CKD: 19 were ages 18 39 years, 51 ages 40 59 years and 94 ages 60 79 years. The mean age in the CKD group was 60.2 years. The prevalence of CKD standardized to the general population was 5.8% [F: 6.2%, M: 5.3% (P = 0.475)] (Table 1). CKD was least frequent in the age group 18 39 years, reaching 1.8% [F: 2.0%, M: 1.6% (P = 0.725)]. In the age group 40 59 years, prevalence was 5.5% [F: 5.3%, M: 5.7% (P = 0.822)]. The highest CKD prevalence of 15.3% [F: 16.2%, M: 14.2% (P = 0.621)] was observed in the age group 60 79 years. A percentage distribution of CKD stages among patients with CKD (Supplementary data, Figure S1) shows that the vast majority (67.6%) are those with normal egfr ( 60 ml/min/1.73 m 2 ) but significant albuminuria ( 30 mg/g) CKD stages G1A2 3 and G2A2 3. The rest of the CKD patients are subdivided to stages G3a (24.4%), G3b (6.5%), G4 (0.7%) and G5 (0.8%). When presented as a percentage of the general Polish population, the frequencies of CKD stages are G1A2 3, 2.5%; G2A2 3, 1.5%; G3a, 1.4%; G3b, 0.4%; G4: 0.04% and G5, 0.04%. The prevalence of the two earliest CKD stages G1A2 3 and G2A2 3 was 3.9% (95% CI 2.9 5.3). Therefore, it can be estimated that in Poland, 1 724 960 (95% CI 1 321 907 2 128 012) adults between 18 and 79 years of age suffer from CKD. The diagnosis of CKD is influenced by the diagnostic method applied. Recent guidelines suggest use of the CKD-EPI rather than MDRD formula. In this study, both methods were applied to observe any epidemiological bias (Table 1 and Supplementary data, Table S6). A higher frequency of CKD was found when the MDRD formula was used to estimate egfr (6.2%) compared with the CKD-EPI formula (5.8%, statistically not significant). However, the results could suffer greater bias if the formerly used reference intervals for albuminuria were used. egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 Renal failure awareness, defined as an egfr <60 ml/min/ 1.73 m 2, was surprisingly low. Only 14.9% of respondents were aware of having the disease. After standardization to the general population, awareness was 12.3% (F: 8.0%, M: 18.4%). Awareness increased with a decrease in the egfr value. Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 434 Ł. Zdrojewski et al.

In Table 2, the frequency of decreased egfr ( 60 ml/min/ 1.73 m 2 ) is presented. It is estimated that decreased egfr was present in 1.9% (95% CI 1.5 2.5) of Polish residents. The frequency was higher in women (F: 2.2 versus M: 1.6%, P = 0.327). This tendency was observed in both the middle-age and oldest age groups. Due to the relatively small number of women ages 18 39 years with decreased egfr in our sample, we cannot present reliable results in this group. The frequency of decreased egfr increased with age, reaching 8.1% in the oldest age group. albuminuria were adopted to analyse the risk for the investigated population. (Table 3) [1]. The vast majority of the population is assigned to the low risk category, which includes those with low and mildly increased urine excretion of albumin (ACR < 30 mg/g). Approximately 4.7% were burdened with moderately increased risk. This group mainly consists of those who have just crossed the line of decreased egfr or have moderately increased albuminuria. The high-risk and very high-risk groups have low prevalences of 0.8 and 0.4%, respectively. Albuminuria With the criterion of ACR 30 mg/g, the prevalence of albuminuria was estimated as 4.5%. Again, a correlation of albuminuria and increasing age was observed. The frequency of albuminuria was almost equal in men and women. However, in the age group 18 39 years, albuminuria was more predominant among women, whereas in older age groups (40 59 and 60 79 years), it was more common in men (Table 2). The KDIGO 2012 Guidelines divide the ACR result into three categories: <30 mg/g (A1, normal to mildly increased), 30 300 mg/g (A2, moderately increased) and >300 mg/g (A3, severely increased). This is thought to have impact on the further prognosis and progression of CKD. In our analysis, we found that moderately increased ACR is almost 6-fold more frequent than severely increased ACR (Supplementary data, Figure S2). Risk stratification On the basis of proposed by KDIGO guidelines method of cardio-renal events risk assessment, data on egfr and Table 1. CKD prevalence standardized to resident population depending on applied diagnostic criteria CKD criteria CKD prevalence Comorbidities Diabetes mellitus (DM) and AH are the two most frequent causes of CKD development and progression. DM is four times more frequent in respondents with CKD (18.5 versus 4.5%, P < 0.001) (Table 4). In the age-adjusted model, the OR of having DM was 1.9 (95% CI 1.1 3.21) in patients with CKD compared with subjects without CKD. In population of patients with CKD, the prevalence of DM was 20.3% (95% CI 13.9 28.7). A >2-fold increase in AH frequency was noticed in respondents with CKD compared with those without the disease (67.8 versus 29.0%, P < 0.001) (Table 4). In the logistic regression model, the age-adjusted OR of having AH was 1.47 (95% CI 1.01 2.14). Among subjects with an established diagnosis of AH, CKD was present in 12.6% (95% CI 9.7 16.2). Predictors of CKD Logistic regression models were created to find the predictors of CKD, albuminuria and decreased egfr (Table 5). As Age 18 79 years Age 18 39 years Age 40 59 years Age 60 79years % 95% CI % 95% CI % 95% CI % 95% CI CKD-EPI egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 and/or ACR 30 mg/g F + M 5.8 4.6 7.2 1.8 1.1 3.0 5.5 4.0 7.5 15.3 11.1 20.9 F 6.2 4.4 8.7 2.0 1.1 3.8 5.3 3.6 7.9 16.2 10.2 24.8 M 5.3 4.1 6.8 1.6 0.7 3.8 5.7 3.7 8.7 14.2 10.1 19.6 CKD-EPI egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 and/or ACR 17 mg/g for men and ACR 25 mg/g for women F + M 8.4 7.0 10.1 3.5 2.4 5.1 9.0 6.9 11.6 18.6 14.2 24.1 F 7.4 5.5 9.9 3.1 1.7 5.5 6.8 4.7 9.6 17.2 11.1 25.5 M 9.5 7.5 12.0 3.9 2.4 6.5 11.3 8.1 15.5 20.6 15.1 27.4 NATPOL 2011 population: 2413 (F: 1245, M: 1168), 18 79 years of age; NATPOL 2011 CKD population: 164 (F: 86, M: 78). F, female; M, male. O R I G I N A L A R T I C L E Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 Table 2. Prevalence of decreased egfr and albuminuria Age 18 79 years Age 18 39 years Age 40 59 years Age 60 79 years % 95% CI % 95% CI % 95% CI % 95% CI Decreased egfr prevalence (<60 ml/min/1.73 m 2, CKD-EPI egfr) F + M 1.9 1.5 2.5 0.06 0.01 0.5 0.9 0.4 1.8 8.1 6.0 11.0 F 2.2 1.6 3.0 1.1 0.4 2.8 8.3 5.6 12.1 M 1.6 1.0 2.6 0.1 0.02 0.9 0.6 0.2 2.0 7.9 4.8 12.7 Albuminuria prevalence (ACR 30 mg/g, albuminuria stages A2 3) F + M 4.5 3.4 5.9 1.7 1.0 3.0 5.004 3.60 7.0 9.7 5.7 16.0 F 4.4 2.8 7.0 2.0 1.0 3.8 4.6 3.0 7.1 9.1 3.7 20.9 M 4.5 3.4 6.0 1.5 0.6 3.6 5.5 3.5 8.5 10.5 6.9 15.8 NATPOL 2011 population: 2413 (F: 1245, M: 1168), 18 79 years of age; population with egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 : 80; population with ACR 30 mg/g: 116. F, female; M, male. C K D i n a d u l t P o l i s h p o p u l a t i o n 435

O R I G I N A L A R T I C L E expected, the strongest associations of CKD and albuminuria were found for comorbidities such as hypertension and diabetes. Mean blood pressure was a single factor closely related to CKD. Additionally, ageing was identified to have positive correlation with CKD morbidity and egfr decrease, but its association with albuminuria was not statistically significant. On the other hand, albuminuria was a strong predictor of decreased egfr [OR 6.34 (95% CI 2.42 16.58)]. Social factors such as a higher level of education were associated with better kidney function among men [OR 0.205 (95% CI 0.50 0.79)]. In women, smoking was shown to be a predictor of CKD. D I S C U S S I O N It had been previously estimated that CKD affects 10 16% of the adult population in Asia, Australia, Europe the and the USA [4 12]. In the PolNef study, the only observational study performed in Poland aimed at diagnosing CKD with special emphasis on detection of albuminuria, the prevalence reached 11.9%. Taking these numbers into account, the results of our analysis presented in this article principally the general prevalence of CKD seem to be surprisingly low. However, it should be taken into account that there are several important aspects in methodology of the NATPOL 2011 study that make its results unique and reliably accurate. First, the study Table 3. Estimated percentage of Polish adult population at risk of CKD outcome by egfr and albuminuria category, according to KDIGO 2012 Albuminuria category (mg/g) A1 (<30) A2 (30 299) A3 ( 300) Total egfr category (ml/min/1.73 m 2 ) G1 ( 90) 74.13 2.30 0.18 76.60 G2 (60 89) 19.99 1.32 0.20 21.51 G3a (45 59) 1.04 0.24 0.14 1.42 G3b (30 44) 0.22 0.04 0.13 0.38 G4 (15 29) 0.00 0.00 0.04 0.04 G5 (<15) 0.02 0.02 0.00 0.04 Total 95.40 3.92 0.68 100.00 Risk of CKD outcome: white, low; pale grey, moderately increased; grey, high; dark grey, very high. NATPOL 2011 population: 2413 (F: 1245, M: 1168), 18 79 years of age. NATPOL 2011 CKD population: 164 (F: 86, M: 78). Table 4. Characteristics of the general, CKD and non-ckd populations was carried out on a representative sample of Polish residents ages 18 79 years. Results were presented proportionally to actual percentage representation of age subgroups; any possible overestimation of general prevalence caused by high morbidity among older respondents was excluded. Second, the diagnostic methods we used are recommended by leading scientific societies [1]. Therefore, our main diagnostic tool to estimate egfr was the CKD-EPI formula, whereas in most of the abovementioned studies, the MDRD4 formula was used. The proper formula choice has recently been a matter of major discussion in leading academic journals in the field of nephrology. There has been substantial evidence presented to support an opinion that the CKD-EPI is more accurate to describe egfr, especially in terms of large population studies. It has also been proven to be more accurate especially with higher values of egfr, thus leading to exclusion of part of the population that would had been classified by the MDRD4 as CKD [20, 22 24]. The difference in CKD prevalence estimation resulting from the type of formula applied has been shown in this article. White et al. [25] described a similar phenomenon by publishing recalculated results from the AusDiab study. In their analysis, the percentage of the population with CKD was 13.5% according to MDRD and 11.5% using the CKD-EPI formula. What has even greater impact on CKD prevalence estimation is the albuminuria diagnostic threshold. We established the criterion of albuminuria diagnosis as an ACR 30 mg/g (likewise with the recent KDIGO guidelines), whereas some older studies used lower cut-off points according to guidelines that were in force when those studies were conducted (e.g. 20 mg/g in the PolNef study, 17 mg/g for women and 25 mg/g for men in the Norwegian HUNT II study) [21]. This issue should be taken into account, along with race or lifestyle differences, when one attempts to compare CKD or albuminuria prevalence in diverse regions. To sum up, all the above-mentioned reasons could result in the overestimation of CKD prevalence in previous reports. International initiatives have taken the first step to make these very basic diagnostic tools uniform and make the investigators speak a common language. To add to the discussion, recently De Nicola et al. [26] presented results of a health survey based on a large Italian population. The criteria of CKD diagnosis were identical to those applied in our analysis. The authors Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 General population CKD population Non-CKD population Hypertension prevalence (%) (95% CI) 31.9 (29.7 4.2) 67.8 (57.2 76.8) 29.0 (26.5 31.6) DM prevalence (%) (95% CI) 6.7 (5.6 7.9) 18.5 (12.9 25.9) 4.5 (3.3 6.0) Mean BMI (kg/m 2 ) (95% CI) 26.7 (26.5 26.9) 27.9 (27.1 28.7) 26.6 (26.4 26.8) BMI (%) (95% CI) 18.5 24.99 39.4 (36.9 41.9) 28.3 (20.1 38.2) 40.0 (37.6 42.5) 25.0 29.99 38.4 (35.7 41.1) 40.0 (27.4 54.1) 38.3 (35.7 40.9) 30 22.3 (20.2 24.5) 31.7 (22.8 42.2) 21.7 (19.6 24.0) Mean WtHR 0.88 (0.87 0.88) 0.90 (0.88 0.92) 0.88 (0.9 0.9) Increased WtHR (%) (95% CI) 49.6 (46.8 52.4) 59.5 (45.7 71.8) 49.0 (46.3 51.8) Complete cholesterol (mg/dl), mean value (95% CI) 197 (195 200) 207 (199 215) 197 (195 200) Increased complete cholesterol (%) (95% CI) 53.6 (50.9 56.2) 63.2 (52.7 72.7) 53.0 (50.2 55.8) LDL (mg/dl), mean value (95% CI) 124 (121 126) 127 (121 133) 123 (122 125) Increased LDL (%) (95% CI) 57.1 (54.2 59.8) 63.9 (53.6 73.0) 56.6 (53.6 59.6) NATPOL 2011 population: 2413 (F: 1245, M: 1168), 18 79 years of age; NATPOL 2011 CKD population: 164 (F: 86, M: 78), non-ckd population: 2249 (F: 1159, M: 1090). BMI, body mass index; WtHR, waist-to-hip ratio; increased WtHR: M > 0.9, F > 0.85; increased complete cholesterol >190 mg/dl; increased LDL > 115 mg/dl; F: female; M: male. 436 Ł. Zdrojewski et al.

Table 5. Multivariate logistic regression analysis estimating correlates of CKD, decreased egfr and albuminuria Variable CKD egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 Albuminuria (ACR 30 mg/g) OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value Age (10-year change) 1.68 1.30 2.18 <0.001 4.48 2.71 7.38 <0.001 1.42 1.07 1.89 <0.05 Hypertension 1.99 1.11 3.54 0.02 1.81 0.65 4.99 0.254 1.94 1.03 3.64 0.04 Diabetes 3.37 1.80 6.28 <0.001 2.07 0.91 4.72 0.083 3.29 1.61 6.75 0.001 Albuminuria 6.34 2.42 16.58 <0.001 Sex, M versus F 1.21 0.72 2.04 0.479 1.04 0.40 2.67 0.939 1.44 0.83 2.54 0.197 CVD 0.69 0.38 1.27 0.235 0.621 0.27 1.42 0.259 0.78 0.39 1.56 0.473 Smoking habit 1.49 0.90 2.47 0.120 3.31 (F) 1.04 10.51 0.043 1.56 0.89 2.74 0.122 SBP 1.013 1.00 1.03 0.054 1.01 0.99 1.04 0.179 1.02 (M) 1.00 1.04 0.029 DBP 1.01 0.98 1.04 0.545 0.98 0.93 1.04 0.523 1.06 (F) 1.00 1.11 0.043 Mean BP 1.03 1.01 1.04 0.003 1.01 0.99 1.04 0.392 1.03 (M) 1.00 1.05 0.029 BMI 0.97 0.92 1.02 0.271 1.08 0.99 1.17 0.091 0.95 0.90 1.01 0.105 WtHR, increased 1.04 0.58 1.87 0.893 1.26 0.60 2.68 0.545 1.07 0.03 40.2 0.970 LDL 1.00 0.99 1.01 0.837 0.99 0.99 1.00 0.920 1.00 0.99 1.01 0.498 Education 1.28 0.65 2.54 0.478 1.77 0.64 4.89 0.273 1.39 0.62 3.16 0.426 NATPOL 2011 population: 2413 (F: 1245, M: 1168), 18 79 years of age. Bold values are statistically significant. BMI, body mass index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; BP, blood pressure; CVD, cardiovascular disease; M, male; F, female; WtHR, waist-to-hip ratio; increased WtHR, M > 0.9, F > 0.85; education, university education versus lower. estimated that the prevalence of CKD in Italy is 6.29%. Whether there is a need to revise our epidemiological knowledge on CKD is a question to be answered. The difference in thresholds for albuminuria, however, does not completely justify different trends in the occurrence of albuminuria in specified groups of respondents. As with other studies, we have shown that the frequency of albuminuria increases with age. However, contrary to the PolNef study, we did not prove a significant predominance of older men in the group of subjects with an ACR >30 mg/g [27]. This may have been caused by adjustment of our results to the population of the whole country. What might have negatively affected the presented outcomes of the albuminuria analysis in this study was that the ACR was measured only once. This, however, is a drawback typical of most of the epidemiological studies in thisfield. Results discussed in this article come from a population observational study, and as such may be influenced to some extent by the inadequacy of the above-described statistical methodology. A simple method of verification is a comparison with rough data drawn from registries. We showed that 0.8% ( 5678 patients) had end-stage renal disease (ESRD), whereas the national registry confirms that 5082 patients did in fact begin either type of RRT in year 2011 [28]. Patients awareness of disease is an interesting parameter for a practitioner. Not only does it give an idea about the scale of challenge to public health, but it also provides indirect information on an inadequacy of healthcare delivered to the community. It has been reported elsewhere that awareness of CKD increases with a decrease in egfr, an increase in albuminuria and the coexistence of diseases such as diabetes, CVD and malignancies. The above reported awareness of kidney failure (12.3%) in adults seems unacceptably low. However, it is significantly higher than that in the elderly Polish cohort of the Pol- Senior study (3.2%) [14]. Furthermore, wide access to complimentary healthcare in Poland is probably the major reason for greater awareness in Poles compared with Americans. In an analysis published by Whaley-Connell et al. [29], only 9% of US citizens with CKD were conscious of this fact. Nonetheless, there is still a major need to actively search for the disease and for implementation of kidney protective behavioural and pharmacologic therapies. In the KDIGO 2012 Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, a novel approach to assessment and stratification of CKD outcome was proposed. The authors aimed to underline the negative value of declining egfr together with increasing albuminuria in predicting the progression of kidney failure, cardiovascular events and all-cause mortality. Such an approach given in a clear graphical way (see Table 3) should improve medical service delivered to a patient. Special attention should be paid to the category of moderately increased risk, with a frequency estimated in our analysis at 4.7%. This group of potentially asymptomatic patients is characterized by an egfr that has just fallen below 60 ml/min/1.73 m 2 or with albuminuria. This is also a group that will benefit most from proper nephroprotective treatment. Although high and the very high risk affect relatively a small percentage of the population (0.84 and 0.39%), patients in these groups are especially in danger of all types of cardiovascular events. In general, our analysis showed a similar percentage risk group distribution as what was previously described in Italian and US cohorts [1, 26]. As mentioned before, we observed a high percentage of CKD diagnoses due to the presence of albuminuria. The cumulative prevalence of CKD stages G1A2 3 and G2A2 3 reached 4%, and these two stages included >67% of all CKD diagnoses. Therefore, an active search in order to diagnose early albuminuric stages is crucial for the patient s prognosis. Such a statement is justified by evidence showing that albuminuria is a strong independent predictor of renal function impairment, ESRD, CVD and mortality in the general population [30 32]. Both hypertension and diabetes proven previously to be the most common aetiology of CKD. They were additionally confirmed in our regression models to be strong, age-independent predictors of CKD in general, but also of decreased egfr and albuminuria. Ageing was another strong risk factor. Its impact was observed between age groups and the risk of having CKD and albuminuria increased by 1.5 times every 10 years. The almost 4.5-fold increase in the risk of kidney failure, interpreted as an egfr <60 ml/min/1.73 m 2, is even more remarkable. This O R I G I N A L A R T I C L E Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 C K D i n a d u l t P o l i s h p o p u l a t i o n 437

O R I G I N A L A R T I C L E leads to a conclusion that along with ageing of the general population and an increase of life expectancy, we should expect an increasing number of patients to be affected by renal failure. Although the worsening renal function in the elderly can be described as physiological organ ageing, it has been proven elsewhere that it is independently associated with an increased CVD-related death risk. This indicates an emerging problem in the decades to come. As with earlier publications [33], a correlation of smoking and deteriorated kidney function was found in regression models. However, this reached a level of statistical significance only in women (P < 0.05). Quite unexpectedly, several classic risk factors were not proven to have a statistically significant association with CKD, decreased egfr or albuminuria. Among those negatively verified, nocturia, CVDs in general, body mass index, hypercholesterolaemia and systolic and diastolic values of blood pressure should be mentioned. Socio-behavioural factors such as education or daily physical activity had little or no impact on CKD prevalence. Even though the response rate in the NATPOL 2011 study was relatively high (66.5%), it suffered some limitations typical of population-based investigations. This could affect some data collected via the questionnaire, which may had a negative impact on the analysis of associations in regression models. Finally, the diagnostic criteria of CKD were simplified, and this may have biased the outcome results. Creatinine (and thus egfr), urine albumin and creatinine concentration were measured only once. This is in contrast with the definition of CKD, which states that the decrease in egfr and the presence of albuminuria (marker of kidney damage) must persist for at least 3 months. This systemic mistake, which may cause an overdiagnosis of CKD, is inevitable in population studies. With increasing mortality due to cardiovascular events, an effort must be made to recognize factors responsible for this situation. Both decreased egfr and albuminuria have been proven to be independent predictors of mortality risk in the general population [34]. Therefore, a direct advantage of this report is its depiction of the scale of kidney disease in the Polish population. CO N C L U S I O N CKD is a major challenge to public health as a proven risk factor of CVD. Its prevalence, however, turned out to be lower than previously expected. Comorbidities such as AH, DM, increasing age and smoking were found to be predictors of CKD. S U P P L E M E N TA RY D ATA Supplementary data are available online at http://ndt.oxford journals.org. AC K N OW L E D G E M E N T S This study was partly supported by ST-4 statutory grants and a Young Scientist grant from the Medical University of Gdansk. Other sources of funding for the NATPOL 2011 Survey are as stated elsewhere [16]. CO N F L I C T O F I N T E R E S T S TAT E M E N T None declared. (See related articles by De Nicola and Zoccali. Chronic kidney disease prevalence in the general population: heterogeneity and concerns. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 331 335; Ramírez-Rubio et al. Urine biomarkers of kidney injury among adolescents in Nicaragua, a region affected by an epidemic of chronic kidney disease of unknown aetiology. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 424 432; Campese. The Mesoamerican nephropathy: a regional epidemic of chronic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 335 336; Okparavero et al. Prevalence and complications of chronic kidney disease in a representative elderly population in Iceland. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 439 447.) R E F E R E N C E S 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1 150 2. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108: 2154 2169 3. Weiner DE, Tighiouart H, Amin MG et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1307 1315 4. Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 131 138 5. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298: 2038 2047 6. Wen CP, Cheng TY, Tsai MK et al. All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on 462 293 adults in Taiwan. Lancet 2008; 371: 2173 2182 7. de Zeeuw D, Hillege HL, de Jong PE. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int Suppl 2005; 98: 25 29 8. Hallan SI, Coresh J, Astor BC et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2275 2284 9. Otero A, de Francisco A, Gayoso P et al. Prevalence of chronic renal disease in Spain: results of the EPIRCE study. Nefrologia 2010; 30: 78 86 10. Viktorsdottir O, Palsson R, Andresdottir MB et al. Prevalence of chronic kidney disease based on estimated glomerular filtration rate and proteinuria in Icelandic adults. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1799 1807 11. Gambaro G, Yabarek T, Graziani MS et al. Prevalence of CKD in northeastern Italy: results of the INCIPE study and comparison with NHANES. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1946 1953 12. Stack AG, Casserly LF, Cronin CJ et al. Prevalence and variation of chronic kidney disease in the Irish health system: initial findings from the National Kidney Disease Surveillance Programme. BMC Nephrol 2014; 15: 185 13. Rutkowski B, Czarniak P, Krol E et al. Overweight, obesity, hypertension and albuminuria in Polish adolescents results of the Sopkard 15 study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 204 211 14. Krol E, Rutkowski B, Czarniak P et al. Early detection of chronic kidney disease: results of the PolNef study. Am J Nephrol 2009; 29: 264 273 15. Chudek J, Wieczorowska-Tobis K, Zejda J et al. The prevalence of chronic kidney disease and its relation to socioeconomic conditions in an elderly Polish population: results from the national population-based study PolSenior. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1073 1082 Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 438 Ł. Zdrojewski et al.

16. Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P et al. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NAT- POL 2011 Survey. Kardiol Pol 2013; 71: 381 392 17. Rutkowski M, Bandosz P, Czupryniak L et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in Poland-the NATPOL 2011 Study. Diabet Med 2014; 31: 1568 1571 18. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461 470 19. Levey AS, Coresh J, Greene T et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145: 247 254 20. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150: 604 612 21. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1 266 22. Inker LA, Levey AS. Pro: estimating GFR using the chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI) 2009 creatinine equation: the time for change is now. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1390 1396 23. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M et al. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA 2012; 307: 1941 1951 24. Zdrojewski Ł, Rutkowski B. MDRD or CKD-EPI equation revolution or evolution? Forum Nefrologiczne 2014; 7: 38 44 25. White SL, Polkinghorne KR, Atkins RC et al. Comparison of the prevalence and mortality risk of CKD in Australia using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Nephrol Dial Transplant (2016) 31: 439 447 doi: 10.1093/ndt/gfv370 Advance Access publication 31 October 2015 Study GFR estimating equations: the AusDiab (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle) Study. Am J Kidney Dis 2010; 55: 660 670 26. De Nicola L, Donfrancesco C, Minutolo R et al. Prevalence and cardiovascular risk profile of chronic kidney disease in Italy: results of the 2008 12 National Health Examination Survey. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 806 814 27. Krol E, Rutkowski B, Czarniak P et al. Aging or comorbid conditions what is the main cause of kidney damage? J Nephrol 2010; 23: 444 452 28. Rutkowski B, Lichodziejewska-Niemierko M, Grenda R et al. Report on Renal Replacement Therapy in Poland 2011. Gdansk: Polish Renal Registry of the Polish Society of Nephrology, 2014, pp. 7 31 29. Whaley-Connell A, Shlipak MG, Inker LA et al. Awareness of kidney disease and relationship to end-stage renal disease and mortality. Am J Med 2012; 125: 661 669 30. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y et al. Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA 2012; 308: 2349 2360 31. Mahmoodi BK, Matsushita K, Woodward M et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet 2012; 380: 1649 1661 32. Fox CS, Matsushita K, Woodward M et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet 2012; 380: 1662 1673 33. Hallan SI, Orth SR. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure. Kidney Int 2011; 80: 516 523 34. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al. Association of estimated glomerularfiltration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010; 375: 2073 2081 Received for publication: 29.3.2015; Accepted in revised form: 29.9.2015 Prevalence and complications of chronic kidney disease in a representative elderly population in Iceland Aghogho Okparavero 1, Meredith C. Foster 1, Hocine Tighiouart 2,3, Vilmundur Gudnason 4,5, Olafur Indridason 6, Hrefna Gudmundsdottir 5,6, Gudny Eiriksdottir 4, Elias F. Gudmundsson 4, Lesley A. Inker 1 and Andrew S. Levey 1 O R I G I N A L A R T I C L E Downloaded from http://ndt.oxfordjournals.org/ at Gdanski Uniwersytet Medyczny on March 29, 2016 1 Division of Nephrology, Tufts Medical Center, Boston, MA, USA, 2 The Institute for Clinical Research and Health Policy Studies, Tufts Medical Center, Boston, MA, USA, 3 Tufts Clinical and Translational Science Institute, Tufts University, Boston, MA, USA, 4 Icelandic Heart Association, Kopavogur, Iceland, 5 University of Iceland, Reykjavik, Iceland and 6 Landspitali The National University Hospital of Iceland, Reykjavik, Iceland Correspondence and offprint requests to: Lesley A. Inker; E-mail: linker@tuftsmedicalcenter.org A B S T R AC T Background. Chronic kidney disease (CKD) is common in the elderly, but data are limited on the distribution of glomerular filtration rate (GFR) and albuminuria and the prevalence of CKD and related complications in this population. Methods. A cross-sectional study of 3173 older Icelandic adults [42% men; mean (standard deviation, SD) age of 80 (5) years] was performed to examine the distribution of estimated The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. 439

G4 0.7% G5 0.8% G3B 6.5% G3A 24.4% G1 41.8% G2 25.8% Fig. S1. Percentage distribution of GFR categories G1-5 in the studied population [%].

A3 11.6% A1 21.7% A2 66.7% Fig. S2. Frequency of albuminuria categories A1-3 in studied group of subjects with CKD.

CKD prevalence CKD criteria Adults (age 18-79 years) Age 18-39 years Age 40-59 years Age 60-79 years % 95% CI % 95% CI % 95% CI % 95% CI MDRD4 egfr<60 and/or ACR 30 F+M 6.2 5.0-7.6 1.9 1.1-3.1 6.1 4.5-8.1 16.2 11.9-21.7 F 6.8 4.9-9.3 2.0 1.0-3.8 6.0 4.1-8.6 17.7 11.7-26.0 M 5.6 4.3-7.1 1.8 0.8-4.0 6.2 4.1-9.3 14.2 10.1-19.6 MDRD4 egfr<60 and/or ACR 17 for M ACR 25 for F F+M 8.9 7.4-10.6 3.6 2.5-5.2 9.6 7.4-12.2 19.5 15.0-25.0 F 8.0 6.0-10.5 3.1 1.7-5.5 7.4 5.3-10.3 18.7 12.6-26.8 M 9.8 7.8-12.3 4.1 2.4-6.7 11.8 8.5-16.1 20.6 15.1-27.4 egfr [ml/min/1.73m 2 ]; ACR albumin-to-creatinine ratio [mg/g]; F female; M male NATPOL2011 population: 2413 (F 1245, M 1168), 18 79 years of age; NATPOL2011 CKD population: 164 (F 86, M 78) Tab S6. CKD prevalence standardized to resident population depending on applied diagnostic criteria.

Int Urol Nephrol DOI 10.1007/s11255-016-1477-7 NEPHROLOGY - ORIGINAL PAPER Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey Łukasz Zdrojewski 1 Ewa Król 1 Bolesław Rutkowski 1 Walerian Piotrowski 2 Andrzej Pająk 3 Wojciech Drygas 2 Tomasz Zdrojewski 4 Received: 4 July 2016 / Accepted: 5 December 2016 The Author(s) 2016. This article is published with open access at Springerlink.com Abstract Purpose Kidney filtration decreases with age, which results in an increased frequency of chronic kidney disease (CKD) in the elderly population. The purpose of the study was to assess the prevalence and epidemiology of CKD in the Polish elderly population. Methods A representative sample of the Polish elderly population, composed of 918 people (F 452, M 466) in the age of 75 years, was chosen. All participants had their history, anthropometric measures and biochemical parameters (creatinine, fasting glucose, complete cholesterol) evaluated. CKD was diagnosed when egfr was <60 ml/min/1.73 m 2. The comorbidities, anthropometric and social factors connected with the onset of CKD were also analyzed. Results The prevalence of CKD in the analyzed population was 26.9% (F 32.0%, M 15.8%), which gives an estimated number of 495,590 (95% CI 396,363 594,817) patients in the study subpopulation. The majority of these people were in the G3A category 70.1%, while the remaining fell under the G3B 25.7%, G4 3.1% and G5 1.1% categories. Disease awareness among the * Łukasz Zdrojewski luke@gumed.edu.pl 1 Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, ul Dębinki 7, 80-952 Gdańsk, Poland 2 Department of Epidemiology, Cardiovascular Disease Prevention and Health, The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology, Warsaw, Poland 3 Department of Clinical Epidemiology and Population Studies, Institute of Public Health, Jagiellonian University Medical College, Kraków, Poland 4 Department of Preventive Medicine and Medical Education, Medical University of Gdansk, Gdańsk, Poland participants was found to be at 17%. Arterial hypertension (AH) was more frequent in people with CKD (91.0 vs. 80.3%, P < 0.001), whereas diabetes mellitus (DM) prevalence was comparable in both CKD and non-ckd groups (11.7 vs. 11.4%, ns). In the examined group, DM had no influence on the frequency of CKD. In contrast, the presence of cardiovascular diseases substantially increased the chances of developing CKD (OR 1.87, P < 0.05). Conclusion 1. The prevalence of CKD in the Polish elderly population was 26.9%. 2. Awareness of CKD is low. 3. DM, increasing age and AH did not increase the risk of CKD. 4. Coexistence of cardiovascular diseases increased the risk of having CKD. Keywords Chronic kidney disease Population survey Elderly egfr Diabetes Hypertension Cardiovascular disease Introduction Chronic kidney disease (CKD) is a disease characterized by a decrease in renal filtration function and/or damage to the kidney structure. This disease was precisely defined in guidelines published in 2012 by the international group, Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) [1]. This revised definition includes the previously known criteria which divided CKD into five stages of disease progression, based on the estimated value of glomerular filtration rate (egfr), additionally appended with the level of albuminuria intensity. The severity of CKD assessed in this manner is therefore linked to the risk of progression to endstage renal disease, as well as occurrence of cardiovascular complications [2, 3]. 1 3