Streszczenie Liczne badania kliniczne wykazują wysoką skuteczność statyn w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej, dominującej przyczyny zgonów spowodowanych chorobami układu krążenia w Polsce. W codziennej praktyce nie obserwuje się jednak tak znacznych korzyści jak w badaniach klinicznych. Rozbieżność ta spowodowana nieprzestrzeganiem przez pacjentów zaleceń lekarza, dotyczących zarówno postępowania niefarmakologicznego jak i farmakologicznego, może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych i ekonomicznych. Celem prezentowanej analizy była retrospektywna ocena stopnia realizacji zaleceń lekarskich przez pacjentów leczonych satynami na podstawie danych dotyczących realizacji recept na leki refundowane gromadzonych przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ). Oceny compliance dokonano w oparciu o wartości wskaźnika posiadania leku (MPR) pacjentów oraz odsetek pacjentów osiągających minimalny gwarantujący zadowalające efekty kliniczne poziom compliance. W celu oceny persistence dla każdego pacjenta obliczono liczbę dni do przerwania terapii. Wyniki przeprowadzonej analizy wskazują, że właściwe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych zarówno w zakresie odsetka przyjmowanych dawek jak i ciągłości stosowania leku wykazuje jedynie 12% populacji pacjentów, u których wdrożono terapię hipolipemizującą. Słowa kluczowe: przestrzeganie zaleceń lekarskich, compliance, persistence, statyny, dane Narodowego funduszu Zdrowia Wykaz skrótów: ChNS Choroba niedokrwienna serca; EAN (European Article Number) Europejski Kod Towarowy; HDL (High Density Lipoproteins) lipoproteiny o wysokiej gęstości; HMG-CoA hydroksymetylo-glutarylo koenzym-a; LDL (Low Density Lipoproteins) lipoproteiny o małej gęstości; MPR (Medication Posession Ratio) wskaźnik posiadania leku; NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia; VLDL (Very Low Density Lipoproteins) lipoproteiny bardzo małej gęstości; Abstract Coronary heart disease (CHD) is the dominant cause of death due to cardiovascular diseases in Poland. High efficacy of statin therapy in primary and secondary prevention of CHD has been confirmed in numerous clinical trials. However, patient benefits observed in everyday clinical practice do not reflect studies results. Observed discrepancies are the result of patients failure to comply with medical recommendations regarding both nonpharmacological and pharmacological treatment. Noncompliance can lead to serious health and economic consequences. The purpose of the presented study was the retrospective analysis of compliance in patients treated with statins based on polish claims data from the National Health Found (NFZ). Medication Possession Ratio (MPR) was used for the compliance assessment, proportion of patients achieving the minimum level of compliance which ensure a satisfactory clinical response was also evaluated. In order to estimate patient persistence representing the time over which a patient continues to fill a prescription number of days to discontinuation was calculated. The results of the analysis indicate that only 12% of the population of patients treated with statins demonstrates proper level of both compliance and persistence. Key words: compliance, persistence, statins, National Health Found database Wstęp Choroby układu krążenia są główną przyczyną umieralności w Polsce, stanowią blisko połowę wszystkich zgonów. Dominujący odsetek zgonów spowodowany jest chorobą niedokrwienną serca (ChNS) i jej powikłaniami, jak nagły zgon sercowy czy zawał mięśnia sercowego, oraz powikłaniami nadciśnienia tętniczego [1]. Głównym czynnikiem rozwoju ChNS są hiperlipidemia i arterioskleroza. Najczęściej stosowaną w leczeniu zaburzeń lipidowych grupą leków są statyny. Mechanizm ich działania polega na selektywnym kompetycyjnym hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA), kluczowego enzymu szlaku syntezy endogennego chole-
sterolu. Zmniejszenie stężenia cholesterolu komórkowego hepatocytów skutkuje zwiększeniem ekspresji receptorów LDL, co prowadzi do nasilenia wychwytu cholesterolu frakcji LDL z krwi i zmniejszenia stężenia cholesterolu w osoczu. Ponadto obniżeniu ulega także stężenie cholesterolu VLDL, apolipoproteiny B oraz w nieznacznym stopniu również trójglicerydów, a stężenie HDL umiarkowanie wzrasta [2, 3]. Statyny, niezależnie od wpływu na profil lipidowy, wykazują także wiele korzystnych działań plejotropowych. Skuteczność statyn w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej potwierdzona została licznymi badaniami [4-6]. Wykazano, że efektywna terapia hiperlipidemi może w sposób znaczący obniżać ryzyko występowania epizodów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, przedłużyć życie chorego i zredukować zapotrzebowanie na zabiegi rewaskularyzacyjne. W codziennej praktyce nie obserwuje się jednak tak znacznych korzyści jak w badaniach klinicznych. Rozbieżność ta spowodowana nieprzestrzeganiem przez pacjentów zaleceń lekarza, dotyczących zarówno postępowania niefarmakologicznego jak i farmakologicznego, może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych i ekonomicznych [7]. Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich (non-adherence) można zdefiniować jako brak konsekwencji pacjenta w realizacji ustalonego z lekarzem planu leczenia skutkujący niepowodzeniem terapii. Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń lekarskich jest niezbędne do uzyskania optymalnych efektów farmakoterapii. Jest to szczególnie istotna kwestia w przypadku chorób przewlekłych, których terapia trwa wiele lat, a nierzadko leki muszą być przyjmowane do końca życia. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że w krajach rozwiniętych zalecenia terapeutyczne w chorobach przewlekłych realizowane są w około 50 % [8]. Znane są różne strategie mające na celu zwiększenie poziomu przestrzegania zaleceń terapeutycznych wśród pacjentów. Aby możliwe było ich wdrożenie do praktyki klinicznej konieczna jest uprzednia ocena powszechności zjawiska i określenie grup o podwyższonym ryzyku niepowodzenia terapii wynikającego z nieprzestrzegania zaleceń lekarskich. Ocenę taką można przeprowadzić różnymi metodami. Badania wykazały, że subiektywne oceny, zarówno pacjentów jak i lekarzy, co do prawidłowości realizacji ustalonej terapii, prowadzą do zawyżenia rzeczywistej wartości poziomu przestrzegania zaleceń lekarskich [9-11]. Metody obiektywne jak np. liczenie pozostałych tabletek leku, elektroniczne systemy monitorujące (MEMS, Medication Event Monitoring System), pomiar stężenia leku lub jego metabolitu we krwi czy moczu itp. są metodami albo kosztownymi albo czasochłonnymi i nie znajdują zastosowania w badaniach większych grup ludności [6, 12, 13]. Najbardziej obiektywnych wyników oceniających przestrzeganie zaleceń lekarskich, w tym szczególnie realizacji recept, w większych populacjach dostarczają analizy danych dotyczących realizacji recept gromadzonych w aptekach ogólnodostępnych [14-16]. Materiały i metody Celem przeprowadzonej analizy była ocena występowania zjawiska nieprzestrzegania zaleceń lekarskich przez pacjentów leczonych preparatami obniżającymi stężenie cholesterolu (statynami) na podstawie danych dotyczących realizacji recept na leki refundowane z Lubuskiego Oddziału Wojewódzkiego Narodowego Funduszu Zdrowia w Zielonej Górze [17]. Baza danych otrzymana z NFZ obejmuje leki dyspensowane w ramach opieki ambulatoryjnej w latach 2002 2005. Są to preparaty, które w tym okresie były dopuszczone do obrotu na terenie Polski oraz były objęte systemem refundacji. Bazę danych stanowi ponad 21 mln rekordów, z których każdy opisuje pojedynczą ekspedycję leku w aptece. Ogółem fakt ekspedycji leku refundowanego został odnotowany dla ponad 800 tys. pacjentów. Baza zawiera unikalny identyfikator pacjenta, kod identyfikacyjny w bazie posiadają również apteki oraz lekarze. Ponadto baza zawiera informację o rodzaju zakupu (kod EAN leku oraz rodzaj uprawnień dodatkowych pacjenta), dacie zakupu oraz ilości zakupionych opakowań. Struktura bazy pozwala na analizę zakupów poszczególnych pacjentów. Pierwszym etapem badania było zestawienie surowych danych ze strukturą demograficzną populacji województwa lubuskiego w celu ograniczenia rekordów redundantnych, błędnych oraz szumu informacyjnego. Według danych demograficznych analizowana populacja liczyła 1.009 mln mieszkańców wartość ta podlegała w trakcie trwania analizy wahaniom nie przekraczającym 0.1%. Podczas wstępnej obróbki danych (preprocesingu) usunięto rekordy opisujące ekspedycje leków dla osób powyżej 113 roku życia (wg GUS najstarsza osoba w Polsce w 2003) oraz których data urodzenia zgodnie z numerem PESEL była późniejsza niż 30.09.2005; łącznie prawie 150 tys. pacjentów/413422 rekordów. Prawdopodobnie obecność tych danych spowodowana była niepoprawnym wpisaniem numeru PESEL podczas ekspedycji leku. Wyeliminowano również rekordy dotyczące realizacji leku o niezidentyfikowanym (brak w bazie kodów EAN lub w bazie NFZ) lub błędnym kodzie EAN; ponad 998 759 rekordów. W celu ułatwienia analizy informacji i zwiększenia jej efektywności ograniczono liczbę rekordów, pozostawiając w bazie jedynie te opisujące operacje pacjentów stosujących leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny). W tym celu konieczne było skonstruowanie tabeli pomocniczej łączącej kody EAN z kodami klasyfikacji ATC. Następnie utworzono kwerendę wybierającą rekordy, w których w polu kod ATC znajdowało się oznaczenie C10AA identyfikując pacjentów stosujących leki z tej grupy. Z bazy głównej wyselekcjonowano rekordy opisujące pozostałe operacje wybranych na poprzednim etapie pacjentów (658750 operacji/98736 pacjentów). Z powstałego zbioru danych wybrano pacjentów do analizy compliance. Kryterium włączenia do analizy był wiek pacjenta powyżej 18 lat, co najmniej dwukrotna realizacja recepty na lek z grupy statyn w okresie 1.01.2003 30.09.2005 oraz brak odnotowanych zakupów statyn od 1.01.2002 31.12.2002. Ostatnie kryterium miało na celu wykluczenie pacjentów kontynuujących terapię i ograniczenie populacji badanej wyłącznie od osób noworozpoczynających terapię. Kryteriów włączenia nie spełniało łącznie 55937 pacjentów. Oceny poziomu compliance dokonano w oparciu o dwa wskaźniki:
MPR (Medication Posession Ratio) wskaźnik posiadania leku Procent pacjentów z compliance 80% W celu oceny persistence dla każdego pacjenta obliczono liczbę dni do przerwania terapii. Metodyka oszacowania poszczególnych wskaźników była następująca: MPR stosunek sumy tabletek - wynikającej z liczby przepisanych na receptach, od pierwszej zrealizowanej do ostatniej (wyłącznie), opakowań oraz liczby jednostek dawkowania w opakowaniu do liczby dni pomiędzy pierwszą a ostatnią zrealizowaną w okresie analizy receptą. Wskaźnik ten może osiągać wartości powyżej jedności w przypadku, gdy ilość posiadanego leku jest większa niż liczba dni w okresie analizy, co może mieć miejsce w przypadku realizowania przez pacjenta kolejnej recepty przed wyczerpaniem leku bądź gromadzenia leku. Mało prawdopodobne jest nadużywanie przez pacjentów leków z grupy statyn, dlatego też wszystkim wartościom wskaźnika MPR >100% przypisano wartość 100%. MG stosunek sumy przerw do liczby dni pomiędzy pierwszą a ostatnią zrealizowaną w okresie analizy receptą; przerwy czyli okresy, w których pacjent nie posiadał leku przy założeniu 100% compliance w czasie, gdy lek był dostępny liczone były pomiędzy realizacjami kolejnych recept, a następnie sumowane. Taki sposób obliczania MG eliminuje problem ewentualnego maskowania przerw lekowych przez późniejsze okresy nadcompliance. Procent pacjentów z compliance 80% - odsetek pacjentów, których compliance w okresie analizy wynosił co najmniej 80%; wartość progowa 80% została wybrana po analizie dostępnej literatury, szacuje się, że jest to minimalny poziom gwarantujący zadowalające efekty kliniczne [18, 19, 20, 21]. Liczba dni do przerwania terapii za przerwa- nie terapii uważane było wystąpienie przerwy (MG) dłuższej niż 30 lub 60 dni; przerwaniem terapii nie było ekspediowanie różnych generyków jednej statyny lub preparatów różnych statyn podczas kolejnych operacji, a także zmiana dawki; liczba dni od daty pierwszej zrealizowanej recepty do daty realizacji pierwszej recepty, po której nastąpiła przerwa większa niż 30 lub 60 dni. Ryc. 1. Wartości średnie wskaźnika MPR dla poszczególnych grup wiekowych Ryc. 2. Odsetek pacjentów kontynuujących terapię dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy 30 oraz 60 dni Wyniki Podczas wstępnej obróbki danych ograniczono liczbę rekordów z początkowych 21 mln do 19.5 mln. Ostatecznie do właściwej analizy compliance włączono 298 207 rekordów (42 799 Ryc. 3. Odsetek pacjentów kontynuujących terapię w poszczególnych grupach wiekowych dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy 30 dni
Tab. I. Zestawienie wyników analizy compliance i persistence ogółem przerwało terapię maksymalna dopuszczalna przerwa 30 dni 60 dni 39 157 os (91.5%) 35 389 os (82.7%) osób z compliance 80% 11 643 os 11 643 os przerwanie terapii z compliance 80% kontynuacja terapii lub zmiana na inny lek 8 922 os (76.6%) 6 683 os (57.4%) w tym zmiana na inny lek z grupy C10A 282 268 w tym z compliance 80% 4 676 os (10.9%) 3 003 os (7.02%) 8 426 os (19.7%) 5 228 os (12.2%) pacjentów) opisujących wszystkie operacje pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie statyn w okresie 1.01.2003-30.09.2005 i w tym czasie zrealizowali co najmniej 2 recepty. W populacji badanej średni wiek wynosił 62.3 (1 113 lat; SD = 12; mediana 62 lata). Zróżnicowanie compliance ocenianego za pomocą wskaźnika MPR było znaczne w każdej grupie wiekowej (średnie SD = 28). Minimalny MPR wynosi kilka procent, maksymalny 100%, natomiast wartość średniego MPR dla poszczególnych grup wiekowych jest podobna i mieści się w granicach 52 63%, wyjątkiem jest grupa 20 lat (9 osób). Średni MPR dla wszystkich grup wiekowych wynosi 55.8% (SD = 29.8; mediana = 54.9). Wartości średnie compliance w poszczególnych grupach wiekowych przedstawia rycina 1. W żadnej grupie wiekowej compliance nie osiąga poziomu minimalnego (80%) wymaganego do osiągnięcia istotnych korzyści klinicznych. Właściwy poziom przestrzegania zaleceń lekarskich wykazywało 11 643 wszystkich pacjentów co stanowi 27.2% ogółu analizowanych przypadków. Jednak znaczna część osób z tej grupy, mimo prawidłowego compliance przerwała terapię przed końcem okresu obserwacji (Tab. I). Najwięcej osób, niezależnie od wieku, przerywało kurację do 30 dni od jej rozpoczęcia (ok. 39% dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy 30 dni i ok. 26% dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy 60 dni) ryciny 2 3. Spośród populacji pacjentów z compliance 80% leczenia w okresie objętym analizą nie przerwało 2 721 osób (23.4%) lub 4 960 osób (42.6%) odpowiednio dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy równej 30 i 60 dni. Kolejne 282 i 268 osób z tej populacji po przerwaniu terapii statyną rozpoczęło leczenie innym lekiem obniżającym stężenie cholesterolu (z grupy C10A: B, C, D lub X), można więc uznać, że terapia nie została zakończona, choć compliance w stosunku do nowego leku nie był badany. Sumarycznie populacja osób, które kontynuowały terapię statyną w całym okresie badania lub zmieniły lek na inny z grupy C10A (niezależnie od poziomu compliance) stanowiła 10.9% i 19.7% populacji badanej dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy równej odpowiednio 30 i 60 dni. Natomiast populacja osób, które nie przerwały terapii statyną i wykazywały compliance powyżej 80% lub zmieniły lek na inny obniżający stężenie cholesterolu we krwi liczyła 3003 (7.02%) oraz 5228 (12.22%), odpowiednio dla maksymalnej dopuszczalnej przerwy 30 i 60 dni. Wynik ten oznacza, że maksymalnie 12% wszystkich osób, u których wdrożona została farmakoterapia inhibitorami HMG-CoA przestrzega zaleceń lekarskich w zadowalającym stopniu i może odnieść wymierne korzyści kliniczne. Dyskusja Informacje gromadzone przez płatnika opieki zdrowotnej jakim jest NFZ mogą być istotnym źródłem danych o użytkowaniu leków i problemach lekowych. Ich wartość i możliwości wykorzystania zależą głównie od szczegółowości gromadzonych informacji. Wykorzystanie baz danych NFZ umożliwia ocenę stosowania leków przez pacjentów przy założeniu, że zakup leku jest równoznaczny z jego przyjęciem. W bazie uwzględniono kod ATC leku, jednoznacznie identyfikujący preparat oraz ilość zakupionych opakowań co pozwala na oszacowanie, w ustalonych przedziałach czasowych, pokrycia zapotrzebowania na dany lek. Struktura bazy pozwala na prześledzenie farmakoterapii danym lekiem bez względu na to, w której aptece lek dyspensowano. Fakt realizacji recepty poza województwem lubuskim również nie wpływa na błędy w ocenie compliance pacjenta. Zgodnie z wiedzą autorów podobne analizy dotyczące stosowania się pacjentów do zaleceń lekarza w zakresie stosowania leków obniżających stężenie cholesterolu nie były wcześniej przeprowadzane dla populacji polskiej. Jednym z celów przeprowadzenia badania była analiza poziomu przestrzegania zaleceń terapeutycznych w zależności od wieku, w efekcie której możliwe byłoby wskazanie grup pacjentów, którym należy poświęcić szczególną uwagę w procesie opieki farmaceutycznej. Wyniki badań przeprowadzonych w innych krajach europejskich wskazują na korelację pomiędzy wiekiem a poziomem compliance, jednak charakter tej zależności może być różny dla poszczególnych krajów. Przykładowo analiza pacjentów duńskich wykazała, znaczącą poprawę przestrzegania zaleceń lekarskich w grupie powyżej 75 roku życia w stosunku do grupy młodszych pacjentów [22], co zgodne jest z na ogół obserwowanym trendem poprawy compliance wraz z wiekiem. W badaniu przeprowadzonym w Umbrii (Włochy) najwyższy poziom compliacne wykazywała natomiast grupa pacjentów w wieku średnim [23]. W prezentowanej analizie, mimo iż wykazano istotne statystycznie różnice pomiędzy poszczególnymi grupami wiekowymi nie mają one znaczenia z punktu widzenia praktyki ponieważ w żadnej z grup poziom compliance nie osiąga wartości minimalnej 80%. Niemożliwe jest więc wskazanie grupy pacjentów szczególnie narażonej
na ryzyko nie stosowania się do zaleceń terapeutycznych i jednakowej uwagi i nadzoru wymagają wszyscy pacjenci stosujący statyny. Uzyskane wyniki wskazują na rangę problemu. Właściwe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych zarówno w zakresie odsetka przyjmowanych dawek jak i ciągłości stosowania leku wykazuje jedynie 12% populacji. Średnia wartość wskaźnika MPR dla analizowanej populacji wynosiła 55.8%. Dokonanie precyzyjnego zestawienia wyników otrzymanych w trakcie analizy z wynikami innych publikowanych badań dla populacji europejskich czy z analiz przeprowadzanych w Stanach Zjednoczonych jest trudne ze względu na niejednorodną metodykę oceny przestrzegania zaleceń przyjętą przez poszczególnych autorów i uwzględnienie różnych aspektów problemu oraz znaczne zróżnicowanie wyników (poziom compliance od kilkunastu do 90%) [23-26]. Przeprowadzona analiza wskazuje na potrzebę wdrożenia działań zmierzających do poprawy stopnia stosowania się pacjentów do zaleceń lekarskich. Podczas analizy wykazano m.in. że wyższy compliance mają pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, a największe problemy z prawidłowym stosowaniem leków mają pacjenci leczeni wyłącznie statynami, co sugeruje niezwykle istotną rolę wiedzy pacjenta o chorobie, jej powikłaniach i terapii i jej wpływ na motywację do regularnego przyjmowania leków. Skuteczna edukacja pacjentów prowadzona przez lekarzy czy farmaceutów w ramach opieki farmaceutycznej może skutkować poprawą compliance, a zatem prowadzić do osiągania przez nich istotnych korzyści klinicznych, a także oszczędności płatnika opieki zdrowotnej związane z zmniejszeniem przypadków płacenia za leki nie stosowane, a więc nie skuteczne oraz z potencjalnym zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji pacjentów. Przy ocenie wyników analiz przeprowadzanych na danych dotyczących realizacji recept refundowanych należy uwzględnić pewne ograniczenia mogące prowadzić do zmniejszenia precyzji wyniku. Do powstania błędu może prowadzić między innymi założenie, że zrealizowanie recepty jest równoznaczne z zastosowaniem leku oraz że dawkowanie zalecone przez lekarza jest zgodne ze standardowym. Pomimo tego dane refundacyjne wydają się być odpowiednie do oceny nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych i pozwolą na oszacowanie z dobrą dokładnością poziomu tego zjawiska wśród dużych grup pacjentów. Wnioski 1. Niestosowanie się pacjentów leczonych statynami do zaleceń lekarskich można uznać za podstawową przyczynę niskiej skuteczności tej terapii w Polsce. 2. Skuteczna edukacja pacjentów w zakresie stosowania statyn oraz inne próby wyeliminowania tego niekorzystnego zjawiska mogą w przyszłości skutkować poprawą zdrowotności społeczeństwa i związanym z tym zmniejszeniem wydatków związanych z leczeniem incydentów sercowo-naczyniowych. Piśmiennictwo 1. http://www.stat.gov.pl/cps/rde/xchg/gus 2. Endo A i wsp. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML-236A and ML-236B, competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase. Eur J Biochem 1977; 77: 31-6. 3. Grundy SM. Consensus statement: role of therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998; 81: 1B-6B. 4. Undas A i wsp. Early antithrombotic and antiinflammatory effects of simvastatin versus fenofibrate in patients with hypercholesterolemia. Thromb Haemost 2005; 94: 193-199. 5. Undas A i wsp. New nonlipid effects of statins and their clinical relevance in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2004; 91: 1065-1077. 6. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. The problem of compliance with antihypertensive therapy. W: Mancia G. (red.). Manual of hypertension. London, Churchill Livingstone, 2002. 7. Ho MP i wsp. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2008; 155: 772-779. 8. World Health Organization. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva: World Health Organization; 2003 ISBN 924 154599 2. 9. DiMatteo MR, DiNicola DD. Achieving patient compliance. New York, Pergamon, 1982. 10. Garber MC i wsp. The concordance of self-report with other measures of medication adherence. A summary of the literature. Med Care 2004; 7: 649-652. 11. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a selfreported measure of medication adherence. Med Care 1986; 24: 67-74. 12. Guerrero D i wsp. Antihypertensive Medication-Taking. Investigation of a simpleregimen. Am J Hypertens 1993; 6: 586-592. 13. Lee JY i wsp. Assessing medication adherence by pill count and electronic monitoring in the African American Study of Kidney disease and hypertension (AASK) pilot study Am J Hypertens 1996; 9: 719-725. 14. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002; 288: 462-467. 15. Krigsman K i wsp. Refill non-adherence to repeat prescriptions leads to treatment gaps or to high extra costs. Pharm World Sci 2007; 29: 19-24. 16. Steiner JF, Prochazka AV. The assessment of refill compliance using pharmacy records: methods, validity, and applications. J Clin Epidemiol 1997; 1: 105-116. 17. Lubuski Oddział Wojewódzki Narodowego Funduszu Zdrowia www.nfz-zielonagora.pl 18. Chapman RH i wsp. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005; 165: 1147-52. 19. Lau DT, Nau DP. Oral antihyperglycemic medication nonadherence and subsequent hospitalization among individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2149-53.
20. Wei L i wsp. Use and adherence to beta-blockers for secondary prevention of myocardial infarction: who is not getting the treatment? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 761-766. 21. Wei L i wsp. Adherence to statin treatment and readmission of patients after myocardial infarction: a six year follow-up study. Heart 2002; 88: 229-233. 22. Larsen J i wsp. High persistence of statin use in a Danish population: Compliance study 1993-1998. Br J Clin Pharmacol 2001; 53: 375-378. 23. Abraha I i wsp. Statin compliance in the Umbrian population. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 659-661. 24. Avorn i wsp. Persistence of Use of Lipid-Lowering Medications. A Cross-National Study. JAMA 1998; 279: 1458-1462. 25. Benner JS i wsp. Long-term Persistence in Useof Statin Therapy in Elderly Patients. JAMA 2002; 288: 455-461. 26. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-1389. Adres do korespondencji: mgr Barbara Wiśniowska Pracownia Farmakoepidemiologii i Farmakoekonomiki Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego ul. Medyczna 9, 30-688 Kraków tel.: +48 12 620 56 30 e-mail: bbielska@cm-uj.krakow.pl