Objawy kliniczne hiper- i hipoglikemii u chorych na cukrzycę

Objawy kliniczne hiper- i hipoglikemii u chorych na cukrzycę Clinical features of hyper- and hypoglycemia in diabetic patients Prace oryginalne Ryszard Swoboda, Sebastian Sirek, Anna Markowicz, Krzysztof Strojek Koło naukowe STN przy Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Zabrze prof. dr hab med. Krzysztof Strojek Opiekun Koła Ryszard Swoboda Sebastian Sirek Anna Markowicz Studenci Wydziału Lekarskiego w Zabrzu Słowa kluczowe: cukrzyca, objawy kliniczne, rozpoznanie Key words: diabetes, symptoms, diagnosis Streszczenie: Tło. Umiejętność rozpoznania i interpretacji objawów nieprawidłowego stężenia glukozy jest istotnym elementem monitorowania przebiegu cukrzycy. Cel. Celem pracy jest analiza rodzaju i częstości występowania objawów klinicznych hiper- i hipoglikemii u chorych na cukrzycę trwającą krócej niż 5 lat oraz analiza sposobu rozpoznania cukrzycy typu 2. Metody. 264 chorych z typem 2 cukrzycy (106 mężczyzn, 158 kobiet; wiek 65±9 lat; BMI 29,3±5,4) oraz 46 chorych z typem 1 (14 mężczyzn, 32 kobiety; wiek 36±12 lat; BMI 23,3±3,2), u których w ciągu ostatniego miesiąca, przed włączeniem do badania, wystąpił epizod hipoglikemii. Dla każdego badanego wypełniono ankietę zawierającą dane ogólne, wywiad dotyczący sposobu rozpoznania cukrzycy oraz objawy hiper- i hipoglikemii zgłaszane przez pacjentów. Analizowano częstość zgłaszanych objawów oraz ich uciążliwość. Wyniki. U chorych z typem 1 najczęstszymi objawami hiperglikemii były pragnienie (74%), zmęczenie (52%), wielomocz (50%), zaburzenia widzenia (30%), zaburzenia koncentracji (20%), najbardziej dokuczliwymi: zmęczenie, pragnienie i zaburzenie widzenia. Najczęstsze objawy hipoglikemii to potliwość (64%), kołatanie serca (64%), zmiany zachowania (45%), głód (43%), uczucie zimna (43%), zaś najbardziej dokuczliwe: potliwość, zmiany zachowania i głód. U chorych z typem 2 cukrzycę rozpoznawano na podstawie objawów klinicznych u 21%, w czasie badań rutynowych u 39%, podczas hospitalizacji u 18%, przy okazyjnym oznaczeniu glikemii u 22%. Najczęstszym i najbardziej dokuczliwym objawem hiperglikemii było zmęczenie (65%), pragnienie (53%), wielomocz (38%), zaburzenia widzenia (38%), zaburzenia koncentracji (25%). Wnioski. Przeprowadzona analiza pozwala na określenie najczęstszych objawów nieprawidłowego stężenia glukozy i może być pomocna w ukierunkowaniu wywiadu na konkretne dolegliwości. Większość przypadków cukrzycy typu 2 rozpoznawana jest przed wystąpieniem objawów hiperglikemii, co wskazuje na poprawę świadomości zagrożenia chorobą. Abstract: Background. The ability to recognize and to interpret abnormal glycemia is an important issue in diabetes management. Aim. To analyze type and frequency of hyper- and hypoglycemia symptoms in patients suffering from diabetes for <5 years, and to assess the way of making diagnosis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods. 264 patients with T2DM (106M, 158F; mean age 65±9 y; BMI 29.3±5.4) and 46 patients with type 1 diabetes (T1DM) (14M, 32F; mean age 36±12 y; BMI 23.3±3.2) who had a hypoglycemic episode (within a preceding month) were enrolled. For each participant, a study questionnaire, including general data and interview concerning the way of making diabetes diagnosis, symptoms of hyper- and hypoglycemia, reported by the patients, as well as frequency and onerousness of the symptoms were analyzed. Results. In patients with T1DM the most frequent symptoms of hyperglycemia included: thirst (74%), fatigue (52%), polyuria (50%), blurred vision (30%), concentration difficulties (20%); the most onerous were: fatigue, thirst and blurred vision. The most frequent symptoms of hypoglycemia included: sweating (64%), tachycardia (64%), change of behavior (45%), hunger (43%), and feeling cold (43%); the most onerous were: sweating, change of behavior, and hunger. T2DM was diagnosed: based on the patients clinical symptoms in 21% of the participants, during a routine examination in 39%, in hospital settings in 18%, and by accidental measure of glycemia in 22%. The most frequent and onerous hyperglycemia symptoms included: fatigue (65%), thirst (53%), polyuria (38%), blurred vision (38%) and the concentration difficulties (25%). Conclusions. Our analysis indicates the most common symptoms of hypo- and hyperglycemia that can be helpful to channel the interview into some specific disturbances. Majority of T2DM cases was diagnosed before the occurrence of hyperglycemic symptoms that indicates increasing awareness of some diabetes-related risks. (Probl Med Rodz 2009;4(29):5 9) Otrzymano: 23.11.2009 r. Przyjęto: 01.12.2009 r. Adres do korespondencji: Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze; e-mail: rswoboda@ op.pl, kstrojek@sum.edu.pl 5

Wstęp Cukrzyca, jako przewlekła choroba prowadząca do uszkodzenia wielu narządów, stanowi istotny problem współczesnej medycyny 1. Niezwykle różnorodny obraz kliniczny tej choroby wiąże się z trzema podstawowymi zaburzeniami: hiperglikemią, hipoglikemią oraz późnymi powikłaniami 2. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zapadalności zarówno na cukrzycę typu 1, jak i cukrzycę typu 2. Świadomość konsekwencji nieleczonej choroby powinna skłaniać lekarzy do wnikliwej analizy objawów zgłaszanych przez pacjentów, szybkiej diagnozy oraz wdrożenia odpowiedniego, hamującego rozwój przewlekłych powikłań leczenia. Rozpoznanie cukrzycy, ze względu na zróżnicowaną symptomatologię stanów hiper- i hipoglikemii, może nastąpić nie tylko w następstwie zgłoszenia się pacjenta do lekarza z powodu objawów sugerujących tę chorobę, ale również w wyniku przypadkowego oznaczenia stężenia glukozy we krwi. Ze względu na bezobjawowy początek choroby, występujący u ponad połowy pacjentów, aktualne zalecenia kliniczne wskazują na konieczność wdrażania badań przesiewowych w kierunku cukrzycy w wybranych grupach pacjentów 3. Większa wiedza chorych oraz lekarzy na temat objawów wskazujących na możliwość rozwoju cukrzycy może przyczynić się do szybszego jej rozpoznania, zaś lepsza kontrola glikemii może zmieniać obraz kliniczny. Celem pracy była analiza rodzaju i częstości występowania objawów klinicznych hiper- i hipoglikemii u chorych na cukrzycę trwającą krócej niż 5 lat oraz analiza sposobu rozpoznania choroby. Materiał i metody Badanie ankietowe przeprowadzono w okresie od października 2008 roku do marca 2009 roku wśród 310 (w tym typ 1 46 i typ 2 264) pacjentów zgłaszających się na wizytę kontrolną do Wojewódzkiej Poradni dla Chorych na Cukrzycę w Zabrzu. Informacje dotyczące typu cukrzycy, jak również czasu jej trwania u poszczególnych chorych zostały uzyskane podczas wywiadu z badanym, a następnie zweryfikowane na podstawie dostępnej w Poradni dokumentacji medycznej. Do badania kwalifikowano wszystkich chorych z rozpoznaną cukrzycą trwającą nie dłużej niż 5 lat, którzy po uzyskaniu Tabela I. Podstawowe objawy hiper- 4 i hipoglikemii 5 wymienione w ankietach Pragnienie Wielomocz Hiperglikemia Niezamierzony spadek masy ciała Zmęczenie Zaburzenia koncentracji Zaburzenia widzenia Świąd narządów płciowych Zapalenie żołędzi i napletka Nawracające infekcje dróg moczowych Stany zapalne jamy ustnej Nawracające infekcje skóry Owrzodzenia stopy Zgorzele stopy Dławica piersiowa Chromanie przestankowe Drżenie rąk Hipoglikemia Wzmożona potliwość Bladość powłok Tachykardia Zwiększenie amplitudy ciśnienia tętniczego Nudności Uczucie lęku Uczucie głodu Zaburzenia pamięci Zmiany zachowania Bóle głowy Parestezje Zaburzenia widzenia Ślepota korowa Niedowłady Afazja Uczucie zimna Utrata przytomności Tabela II. Podstawowe dane demograficzne i kliniczne badanej populacji Cukrzyca Typ 1 Typ 2 Liczba chorych (n) 46 264 Płeć M/K 14/32 106/158 Wiek 36±12 65±9 BMI [kg/m 2 ] 23,3±3,2 29,3±5,4 Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe. BMI (Body Mass Index) wskaźnik względnej masy ciała; M mężczyźni; K kobiety. Tabela III. Zestawienie wyników prezentowanego badania z wynikami badania UKPDS 4 dotyczącymi sposobu rozpoznania cukrzycy typu 2 Prezentowane badanie UKPDS 4 Objawy kliniczne 21% 53% Przypadkowe rozpoznanie 22% 29% Podczas hospitalizacji 18% Infekcje (w tym grzybicze) 16% Badanie rutynowe 39% Powikłanie cukrzycy 2% 6

informacji na temat celu przeprowadzanej ankiety wyrazili świadomą zgodę na uczestnictwo w badaniu. W stosunku do pacjentów z cukrzycą typu 1 dodatkowym kryterium kwalifikującym był epizod hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca poprzedzającego badanie. Do kryteriów wyłączenia zaliczono brak zgody chorego na uczestnictwo w badaniu oraz ocenione przez badanych zaburzenia pamięci chorego, uniemożliwiające zebranie wiarygodnych informacji. Dla każdego chorego na cukrzycę typu 1 wypełniono ankietę zawierającą podstawowe dane kliniczne, objawy hiper- i hipoglikemii doznane przez pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca, szacunkowe stężenie glukozy we krwi, przy którym pacjent zaczyna odczuwać objawy hiperglikemii, jak również samoocenę stopnia uciążliwości danego objawu. Dla chorych z cukrzycą typu 2 zastosowano ankietę zawierającą podstawowe dane kliniczne, wywiad dotyczący rozpoznania choroby, objawy kliniczne sugerujące podwyższone stężenie glukozy we krwi przed momentem rozpoznania cukrzycy oraz samoocenę stopnia uciążliwości danego objawu. Na pytanie dotyczące sposobu rozpoznania cukrzycy ankietowani wybierali jedną z czterech możliwych odpowiedzi: 1. przy okazji badań rutynowych lub okresowych, 2. podczas przypadkowego oznaczenia stężenia cukru we krwi, 3. podczas hospitalizacji, 4. objawy kliniczne (wymienione w ankiecie lub inne związane z hiperglikemią) skłoniły chorego do zgłoszenia się do lekarza. W Tabeli I umieszczono objawy hiper- i hipoglikemii, które przedstawiono badanym w utworzonych Prace oryginalne ankietach. Poza tym, każdego badanego pytano o inne, niewymienione w ankiecie przypuszczalne objawy, które chory odczuwał. Wszystkie wątpliwości badanych dotyczące nazewnictwa poszczególnych stanów oraz wymienionych objawów były wyjaśnione przez badających w sposób zrozumiały dla pacjentów. Wyniki Podstawowe dane kliniczne pacjentów, uwzględniające podział chorych na cukrzycę typu 1 oraz typu 2, przedstawia Tabela II. W Tabeli III przedstawiono sposób rozpoznania cukrzycy w badanej grupie oraz porównano podobne dane pochodzące z badania UKPDS 4 6. Do rozpoznania cukrzycy typu 2 najczęściej dochodziło w wyniku zgłoszenia się chorego na badania rutynowe, tj. badania okresowe lub badania w zakładzie pracy. Mniejszy odsetek pacjentów z kolei dowiadywał się o swojej chorobie na skutek zgłoszenia się do lekarza pierwszego kontaktu z powodu objawów związanych z hiperglikemią lub też z powodu zupełnie przypadkowego oznaczenia poziomu cukru we krwi za pomocą glukometru. Najrzadszym sposobem wykrycia cukrzycy typu 2 w naszej populacji chorych było rozpoznanie dokonane podczas hospitalizacji z powodu innego niż objawy lub powikłania tej choroby. Na Rycinie 1 przedstawiono częstość i rodzaj objawów hiperglikemii. Chorzy deklarowali wartość progu odczuwania hiperglikemii w przedziale od Rycina 1. Częstość i rodzaj objawów hiperglikemii w cukrzycy typu 1 i 2 w badanej populacji 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 52% 65% Zmęczenie 74% 53% 50% 38% 30% 38% Pragnienie Wielomocz Zaburzenia widzenia 20% 25% Zaburzenia koncentracji Typ 1 Typ 2 7

130 mg/dl do 450 mg/dl (średnio 240±68 mg/dl). Zwraca uwagę przesunięcie proporcji częstości objawów w zależności od typu cukrzycy. W przypadku typu 1 najczęściej podawanym objawem było pragnienie, natomiast w typie 2 zmęczenie. Jeżeli chodzi o uciążliwość objawów w typie 1, chorzy wymieniali zmęczenie, a następnie według kolejności pragnienie, zaburzenia widzenia, zaburzenia koncentracji oraz wielomocz. Chorzy z typem 2 podawali podobną kolejność uciążliwości dla dwu pierwszych objawów, natomiast na trzecim miejscu wymieniali wielomocz, następnie zaburzenia widzenia i zaburzenia koncentracji. Innym, niewymienionym w ankiecie objawem hiperglikemii, na który pacjenci z cukrzycą typu 1 najczęściej się uskarżali, była suchość w jamie ustnej (10,9%). Spośród objawów hipoglikemii pacjenci najczęściej odczuwali nadmierną potliwość (64%) oraz tachykardię (64%), a następnie zmiany zachowania (45%), głód (43%), uczucie zimna (43%) oraz drżenie rąk (43%). Na podstawie przeprowadzonych ankiet stwierdzono, że objawem hipoglikemii najbardziej uciążliwym dla pacjentów była nadmierna potliwość, a następnie, według podanej kolejności, zmiany zachowania, głód, tachykardia i uczucie zimna. Opis objawów dotyczył lekkiej hipoglikemii, tzn. samodzielnie opanowanej poprzez podaż doustny węglowodanów. Dyskusja Przeprowadzone badanie miało na celu opisanie objawów klinicznych nieprawidłowego stężenia glukozy. Stan hiperglikemii, będący istotą cukrzycy oraz przyczyną przewlekłych jej powikłań, może powodować różne objawy kliniczne u poszczególnych chorych. Do badania kwalifikowano pacjentów ze stosunkowo krótkotrwałą cukrzycą (5 lat). Taki dobór badanej grupy był podyktowany naszym przeświadczeniem, że przy dłużej trwającej chorobie pacjent może nie pamiętać wstępnych objawów, co mogłoby zafałszować uzyskane wyniki. Z tych samych względów do analizy objawów hipoglikemii kwalifikowano chorych, którzy przebyli epizod hipoglikemii w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego badanie. Wyodrębnienie takiej grupy badanych czyni naszą analizę wiarygodną, zaś liczba ankietowanych chorych pozwala na wyciągnięcie odpowiednich wniosków dotyczących udziału odsetkowego poszczególnych objawów cukrzycy, jak również ich uciążliwości w populacji ogólnej. Na podkreślenie zasługuje fakt szerokiej rozpiętości stężenia glukozy, który chorzy deklarowali jako próg odczuwania objawów hiperglikemii. Podobne wartości opisywano w badaniu Warren i wsp. 7 Wskazuje to, jak złudne jest określenie aktualnego stężenia glukozy na podstawie samopoczucia. W badaniu Strojek i wsp. wykazano, że zgodność odczuć z rzeczywistą glikemią wynosi 50%, a w przypadku współistnienia neuropatii autonomicznej spada do 31% 8. Nasilenie oraz dokuczliwość objawów zależy przede wszystkim od stopnia zaawansowania procesu chorobowego, ale również od osobniczej wrażliwości. Bezobjawowy okres cukrzycy typu 2 trwający co najmniej 4 7 lat powoduje często znaczne opóźnienie rozpoznania oraz wdrożenia odpowiedniego leczenia 9. W naszym badaniu u 21% chorych na cukrzycę typu 2 do rozpoznania doszło w wyniku zgłoszenia się pacjenta do lekarza z powodu objawów hiperglikemii. Ten odsetek chorych różni się znacznie od danych z badania UKPDS 4, w którym cukrzycę rozpoznano z powodu objawów klinicznych aż w 53% 6. Różnica między tymi danymi wskazuje na poprawę skuteczności rozpoznawania cukrzycy typu 2 w jej fazie bezobjawowej. Przyczynami takiego stanu rzeczy może być większa świadomość i wiedza pacjentów na temat objawów i konsekwencji nieleczonej cukrzycy, wprowadzenie oznaczenia stężenia glukozy do panelu podstawowych badań laboratoryjnych wykonywanych podczas hospitalizacji z innych niż cukrzyca powodów, jak również wprowadzenie badań przesiewowych w pewnych grupach pacjentów. Różne natężenie objawów cukrzycy oraz ich różnorodność stwarzają istotne trudności we wczesnej diagnozie choroby. Warto zwrócić uwagę na mało charakterystyczny, aczkolwiek najczęściej wymieniany w naszym badaniu objaw hiperglikemii wśród pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, jakim jest zmęczenie. Należy ono do nieswoistych objawów wielu schorzeń i często jest mylnie interpretowane przez pacjentów, jako prawidłowy objaw związany z wykonywaną pracą bądź też naturalnym procesem starzenia się. W podobnym badaniu, do którego włączono pacjentów z cukrzycą leczoną insuliną, wykazano również, że zmęczenie jest jednym z pięciu najczęściej zgłaszanych i najbardziej uciążliwych 8

objawów hiperglikemii, a odsetek chorych zgłaszających tę dolegliwość był podobny do naszych wyników 7. W wymienionym badaniu na uwagę zasługuje fakt częstszego występowania pragnienia (79,5%) oraz wielomoczu (64,5%) wśród badanej populacji. Poza tym wśród pięciu najczęstszych i najbardziej uciążliwych objawów hiperglikemii nie znalazły się zaburzenia widzenia (29,4%) ani zaburzenia koncentracji (47,9%), a zamiast nich suchość w jamie ustnej (78,7%) oraz złe samopoczucie (75,6%). W naszym badaniu objaw suchości w jamie ustnej dotyczył tylko 5 (10,9%) chorych z cukrzycą typu 1 oraz 6 (2,5%) chorych z cukrzycą typu 2. Rozbieżności w częstości występowania poszczególnych objawów mogą świadczyć o wpływie insuliny na nasilenie i sposób odczuwania pewnych dolegliwości związanych z hiperglikemią. W innym badaniu, analizującym objawy kliniczne u chorych z cukrzycą typu 1, typu 2 oraz u osób z grup wysokiego i niskiego ryzyka zachorowania na tę chorobę, wykazano, iż najczęściej zgłaszanym objawem w każdej z badanych grup jest wielomocz (typ 1 27%, typ 2 33,8%) 10. Kolejnymi czterema dolegliwościami zgłaszanymi przez pacjentów z cukrzycą typu 1 były zmęczenie (26,4%), pragnienie (23,2%), wzmożona pobudliwość (22,6%), zaburzenia widzenia (21,6%), zaś wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 zmęczenie (27,3%), duszność (20,3%), pragnienie (20,0%) oraz zaburzenia w sferze seksualnej (18,3%). Niemniej jednak, autorzy tego badania analizowali wszystkie objawy zgłaszane przez pacjentów, niezależnie od tego, czy były one związane z hiper- czy też z hipoglikemią, co mogło mieć wpływ na różnice między tymi danymi a wynikami naszej pracy 10. Innym mało charakterystycznym, aczkolwiek stosunkowo częstym objawem hiperglikemii są zaburzenia koncentracji. Wymagają one również wnikliwej interpretacji, ponieważ odsetek chorych zgłaszających ten objaw jest stosunkowo wysoki i oscyluje od ok. 23% w naszym badaniu do ok. 50% w badaniu Warren i wsp. 7 Słabą stroną naszego badania jest jego subiektywizm, podyktowany odczuciami poszczególnych pacjentów, jak również brak wcześniejszego przygotowania się pacjenta do udziału w badaniu, co mogło wpłynąć na niedostateczne przypomnienie sobie przez chorego wszystkich doznanych objawów klinicznych. Niemniej jednak czujność lekarska, ukierunkowanie wywiadu lekarskiego na konkretne dolegliwości, badania przesiewowe w wybranych grupach pacjentów, jak również uświadamianie pacjentów o możliwych objawach cukrzycy i skłanianie ich do niebagatelizowania nieswoistych objawów, takich jak zmęczenie, zaburzenia koncentracji czy też nadmierna potliwość, mogą przyczynić się do wcześniejszego rozpoznania cukrzycy oraz opóźnienia wystąpienia przewlekłych powikłań poprzez wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wnioski 1. Przeprowadzona analiza pozwala na określenie najczęstszych oraz najbardziej dokuczliwych objawów nieprawidłowego stężenia glukozy i może być pomocna w ukierunkowaniu wywiadu na konkretne dolegliwości. 2. Większość przypadków cukrzycy typu 2 rozpoznawana jest przed wystąpieniem objawów hiperglikemii, co wskazuje na poprawę świadomości zagrożenia chorobą. 3. Nieswoiste objawy zarówno hiper-, jak i hipoglikemii zajmują istotne miejsce w symptomatologii cukrzycy ze względu na częstość ich występowania oraz stopień dokuczliwości, co skłania do ich wnikliwej oceny. Piśmiennictwo: 1. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and societic implications of diabetes epidemic. Nature 2001;414:782 787. 2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047 1053. 3. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2009. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009;9(supl. A):A1 A42. 4. Drivsholm T, de Fine Olivarius N, Nielsen AB, Siersma V. Symptoms, signs and complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients, and their relationship to glycaemia, blood pressure and weight. Diabetologia 2005;48(2):210 214. 5. Szendzielorz-Honisz K. Obraz kliniczny cukrzycy [w:] Diabetologia. Praktyczny poradnik (red. Strojek K). Wydawnictwa Medyczne Termedia: Poznań, 2008. 6. UK Prospective Diabetes Study. IV. Characteristics of newly presenting type 2 diabetic patients: male preponderance and obesity at different ages. Multi-center Study. Diabet Med 1988;5(2):154 159. 7. Warren RE, Deary IJ, Frier BM. The symptoms of hyperglycaemia in people with insulin-treated diabetes: classification using principal components analysis. Diabetes Metab Res Rev 2003;19(5):408 414. 8. Strojek K, Bartnik M, Basiuk J, Grzeszczak W, Pietraszek F, Pierzchała K. Analiza zdolności do samooceny glikemii u chorych na cukrzycę w zależności od współistnienia neuropatii układu autonomicznego i stopnia wyrównania metabolicznego. Diabetol Pol 1995;2:28 32. 9. Harris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4 7 yr before clinical diagnosis. Diabetes Care 1992;15:815 819. 10. Clark NG, Fox KM, Grandy S; SHIELD Study Group. Symptoms of diabetes and their association with the risk and presence of diabetes: findings from the Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes (SHIELD). Diabetes Care 2007;30:2868 2873. 9