V rok WL Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP NET) prof. dr hab. Marek Bolanowski Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami
Guzy neuroendokrynne Neuroendocrine Tumors - NET Heterogenna grupa nowotworów wywodzących się z komórek rozlanego układu neuroendokrynnego rozproszonych w różnych narządach. APUD (amine precursors uptake and decarboxylation) Guzy neuroendokrynne wywodzące się z przewodu pokarmowego, płuc i grasicy tradycyjne rakowiaki. Słabo zróżnicowane NET - bardzo agresywny przebieg. Dobrze zróżnicowane NET - wolno wzrastające. Zdolność wytwarzania i wydzielania aktywnych metabolicznie substancji i powodowania określonych zespołów objawów klinicznych. Sporadyczne / element zespołów rodzinnych.
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP- NET) Epidemiologia Zapadalność: do 30 / 1 000 000 / rok Chorobowość: 20-30 / 1 000 000 Sekcyjnie: 84 / 1 000 000 (70% guzów NET, i 2% nowotworów przewodu pokarmowego) W każdym wieku, szczyt 6. dekada Z tego rakowiak około 50%
Podział embrionalny GEP-NET Foregut (początkowy odcinek cewy jelitowej) układ oddechowy, grasica, żołądek, dwunastnica, trzustka. Midgut (środkowy odcinek cewy jelitowej) jelito cienkie, wyrostek robaczkowy, wstępnica. Hindgut (końcowy odcinek cewy jelitowej) poprzecznica, esica, odbytnica. Foregut Midgut Hindgut
Podział kliniczny GEP-NET Guzy z czynnością wydzielniczą hormony, peptydy, kininy... Guzy bez czynności wydzielniczej Rakowiaki
Podział kliniczny GEP-NET Insulinoma Gastrinoma Glukagonoma VIP-oma Somatostatinoma PP-oma
Typ guza a częstość i złośliwość Typ guza Częstość (%) Złośliwość (%) Rakowiak 50 90 Insulinoma 15 10 Gastrinoma 5 55 Glukagonoma 2 80 VIPoma 1 80 Somatostatinoma 1 50 Nieczynny 30 70
Insulinoma najczęstszy wyspiak trzustki, z komórek beta wysp trzustkowych wydziela insulinę hipoglikemia, osłabienie, drżenia, utraty świadomości przybór masy ciała próba głodowa 72 godz. rzadko cechuje się złośliwym przebiegiem (10%) mnogie występowanie (10%)
Gastrinoma guz trzustki lub dwunastnicy w 5% lokalizacja nietypowa wydziela gastrynę nadkwasota, nawracająca choroba wrzodowa żołądka, dwunastnicy i nietypowej lokalizacji, biegunka (zespół Zollingera-Ellisona) może wydzielać ACTH - zespół Cushinga w 1/3 składowa MEN-1 w sporadycznych złośliwe do 40-80%
Glukagonoma wyspiak wywodzący się z komórek alfa nekrolityczny rumień skóry o charakterze pełzającym okolicy ust i genitalii (80%) częste epizody zatorowo-zakrzepowe łagodna cukrzyca depresja i inne zaburzenia
VIP-oma zespół Vernera-Morrisona wywodzi się z komórek autonomicznego układu nerwowego może być zlokalizowany w trzustce, układzie nerwowym lub nadnerczach wydziela VIP (ang. vasoactive intestinal polypeptide) uporczywa wodnista biegunka, hipokaliemia, achlorhydria - WDHA
Somatostatinoma wyspiak wywodzący się z komórek D wydziela somatostatynę (SS) kobiety/mężczyźni 2:1 stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego, bóle brzucha cukrzyca, biegunka tłuszczowa, hipochlorhydria, zaburzenia czynnościowe pęcherzyka żółciowego, utrata masy ciała
PP-oma guz wytwarzający polipeptyd trzustkowy (pancreatic polypeptide - PP) z reguły bezobjawowy może manifestować się biegunką utrata masy ciała rzadko cukrzyca
Pozostałe Neurotensinoma niedociśnienie, tachykardia, sinica, obrzęki, rozszerzenie naczyń, cukrzyca Ghrelinoma hiperglikemia, niedobór insuliny, insulinooporność, nadmiar GH/IGF-1, akromegalia, nadmiar kwasu solnego, zaburzenia motoryki jelit ACTH, GRF (GHRH), PTH, CT, LH, MSH CGRP, PTHrP, EG, CCK, GIP, GRP, NKA
Guzy niewydzielające (nieczynne hormonalnie) mogą dawać niecharakterystyczne objawy bóle brzucha żółtaczka mechaniczna zaburzenia motoryki
Objawy kliniczne guzów NET napady gorąca z rumieńcem (flush) 84% biegunki 79% zmiany w sercu 37% skurcz oskrzeli 17% miopatia 7% pigmentacja, artropatia 5% hiperglikemia, hipoglikemia, ch. wrzodowa, wysypka, osutka skórna < 1%
Rakowiak Nowa klasyfikacja ogranicza stosowanie określenia rakowiak (najczęstszy z guzów GEP) wyłącznie do guzów wydzielających serotoninę, wywodzących się ze środkowego odcinka cewy jelitowej.
Rakowiak Ściana jelita, trzustka, wyrostek, okrężnica, odbytnica, żołądek, dwunastnica, płuco, oskrzele, jajnik, grasica... Często ujawniają się przerzutami < 1 cm - przerzuty w 15% > 2 cm - przerzuty w 95% Objawy mogą być epizodyczne 10 lat od pierwszych objawów do rozpoznania
Zespół objawów rakowiaka U mniej niż 10% chorych z rakowiakiem Częściej przy guzach jelita cienkiego
Zespół rakowiaka miejsce i częstość objawów Teleangiektazje (25%) Skurcz oskrzeli (3-19%) Bóle brzucha (10-55%) Zaczerwienienie skóry (63-94%) Zmiany w sercu (14-41%) Sinica (18%) Biegunka (68-84%) Zapalenie stawów (7%) Zmiany skórne (5%)
Trudności diagnostyczne i różnicowanie niewydolność krążenia (duszność) guz chromochłonny (zmiany skórne) rak rdzeniasty tarczycy (biegunki) neuropatia cukrzycowa menopauza (flush) padaczka panika, strach
Diagnostyka laboratoryjna Wydalanie 5-HIAA w moczu Stężenie serotoniny we krwi Stężenie chromogranin A, B i C CgA niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia CgB marker łagodnych insulinoma Neuronoswoista enolaza NSE, synaptofizyna, PGP 9.5 Stężenie insuliny, gastryny, VIP, glukagonu CA-19 - wskaźnik stopnia złośliwości
Podział histologiczny GEP wg WHO 1. Wysokozróżnicowany guz neuroendokrynny 1 A z łagodnym przebiegiem 1 B z łagodnym lub potencjalnie złośliwym przebiegiem 2. Wysokozróżnicowany rak neuroendokrynny (o niskiej złośliwości) 3. Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny (rak o wysokiej złośliwości)
Obrazowanie TK spiralna MR USG (endoskopowa) + biopsja Endoskopia kapsułkowa Enteroskopia dwubalonowa Scyntygrafia receptorów SS (OctreoScan) Angiografia PET
Scyntygrafia receptora dla somatostatyny
Możliwości leczenia Leczenie chirurgiczne z wyboru Operacje cytoredukcyjne: resekcja guza, radioterapia ablacyjna, krioterapia Cele: zatrzymanie wzrostu guza, normalizacja biochemiczna, poprawa jakości życia Leczenie farmakologiczne Leczenie specyficzne guzów wydzielających Terapia radioizotopowa
Działanie somatostatyny w układzie pokarmowym Zmniejsza przepływ krwi w wątrobie Opóźnia opróżnianie pęcherzyka żółciowego i przepływ żółci Hamuje wydzielanie peptydowych hormonów żołądkowo-jelitowych i trzustkowych Hamuje wydzielanie kwasu solnego i pepsyny Hamuje zewnątrzwydzielniczą czynność trzustki Spowalnia pasaż jelitowy hamuje absorpcję glukozy i aminokwasów Zmniejsza przepływ krwi w jelitach Stymuluje absorpcję wody i elektrolitów Hamuje proliferację i wzrost tkanek
Analogi somatostatyny Działanie przeciwnowotworowe Bezpośrednie (receptory SS) Pośrednie hamowanie czynników wzrostowych wpływ na układ immunologiczny Iidukcja apoptozy hamowanie angiogenezy
Analogi somatostatyny Poprawa objawów klinicznych u 30-85% chorych Zmniejszenie stężeń markerów guza u 50% Stabilizacja wzrostu guza u 40-80% Regresja guza u 5% leczonych
Analogi somatostatyny Oktreotyd Sandostatin (i.v. kilka razy dziennie) Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg (i.m. co 28 dni) Lanreotyd Somatuline LP 30 mg (s.c. co 14 dni) Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg (s.c. co 28-56 dni) Pasyreotyd Vapreotyd
Wiązanie analogów somatostatyny z receptorami Za: Yamada i wsp., 1992, O Carroll i wsp., 1992, Bruns i wsp.,1995, Lamberts i wsp. 1996.
Czas działania pojedynczej dawki analogów somatostatyny Oktreotyd Somatuline PR Oktreotyd LAR Somatuline Autogel Do 56 dni dla ATG 120 mg Czas trwania działania (dni)
Skoniugowane analogi cytotoksyczne AN-238 analog SS pirrolinodoksorubicyna model selektywnej chemioterapii wykorzystuje specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem sst 2 na powierzchni komórki guza, dostarczając bezpośrednio do komórki czynnik cytotoksyczny i w ten sposób redukuje obwodową toksyczność chemioterapeutyku
Analogi somatostatyny w praktyce Obecność receptorów Objawy związane z wydzielaniem hormonów Pochodzenie z foregut i midgut Zespół rakowiaka VIP-oma, glukagonoma Złośliwe gastrinoma i insulinoma Guzy wydzielające GHRH Leczenie w ostrych przypadkach (szybko działające analogi) Przewlekłe leczenie celem zmniejszenia nasilenia objawów (długo działające analogi)
Interferon alfa Działanie przeciwnowotworowe Wpływ na proliferację, różnicowanie, apoptozę i angiogenezę Efekt modulujący Indukcja procesów włóknienia w przerzutach, głównie do wątroby Opanowanie objawów klinicznych i odpowiedź biochemiczna u 46-77% leczonych Możliwość łączenia z analogami somatostatyny
Inne możliwości terapii Terapia radioizotopowa 125 I-MIBG, 131 I-MIBG 111 I-DTPA-oktreotyd znakowany indem analog SS 90 Y-DOTA-TOC radionuklid emitujący promieniowanie beta wiążący się z rec. SS 2 i 5 Leczenie specyficzne guzów wydzielających diazoksyd, streptozotocyna inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego
Efekty terapii 90 Y/ 177 Lu DOTA-TATE Przed terapią Po terapii
Chemioterapia Zarezerwowana dla przypadków z zaawansowaną postacią choroby, Szczególnie w niskozróżnicowanych guzach trzustki Chlorozotocyna, streptozotocyna, 5-FU, adriamycyna, lomustyna, doksorubicyna
Możliwości terapii - perspektywy Czynniki hamujące angiogenezę VEGF (czynnik wzrostu endotelium śródbłonka) i receptory Inhibitory kinazy tyrozynowej (sunitynib, imatynib, gefinitib) Inhibitory kinazy białkowej serynowo-treoninowej mtor (mammalian target of rapamycin) immunosupresja, hamowanie proliferacji i przeżycia komórki nowotworowej (ewerolimus) Przeciwciała monoklonalne (bewacizumab) Temozolamid
Niekorzystne czynniki rokownicze GEP Wiek >50, płeć męska Lokalizacja: trzustka, odbytnica Wielkość guza i głębokość penetracji Przerzuty, brak możliwości radykalnego leczenia Obecność objawów klinicznych Obecność objawów zespołu rakowiaka Wysokie wartości markerów (CgA, 5-HIAA, CT, gastryna, ACTH) Wysokie indeksy proliferacyjne