PROTOKÓŁ POSTĘPOWANIA NR XIV

PROTOKÓŁ POSTĘPOWANIA NR XIV SZCZEPIENIE DZIECI PRZEDWCZEŚNIE URODZONYCH ORAZ Z MAŁĄ URODZENIOWĄ MASĄ CIAŁA (Zalecenia polskiej grupy ekspertów: prof. dr hab. med Jerzy Szczapa, prof. dr hab. med Teresa Jackowska, prof. dr hab. med Leszek Szenborn, prof. dr hab. med Jacek Wysocki, dr med. Hanna Czajka, dr med. Joanna Stryczyńska-Kazubska, prof. dr hab. med Ryszard Lauterbach, prof. dr hab. med Alicja Chybicka, prof. dr hab. med Anna Dobrzańska, prof. dr hab. med Ewa Helwich) Skróty: AAP Amerykańska Akademia Pediatrii, ACIP Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień, BCG szczepionka przeciwko gruźlicy, ChPL charakterystyka produktu leczniczego, DTP szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, DTPa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), DTPw szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa), ELBW skrajnie mała urodzeniowa masa ciała, HBV wirus zapalenia wątroby typu B, Hib Haemophilus influenzae typu b, HIV ludzki wirus niedoboru odporności, IchP inwazyjna choroba pneumokokowa, IPV inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, MCV skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom, PSO program szczepień ochronnych, WHO Światowa Organizacja Zdrowia, WZW wirusowe zapalenie wątroby, VLBW bardzo mała urodzeniowa masa ciała Problem wcześniactwa w Polsce Liczba porodówprzedwczesnych, tzn. przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży (tc.), i z małą masą ciała (<2500g) nie zmniejszyła się w ciągu ostatnich lat. W Narodowym Programie Zdrowia na lata 2007-2015 (7. Cel operacyjny) wyznaczono zadanie zmniejszenia wskaźnika wcześniactwa do 5,5%. Jednak możliwość takiego zmniejszenia do 2015 roku wydaje się być wątpliwa. W 2009 roku urodziło się 25 765 noworodków z małą urodzeniową masą ciała oraz 1716 ze skrajnie małą masą ciała (extremely low birth weight ELBW), z których przeżyło 1064 (62%). Najwięcej noworodków z ELBW rodzi się w województwach: mazowieckim (398 [6,7%]) i śląskim (288 [12,1%]), co wskazuje na największe w skali kraju potrzeby tych województw w zakresie liczby stanowisk intensywnej terapii dla noworodków. Największa umieralność noworodków z małą masą ciała dotyczy województwa lubuskiego (4,76%,

kujawsko-pomorskiego (4,6%), dolnośląskiego (4,54%), śląskiego (4,38%) i mazowieckiego (4,22%). Porody z ciąż mnogich stanowią obecnie 2,56% wszystkich urodzeń. Częstość ta zwiększyła się od ubiegłego roku o 0,11%, a od 10 lat o 0,5%. W przypadku podjęcia przez parlament decyzji o refundacji kosztów zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro) zwiększy się liczba ciąż mnogich kończących się przed terminem. Umieralność niemowląt (0-365 dni) wynosi aktualnie 5,5. W 1996 roku współczynnik ten wynosił 12,2, a więc w tym okresie umieralność niemowląt zmniejszyła się o 59%. Istotne zmiany w postępowaniu okołoporodowym, które wpłynęły na poprawę przeżywalności noworodków z bardzo małą masą ciała (very low birth weight VLBW) i z ELBW, to: - glikokortykosteroidy (GKS) stosowane u matek zagrożonych przedwczesnym porodem, - surfaktant stosowany profilaktycznie lub leczniczo, - ulepszony sprzęt do wentylacji mechanicznej i wsparcia oddechu własnego, - modyfikacja sposobu żywienia. W analizie dotyczącej noworodków z urodzeniową masą ciała <2500 g spadek obserwowanych trendów jest mniej wyraźny. W porównaniu trendów umieralności niemowląt w Polsce oraz w wybranych krajach Unii Europejskiej trend spadkowy obserwowany w Polsce jest wiekszy niż dla nowych członków Unii, takich jak Czechy, Łotwa oraz Bułgaria. Szczególny niepokój budzą dane dotyczące dzieci z małą urodzeniową masą ciała i z VLBW. Według European Perinatal Health Report, umieralność noworodków z urodzeniową masą ciała <1500 g wynosi 122, a weryfikowana przy wypisie dziecka z oddziału 136. W 2009 roku w Polsce współczynnik umieralności noworodków z urodzeniową masą ciała <1500 g wynosił 270, a więc znajdował się poza maksymalnym zakresem podawanych wskaźników dla krajów rozwiniętych. Najtrudniej przy życiu jest utrzymać noworodki z ELBW (500-999 g). W 2009 roku w Polsce urodziło się 1716 dzieci z ELBW, a okres noworodkowy przeżyło 1064 (62%). Niespełna

60% z tych dzieci rodzi się w placówkach o III poziomie opieki perinatalnej. Umieralność okołoporodowa noworodków z ELBW jest największa w placówkach o I poziomie opieki perinatalnej (69%), a najmniejsza w placówkach o III poziomie (37%). Najwyższy wskaźnik umieralności wczesnej noworodków ma województwo łódzkie i dolnośląskie, a najniższy województwo świętokrzyskie i małopolskie. Najczęstszy problem neurologiczny stwierdzany u noworodków urodzonych przed ukończeniem 32. tygodnia ciąży to mózgowe porażenie dziecięce. Częstość jego wystepowania jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego i waha się w granicach 8-12% u noworodków urodzonych przed ukończeniem 32. tygodnia ciąży oraz 17-18% u noworodków urodzonych przed ukończeniem 28. tygodnia ciąży. Profilaktyka zakażeń u wcześniaków Dzieci przedwcześnie urodzone i noworodki z małą masą ciała są bardziej narażone na zakażenia. Wrażliwość ta wynika z niedostatecznej sprawności mechanizmów odporności humoralnej i komórkowej, wrodzonej i nabytej. Zaburzenia odporności humoralnej są związane z przerwaniem przezłożyskowego transferu przeciwciał odmatczynych (mniejsze stężenie i krótsze utrzymywanie się po urodzeniu), natomiast zaburzenia odpornosci komórkowej są spowodowane zmniejszoną aktywnością fagocytarną komórek żernych oraz niedostateczną dojrzałością czynnościową limfocytów. Do istotnych czynników ryzyka zakażeń należą także niekorzystne czynniki perinatalne, takie jak przedwczesne pęknięcie błon płodowych, kolonizacja drobnoustrojami chorobotwórczymi lub zakażenie u matki, które jest najczęstszą przyczyną przedwczesnego porodu. Dodatkowe czynniki to kolonizacja dziecka chorobotwórczymi szczepami drobnoustrojów w czasie pobytu w szapitalu oraz stosowanie inwazyjnych procedur koniecznych ze względu na towarzyszące choroby. Stopień podatności opisanych dzieci na zakażenie zależy od stopnia niedojrzałości, towarzyszących chorób oraz prowadzonego leczenia. Pomimo niedojrzałości układu odpornościowego w przeprowadzonych badaniach wykazano jednoznacznie, że wcześniaki i dzieci z małą urodzeniową masą ciała po podaniu szczepionek wytwarzają podobną odpowiedź odpornościową jak noworodki urodzone o czasie. Z powyższych względów, w zapobieganiu zakażeniom u wcześniaków i noworodków z małą

urodzeniową masą ciała realizacja szczepień ma kluczowe znaczenie w stymulacji odporności i jest istotnym czynnikiem przyspieszającym jej kształtowanie. U dzieci przedwcześnie urodzonych z małą urodzeniową masą ciała szczepienia nie są realizowane w takim samym zakresie jak u dzieci urodzonych o czasie. Batr i wsp. (USA) wykazali, że liczba dzieci z małą urodzeniową masą ciała zaszczepionych w pierwszych 6 miesiącach życia była mniejsza o 3-15%, a grupie dzieci z ELBW o 17-33%. U dzieci z ELBW znaczne opóźnienie w realizacji programu szczepień ochronnych (PSO) stwierdzono również w 12. miesiącu życia. Najważniejszą przyczyną opóźniania szczepień jest niedostateczna wiedza lekarzy na temat bezpieczeństwa, skuteczności i prawidłowej realizacji PSO zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) oraz polskimi zaleceniami. W związku z tym Grupa Ekspertów dokonała przeglądu aktualnego stanu wiedzy dotyczącego realizacji szczepień u wcześniaków oraz z urodzeniową mała masą ciała <2500 g. Na podstawie analizy piśmiennictwa oraz opinii poszczególnych ekspertów opracowano stanowisko, które przedstawiono poniżej. Definicje Wcześniak dziecko urodzone przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży z masą ciała między 501 a 2501 g. Dziecko z małą urodzeniową masą ciała dziecko urodzone z masą ciała <10. centyla. Dziecko z bardzo mała urodzeniową masą ciała dziecko urodzone z masą ciała <1500 g. Noworodek ze skrajnie mała urodzeniową masą ciała dziecko urodzone z masą ciała <1000 g. Klinicznie stabilne niemowlę urodzone przedwcześnie definiuje się jako dziecko, u którego nie stwierdza się objawów ciężkiego zakażenia, choroby metabolicznej lub ostrej niewydolności nerek, sercowo-naczyniowej i oddechowej, wykazujące utrwalony, stały przyrost masy ciała.

W niniejszej publikacji przedstawiono stanowisko dotyczące stosowania szczepionek przeciwko: gruźlicy (BCG), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW typu B), tężcowi (T), błonicy (D), krztuścowi (szczepionka całokomórkowa [Pw] i bezkomórkowa [Pa]), zakażeniu Haemophilus influenzae typu b (Hib), poliomyelitis (szczepionka inaktywowana [IPV]), pneumokokom (szczepionka skoniugowana [PCV]), meningokokom (szczepionka skoniugowana [MCV]) i rotawirusom. 1. Ogólne zasady szczepień u dzieci urodzonych przedwcześnie (<37. tc.) oraz z małą urodzeniową masą ciała (<2500 g) 1.1 Realizacja programu szczepień ochronnych Dzieci należy szczepić rutynowo, z rzadkimi wyjątkami, zgodnie z wiekiem chronologicznym i obowiązującym PSO. Szczepionkę BCG u wcześniaków i dzieci z małą urodzeniową masą ciała należy odroczyć do czasu osiągnięcia przez dziecko masy ciała >2000g. U klinicznie stabilnych wcześniaków wiek płodowy i urodzeniowa masa ciała nie powinna mieź wpływu na rozpoczynanie szczepień przeciwko DTP, Hib, IPV, WZW typu B zgodnie z PSO. Klinicznie stabilne wcześniaki pozostające pod opieką szpitalną do czasu rozpoczęcia szczepień (6.-8 tydzień życia) powinny otrzymać pierwsze szczepionki w czasie pobytu na oddziale patologii noworodka. Pierwsze szczepienie u dzieci urodzonych przez ukończeniem 28. tygodnia ciąży, u wcześniaków z napadami bezdechu, bradykardii oraz z ciężką dysplazją oskrzelowo-płucną zaleca się wykonać jeszcze w czasie pobytu dziecka na oddziale. Przez 48 godzin po szczepieniu należy monitorować czynność oddechową, akcję serca i wysycenie hemoglobiny tlenem (SaO 2 ). Odroczenie szczepień jest uzasadnione jedynie w przypadku ciężkiego stanu klinicznego dziecka. Odraczanie szczepień bez jednoznacznych przeciwwskazań jest nieuzasadnione, ponieważ opóźnia uzyskanie odporności i zwiększenia ryzyka zachorowania. Należy zwrócić uwagę na terminowe podawanie po ukończeniu 12 miesiąca życia uzupełniających dawek szczepionek, zwłaszcza przeciwko pneumokokom.

1.2 Rodzaj szczepionek i sposób ich podawania Stosuje się wszystkie szczepionki obowiązkowe i zalecane w polskim PSO; Grupa Ekspertów zaleca podawanie wszystkim wcześniakom szczepionki z bezkomórkową komponentą krztuśca (Pa), szczególnie w przypadku podejrzenia lub stwierdzania zaburzeń neurologicznych. Dawek szczepionek nie należy zmniejszać ani dzielić. Liczbę koniecznych do podania szczepionek można zminimalizować, stosując skojarzone szczepionki 5- i 6-walentne. Wszystkie szczepionki przewidziane do podania w 6-8. tygodniu życia można podać jednocześnie w różne miejsca ciała (uda). Jeśli jednak powierzchnia ciała do podania szczepionek jest ograniczona, można je podać w dowolnych odstępach czasu, ponieważ wszystkie szczepionki są inaktywowane. Ze względu na obserwację niepożądanych objawów poszczepiennych (NOP) po poszczególnych szczepieniach, uzasadnione może być podanie szczepionek w odstępach 2- tygodniowych. Minimalny odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami tej samej szczepionki powinien wynosić nie mniej niż 4 tygodnie. Prawidłowo szczepionki domięśniowe podaje się w przednio-boczną część uda. Igłę do szczepienia domięśniowego należy dobrać do masy mięśnia niemowlęcia; niekiedy wskazane może być użycie igły krótszej aniżeli zalecanej dla niemowląt donoszonych w fizjologicznym terminie porodu oraz z prawidłową urodzeniową masą ciała. 1.3 Bezpieczeństwo i inne aspekty szczepień Wcześniaki i dzieci z małą urodzeniową masą większość szczepień tolerują podobnie jak dzieci urodzone w fizjologicznym terminie porodu. Każdą wizytę lekarską dziecka przedwcześnie urodzonego należy wykorzystać do oceny prawidłowej realizacji PSO i nadrobienia zaległości.

Realizacja tzw. strategii kokonu - lekarze powinni zachęcać rodziców oraz osoby z otoczenia nowonarodzonego dziecka (rodzeństwo, dziadkowie, kuzyni, opiekunki) do zaszczepienia się przeciwko grypie oraz krztuścowi. Należy rozważyć szczepienie przeciw krztuścowi pracowników ochrony zdrowia (personel oddziałów noworodkowych) i placówek opiekuńczych (żłobki, domy dziecka), którzy mają zawodowy kontakt z nieuodpornionymi noworodkami i młodymi niemowlętami urodzonymi przedwcześnie. Immunoglobuliny stosowane w profilaktyce zakażeń RS (RSV) nie są przeciwwskazane i nie mają żadnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo szczepień. GKS, preparaty krwiopochodne i ludzkie immunoglobuliny, stosowane w okresie perinatalnym, nie mają wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek inaktywowanych oraz przeciwko gruźlicy. W przypadku wątpliwości dotyczących kwalifikacji do szczepień oraz ich realizacji u wcześniaków i dzieci z małą urodzeniową masą ciała, zwłaszcza długotrwale hospitalizowanych, decyzję o ich realizacji powinni podjąć specjaliści z Poradni Konsultacyjnej ds. Szczepień Ochronnych. 2. Zalecenia szczegółowe 2.1 Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B W następstwie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w okresie niemowlęcym aż u 80-90% dzieci rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby [12]. W związku z tym bardzo ważne jest odpowiednie zapobieganie tym zakażeniom. W Polsce od 2000 r. zaleca się 3-dawkowy schemat szczepienia podstawowego przeciw WZW typu B (0-1-6 miesiąc życia) niezależnie od urodzeniowej masy ciała, który rozpoczyna się już w 1. dobie życia. Wykazano jednak, że szczepienie pierwotne u dzieci z masą urodzeniową <2000g rozpoczęte w okresie noworodkowym jest mniej skuteczne niż u pozostałych noworodków. Po pełnym, trzydawkowym schemacie szczepień, rozpoczętym w 1. tygodniu życia dziecka poziom przeciwciał 10mIU/ml stwierdzono u 68% dzieci z VLBW oraz 52% z ELBW (< 1000g). W grupie niemowląt, które nie wytworzyły ochronnego poziomu przeciwciał po szczepieniu pierwotnym, 96% stanowiły dzieci z urodzeniową masą ciała <1700g [13]. W związku z tym Amerykańska Akademia Pediatrii (AAP-American Academy of Pediatrics), Amerykański

Komitet Doradczy do Spraw Szczepień (ACIP-Advisory Committee on Immunization Practices) oraz Światowa Organizacja Zdrowia (WHO-World Health Organization) zalecają modyfikację schematu szczepienia przeciw WZW typu B u dzieci z masą urodzeniową <2000g [12, 14, 15]. AAP i ACIP zalecają: odroczenie pierwszej dawki szczepionki do ukończenia 1. miesiąca życia lub do dnia wypisu ze szpitala u dzieci z masą <2000g, urodzonych przez matki z ujemnym wynikiem badania antygenu HBs(HBsAg), dzieciom matek z dodatnim wynikiem badania w kierunku HbsAg oraz niebadanych na obecność HBsAg podać pierwszą dawkę szczepionki jednocześnie z immunoglobuliną przeciw WZW typu B (HBIG-Hepatitis B immunoglobulin) w ciągu 12 godzin po urodzeniu [16]. W przypadku noworodków z masą urodzeniową <2000g pełen cykl szczepienia powinien obejmować podawanie 4 dawek podawanych odpowiednio w 0., 1., 2. lub 3., 6. lub 7. miesiącu życia. dzieciom, których matki mają dodatni wynik badania w kierunku HBsAg, oznaczyć poziom przeciwciał anty-hbs oraz HBsAg między 9. a 15. miesiącem życia lub po upływie 1-3 miesięcy od zakończenia szczepienia [15, 17]. Natomiast WHO zaleca, aby u dzieci z masą urodzeniową mniejszą <2000g cykl szczepienia przeciwko WZW typu B rozpoczynać w 1. dobie życia. Dawki tej nie wlicza się jednak do pełnego schematu szczepienia. 3-dawkowy schemat szczepienia liczy się od dawki podanej w 2. miesiącu życia. W Polsce HBsAg oznacza się u nielicznych ciężarnych, dlatego szczepienia rozpoczyna się u wszystkich dzieci w 1. dobie życia, bez względu na masę urodzeniową. Jednak 3-dawkowy schemat szczepienia dzieci z małą urodzeniową masą ciała (< 2000g) może być niewystarczający [13]. Zamiast odraczania szczepień do osiągnięcia masy 2000g, bezpieczniejszym rozwiązaniem wydają się zalecenia WHO, zgodnie z którymi szczepienia należy rozpocząć jak najszybciej po urodzeniu, jednak dawki tej nie należy wliczać do 3-dawkowego schematu szczepienia podstawowego. Dzieci te powinny otrzymać w sumie 4 dawki szczepionki. Należy dołożyć starań, aby - zgodnie z obowiązującymi obecnie standardami opieki okołoporodowej u wszystkich ciężarnych oznaczać HBsAg. W przypadku braku takiego

badania należy oznaczyć antygen bezpośrednio po porodzie w celu podjęcia decyzji o rodzaju profilaktyki WZW typu B u noworodka. 2.2 Szczepienie przeciwko gruźlicy Zgodnie z aktualnym PSO (www.mz.gov.pl), szczepionkę BCG należy podać w 1. dobie życia, razem ze szczepionką przeciw WZW typu B. Noworodki urodzone przedwcześnie oraz z małą urodzeniową masą ciała szczepi się po osiągnięciu masy 2000g [18]. Podajemy jedną dawkę szczepionki BCG śródskórnie. W razie odroczenia szczepienia BCG w 1. dobie życia szczepionkę należy podać przed wypisaniem dziecka z oddziału noworodkowego, po ustąpieniu przeciwwskazań. Szczepienie można wykonać w dowolnym momencie po podaniu innych szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów, jak również w dowolnym odstępie od preparatów krwiopochodnych [17]. Szczepienie noworodków urodzonych przez matki zakażone HIV musi poprzedzać konsultacja specjalistyczna. Decyzję o szczepieniu podejmuje się po wykluczeniu zakażenia u dziecka. Przeciwwskazaniem do szczepienia przeciwko gruźlicy może być podejrzenie (na podstawie wywiadu rodzinnego) wrodzonych zaburzeń odporności, zwłaszcza komórkowej, oraz aktywna gruźlica u matki (podejrzenie zakażenia wrodzonego). W przypadku niewykonania szczepienia BCG na oddziale noworodkowym, można je uzupełnić w przychodni lekarza rodzinnego lub w Poradni Konsultacyjnej ds. Szczepień Ochronnych, po zebraniu wywiadu w kierunku ewentualnego kontaktu dziecka z chorym na gruźlicę. Ustalając termin szczepienia, należy uwzględnić plany szczepienia dziecka przeciw rotawirusom, ponieważ pierwszą dawkę szczepionki przeciwrotawirusowej należy podać przed ukończeniem 12. tygodnia życia, a odstęp między podaniem szczepionki przeciwrotawirusowej i przeciwkogruźlicy nie może być krótszy niż 4 tygodnie. W zaleceniach WHO, AAP oraz Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) nie obowiązuje kryterium masy ciała > 2000g jako koniecznego do wykonania szczepienia przeciwko gruźlicy.

Trudno jest ocenić skuteczność szczepienia przeciwko gruźlicy u wcześniaków i w innych populacjach. W przeszłości w tym celu wykorzystywano odsetek konwersji odczynu tuberkulinowego po szczepieniu. Obecnie wiadomo, że reakcja ta nie może służyć do oceny odpowiedzi poszczepiennej. Zrezygnowano także z oceny wielkości blizny poszczepiennej. Badania przeprowadzone u wcześniaków 2-4 miesięcy po szczepieniu wykazały brak reakcji na tuberkulinę u 31% badanych. Nie wykazano również różnic w konwersji odczynu tuberkulinowego pomiędzy dziećmi urodzonymi < 32 tygodnia ciąży i powyżej 32 tygodnia ciąży. [19]. 2.3 Szczepienia DTP-IPV-Hib Niedojrzałość dziecka i mała urodzeniowa masa ciała nie stanowią przeciwwskazania do wykonania szczepień DTP. Jednak u dzieci z tej grupy częściej występują NOP, które mogłyby być przyczyną odroczenia lub zwolnienia ze szczepień DTP [20]. Objawy te częściej występują w przypadku szczepienia szczepionką z pełnokomórkową komponentą krztuśca (DTPw) niż po podaniu szczepionki bezkomórkowej DTPa (2-3 antygenów). Neurologiczne przeciwwskazania do podania szczepień DTPw i DTPa stanowią: postępujące choroby układu nerwowego, wrodzone zaburzenia metaboliczne przebiegające z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), napady skłonów (zespół Westa), nieustabilizowana padaczka. Szczepienia szczepionką DTPa należy odroczyć do czasu wyjaśnienia i ustabilizowania się stanu neurologicznego dziecka [16]. Bezwzględne przeciwwskazanie do szczepień szczepionkami DTP stanowią: poważne reakcje alergiczne (np. wstrząs anafilaktyczny) po podaniu poprzedniej dawki szczepionki lub na jakikolwiek jej składnik, objawy encefalopatii występujące w ciągu 7 dni po podaniu szczepionki DTP. Czasowymi przeciwwskazaniami do szczepień DTP są:

ostra choroba infekcyjna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu z gorączką lub bez gorączki, zaostrzenie choroby przewlekłej. Sytuacje wymagające zachowania ostrożności: gorączka 40,5 C, która wystąpiła 48 godzin po szczepieniu DTPw lub DTPa, zapaść lub stan podobny do wstrząsu (np. zespół hipotoniczno-hiporeaktywny - stan w którym dziecko ma ogólnie osłabione napięcie mięśniowe i słabiej reaguje na bodźce zewnętrzne, zblednięcie lub zasinienie powłok) 48 godzin po poprzedniej dawce DTPw lub DTPa, drgawki, które wystąpiły 3 dni po poprzedniej dawce DTPw lub DTPa, nieukojony płacz trwający 3 h w ciągu 48 h po poprzedniej dawce DTPw lub DTPa. Fałszywe przeciwwskazania (można podać szczepionkę): gorączka (<40,5 C), marudzenie, łagodna ospałość po poprzedniej dawce DTPw lub DTPa, wywiad rodzinny w kierunku drgawek, wywiad rodzinny w kierunku zespołu nagłej śmierci niemowląt, wywiad rodzinny w kierunku NOP po szczepieniu DTPw lub DTPa stabilna choroba neurologiczna (np. mózgowe porażenie dziecięce, dobrze kontrolowana padaczka, opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym). Zwiększenie liczby zachorowań na krztusiec w Polsce oraz ryzyko szczególnie ciężkiego przebiegu choroby u nieszczepionych niemowląt, u których krztusiec może być przyczyną śmierci oraz trwałego uszkodzenia OUN, powinien skłaniać do wiarygodnej oceny stosunku korzyści ze szczepienia DTP do ryzyka związanego z wystąpieniem niepożądanych objawów neurotoksycznych. Obserwacje wskazują, że odraczanie szczepień przeciwko krztuścowi jest niekorzystne i należy je wykonać szczepionką z komponentą bezkomórkową krztuśca(dtpa) [7]. Wykazano, że szczepionka ta jest bezpieczna i immunogenna u wcześniaków, które ukończyły 2. miesiąc życia [21]. Stwierdzono również, że dobrą odpowiedź na toksoid błoniczy i tężcowy wytwarzają wcześniaki urodzone między 25. a 35. tygodniem ciąży. [9,21]. Ważnym elementem ochrony dziecka przedwcześnie urodzonego przed zachorowaniem na krztusiec powinny być szczepienia osób z jego najbliższego otoczenia, czyli rodziców,

rodzeństwa, opiekunów i personelu oddziałów neonatologicznych (strategia kokonu), które wykonuje się szczepionkami dla dorosłych typu DTPa lub dla dzieci do ukończenia 7. roku życia (DTPa). 2.3.1 Szczepienie przeciwko poliomyelitis Zgodnie z aktualnym PSO, niemowlęta są szczepione szczepionką inaktywowaną zawierającą trzy typy wirusa (IPV). Odpowiedź poszczepienna dzieci z małą urodzeniową masą ciała i wcześniaków na wirusy polio typu 1 i 2 jest porównywalna ze stwierdzaną u dzieci urodzonych o czasie. W odniesieniu do wirusa typu 3 obserwowano mniejsze stężenie miana przeciwciał [7, 22]. 2.3.2 Szczepienie przeciwko Haemophilus influenzae typu b Zgodnie z PSO, szczepienia przeciwko Hib można realizować zarówno szczepionkami monowalentnymi, jak i skojarzonymi. Po szczepieniu przeciwko HiB wcześniaki wytwarzają ochronne stężenia przeciwciał anty-hib (PRP) >0,15 mcg/ml, chociaż średnia geometryczna ich miana była niższa niż u niemowląt urodzonych o czasie. U ponad 95% wcześniaków zaszczepionych szczepionką DTPa-HBV-IPV- Hib w ramach szczepienia pierwotnego i uzupełniającego stężenie przeciwciał anty-prp utrzymywało się na poziomie>1 mcg/ml, który jest uznawany za długotrwale zabezpieczający przed zachorowaniem [23]. 2.3.3 Szczepionki wysokoskojarzone Zastosowanie szczepionek 5- i 6-walentnych zwiększa liczbę dawek szczepionki IPV lub WZW typu B w porównaniu z polskim PSO. Jednak badania kliniczne wykazały, że dodatkowe dawki szczepionek IPV i przeciwko WZW typu B nie zwiększają ryzyka wystąpienia NOP. Powyższe szczepionki należy stosować zgodnie z wskazaniami producenta [24, 25]. Badania immunogenności szczepionek 5- i 6-walentnych zawierających 3-5 antygenowy komponent Pa wykazały, że odpowiedź poszczepienna u wcześniaków jest porównywalna z odpowiednią obserwowaną u niemowląt urodzonych o czasie w odniesieniu do wszystkich antygenów DTPa [26, 27].

W badaniach dotyczących immunogenności i bezpieczeństwa szczepionki DTPa-HBV- IPV-Hib (w badaniu stosowano niedostępną w Polsce szczepionkę DTPa-HBV-IPV zmieszaną przed podaniem z monowalentną szczepionką Hib przyp. red.) podawanej wcześniakom w 2., 4. i 6. miesiącu życia stwierdzono natomiast porównywalną immunogenność z dziećmi urodzonymi o czasie tylko w zakresie antygenów krztuścowych. Odpowiedź immunologiczna wobec Hib i WZW typu B była bowiem słabsza. Szczepionka była dobrze tolerowana w badanych grupach dzieci. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania gorączki, utraty łaknienia, bólu oraz zmian miejscowych. U dzieci urodzonych przed końcem 28 tygodnia ciąży z masą urodzeniową ciała <1000g w ciągu pierwszych 72 godzin po podaniu pierwszej dawki szczepionki obserwowano występowanie napadów bezdechu i bradykardii [27]. Omeñaca F i wsp. [27] oznaczali u wcześniaków i dzieci urodzonych o czasie stężenie przeciwciał po serii szczepienia pierwotnego przed podaniem dawki przypominającej (booster) w 2. roku życia. Nie stwierdzili istotnej statystycznie różnicy w stężeniach przeciwciał przeciwko tężcowi, błonicy oraz wirusom polio typu 1. I 2. U dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu stwierdzono większe stężenia przeciwciał przeciwko Hib, HBs oraz polio typu 3. Miesiąc po podaniu dawki przypominającej Infanrix HBV-IPV-Hib w wieku między 18. a 20. miesiącem życia u ponad 98% dzieci z obu grup stwierdzono zabezpieczające stężenia przeciwciał przeciwko wszystkim antygenom szczepionkowym, z wyjątkiem przeciwciał przeciwko HBs u wcześniaków (stwierdzano je tylko u 91,6% badanych). Nie stwierdzono różnic dotyczących występowania ogólnych i miejscowych NOP. W 5. roku życia duże stężenia przeciwciał anty Hib (>1,0mcg/ml) utrzymywały się u 87.8% wcześniaków oraz u 84.4% dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu. Ochronne stężenia przeciwciał przeciwko HBs wykazano u 85.3% wcześniaków i u 70.5% dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu. Ostatnio opublikowane badania (2010 r.) wskazują, że odsetek dzieci ze stężeniem przeciwciał anty-hbs >10 miu/ml po szczepieniu pierwotnym szczepionką DTPa- HBV-IPV- HiB podawanej w 2., 4. i 6. miesiącu życia oraz po dawce przypominającej w 18. miesiącu życia jest podobny u wcześniaków i dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu (93.4% vs 95,2%). Nie stwierdzono również różnic w odpowiedzi na szczepienie w zależności od czasu trwania ciąży i urodzeniowej masy ciała [22]. Wyniki badań wskazują zatem,

rozpoczynanie szczepień u wcześniaków zgodnie z wiekiem chronologicznym jest uzasadnione [23]. Opublikowane prace potwierdzają immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki DTPa- HBV-IPV/Hib u wcześniaków w koadministracji z innymi rutynowo stosowanymi szczepionkami [22,23,27]. 2.3.4 Bezpieczeństwo szczepień przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, Hib i poliomyelitis Bezpieczeństwo szczepień DTP, DTPa i Hib u wcześniaków i dzieci z małą urodzeniową masą ciała jest porównywalne z bezpieczeństwem ich stosowania u dzieci urodzonych o czasie. Do grupy szczególnego ryzyka wystąpienia powikłań poszczepiennych należą noworodki urodzone z masą ciała <1000g przed ukończeniem 31. tygodnia ciąży. U 12% dzieci z tej grupy w ciągu 72 godzin po podaniu szczepionki DTPw obserwowano bezdechy. Powikłań tych nie stwierdzono natomiast po zastosowaniu szczepionki DTPa [6, 14]. W przypadku szczepienia pierwotnego bardzo niedojrzałych wcześniaków (urodzonych <28. tc.) należy pamiętać o ryzyku wystąpienia bezdechu, dlatego dzieci te należy monitorować pod kątem czynności oddechowej przez 72 godziny po szczepieniu. Ponadto u wcześniaków po jednoczasowym podaniu szczepionek PCV-7, DTP oraz DTPw i Hib [6] obserwowano częstsze występowanie drgawek. Ze względu na korzyści wynikające ze szczepienia omawianej populacji dzieci nie należy z niego rezygnować ani go odraczać, jeśli nie stwierdza się powszechnie uznanych przeciwwskazań. 2.4 Szczepienie przeciw pneumokokom Dane epidemiologiczne wskazują, że wcześniaki są szczególnie wrażliwe na rozwój inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP). Ryzyko rozwoju IChP u dzieci z urodzeniową masą ciała <2500g, w porównaniu z populacją dzieci z prawidłową masą ciała, jest 2,6 razy większe [28]. Z powyższych względów szczepień przeciwko pneumokokom nie należy odraczać. Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że zarówno po podaniu szczepionki 7-, jak i 10- walentnej wcześniaki wytwarzają efektywną odpowiedź odpornościową porównywalną ze stwierdzoną u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu [28-31]. Wyniki badań

immunogenności u noworodków oraz zalecany schemat dawkowania niedawno uwzględniono w ChPL szczepionki 10-walentnej (Synflorix). Badanie szczepionki 13-walentnej jest w trakcie. Jedynie u wcześniaków z ELBW (<1000g) odpowiedź na szczepienie była niższa wobec typu serologicznego 6B i 23F [32]. Szczepienie przeciwko pneumokokom należy realizować równolegle ze szczepieniami DTPa, Hib, polio i WZW typu B w terminach zalecanych w aktualnym PSO. NOP, najczęściej w postaci gorączki oraz zmian miejscowych, obserwuje się rzadko. W związku z tym niedojrzałość dziecka oraz mała urodzeniowa masa ciała nie powinny opóźniać realizacji schematu szczepień, w którym należy uwzględnić szczepienia przeciw pneumokokom. Szczepienie należy przeprowadzić podobnie jak w populacji dzieci urodzonych o czasie. 2.5 Szczepienie przeciwko rotawirusom U dzieci urodzonych przed ukończeniem 32. tygodnia ciąży istnieje duże ryzyko objawowego zakażenia rotawirusem we wczesnym okresie życia ze względu na brak przeciwciał matczynych. Chociaż mniejsze stężenie przeciwciał odmatczynych przeciw typom serologicznym rotawirusa u bardzo małych wcześniaków może teoretycznie zwiększać ryzyko działań niepożądanych po podaniu szczepionki rotawirusowej, to jednak AAP uważa, że korzyść ze szczepienia stabilnego klinicznie niemowlęcia w odpowiednim wieku przewyższają teoretyczne ryzyko [33]. Badania epidemiologiczne wskazują, że mała urodzeniowa masa ciała oraz poród przedwczesny są istotnymi/głównymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu biegunki rotawirusowej [34] oraz ciężkiego przebiegu zakażenia rotawirusowego [35]. Konieczność hospitalizacji z powodu biegunki rotawirusowej u wcześniaków jest 2-3 razy częstsza niż u niemowląt urodzonych w fizjologicznym terminie porodu [35]. ACIP zaleca szczepienie wcześniaków zgodnie ze schematem stosowanym u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu, pod warunkiem że pierwszą dawkę szczepionki otrzymają między 6 a 15 tygodniem życia, a pełny schemat szczepienia zostanie ukończony przed 6. miesiącem życia. Warunkiem zaszczepienia jest stabilny stan dziecka. Szczepienie należy wykonać przy wypisie z oddziału lub po opuszczeniu szpitala. Natomiast w przypadku dzieci nadal przebywających w szpitalu, istnieje teoretyczne ryzyko, że wirusy zostaną przeniesione na inne dzieci przebywające na oddziale. AAP uważa jednak, że w standardowych warunkach ryzyko przeniesienia wirusa

jest małe w porównaniu do korzyści wynikających ze szczepienia dzieci, które mogą już tę szczepionkę otrzymać i nadal przebywają na oddziale neonatologicznym [36]. Natomiast Główny Inspektor Sanitarny zaleca (szczepienia zalecane w PSO) szczepienie przeciw rotawirusom dzieci w wieku 6. - 24. tygodnia życia zgodnie z europejską ChPL [18]. W Polsce zarejestrowane są dwie szczepionki przeciwko rotawirusom. Rotarix (RV1, firmy GSK) to żywa, atenuowana szczepionka zawierająca szczep ludzkiego rotawirusa, który najczęściej wywołuje zakażenia u dzieci. Zgodnie z zaleceniem producenta, pierwszą dawkę szczepionki Rotarix można podać już po ukończeniu 6. tygodnia życia. Szczepienie najlepiej zakończyć (podaniem 2. dawki) w wieku 16 tygodni. Odstęp między dawkami powinien wynosić przynajmniej 4 tygodnie. 2-dawkowy schemat szczepienia musi być ukończony przed ukończeniem 24. tygodnia życia dziecka Powyższy schemat szczepienia można zastosować u wcześniaków urodzonych nie wcześniej niż po 27 tygodniu ciąży. Korzystny efekt stymulacji odporności po podaniu szczepionki Rotarix stwierdzono u 85,7% wcześniaków, u których miano przeciwciał IgA przeciwko rotawirusom w surowicy miesiąc po podaniu drugiej dawki szczepionki wynosiło 20 U/ml [37]. RotaTeq (RV5, firmy MSD) to 5-walentna szczepionka zawierająca ludzko-bydlęce reasortanty rotawirusa. Można ją stosować u wcześniaków urodzonych po 25 tygodniu ciąży. Pierwszą dawkę szczepionki RotaTeq można podawać już po ukończeniu 6. tygodnia życia, lecz nie później niż w 12. tygodniu życia. Badania kliniczne potwierdziły, że szczepionka ta w 73% skutecznie chroni przed zachorowaniem na nieżyt żołądkowo-jelitowy oraz 100% przed koniecznością hospitalizacji [38]. Jednak u bardzo niedojrzałych wcześniaków urodzonych 28 tygodnia ciąży należy uwzględnić ryzyko wystąpienia bezdechów i dlatego przez 48-72 godzin po podaniu dawki szczepienia pierwotnego należy monitorować czynność oddechową[37]. Wszystkie trzy dawki należy podać przed ukończeniem 26. tygodnia życia. Eksperci ESPGHAN i ESPID uważają, że maksymalny wiek podania pierwszej dawki zarówno szczepionki Rotarix jak i RotaTeq to 12 tygodni, a ostatniej dawki 24 tygodnie. Natomiast według zaleceń AAP, maksymalny wiek podania ostatniej dawki zarówno szczepionki Rotarix, jak i RotaTeq wynosi 8 miesięcy i 0 dni [33], a celem wydłużenia było przede wszystkim zwiększenie efektywności programu powszechnych szczepień. W badaniach

klinicznych wykazano, że rotawirus jest wydalany po podaniu pierwszej dawki (rzadko po kolejnych dawkach) szczepionki RotaTeq przez 9% badanych. Nie potwierdzono natomiast transmisji zakażenia i uważa się, że wydalanie wirusa i transmisja zakażenia nie mają istotnego znaczenia dla bezpieczeństwa, ponieważ wirus szczepionkowy jest atenuowany [39]. Natomiast po szczepieniu szczepionką Rotarix wirus szczepionkowy wydalany jest w stolcu u blisko 25% szczepionych, ze szczytem wydalania około 7 dni po pierwszej dawce szczepionki. Częstość transmisji na osoby z kontaktu jest nieznana, nie było przypadków wystąpienia objawów rotawirusowego nieżytu żołądkowo-jelitowego [40]. Jeżeli wcześniak wymaga ponownej hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki noworodka lub noworodkowym w ciągu 2 tygodni od szczepienia przeciw rota wirusom, to podczas pielęgnacji wystarczy zachować jedynie standardowe środki ostrożności [33]. Przeciwwskazaniem do zastosowania żywych szczepionek przeciwko zakażeniom rotawirusowym niezależnie od standardowych przeciwwskazań obejmują wcześniejsze wystąpienie wgłobienia, nieskorygowanych wrodzone wady przewodu pokarmowego usposabiających do wystąpienia wgłobienia oraz istotne upośledzenie układu odpornościowego [37]. Zarówno szczepionkę Rotarix, jak i RotaTeq można podawać jednocześnie ze szczepionkami: DTPa, Hib, IPV, HBV i PCV bez wpływu na odpowiedź immunologiczną[41, 42]. Należy pamiętać o zachowaniu co najmniej 4-tygodniowego odstępu między szczepieniem przeciwko gruźlicy i rotawirusom, jeżeli obie szczepionki nie są podawane jednocześnie. Zalecenie to oparte jest na opinii ekspertów podyktowanej ryzykiem interferencji odpowiedzi immunologicznej po podaniu dwóch żywych szczepionek, natomiast brak jest badań potwierdzających tę hipotezę. Według aktualnych wytycznych ACIP, szczepionkę przeciwrotawirusową można podać w dowolnym czasie przed, jednocześnie lub po podaniu preparatów krwi lub immunoglobulin (bez opóźnienia o 42 dni, jak wskazywały wcześniejsze zalecenia). Jednak rozsądne jest opóźnienie szczepienia o 42 dni (lub krócej), tak aby pierwszą dawkę podać najpóźniej do końca 12. tygodnia życia, a cały schemat szczepienia zakończyć przed 24. tygodniem życia. Brak jest przeciwwskazań do karmienia piersią przed i po podaniu szczepionki przeciwrotawirusowej.

Przebyte zakażenie rotawirusowe jedynie częściowo chroni przed późniejszym zakażeniem się rotawirusem, dlatego nie ma przeciwwskazań do szczepienia dzieci, które przebyły rotawirusowy nieżyt żołądkowo-jelitowy. 2.6 Szczepienie przeciw grypie Wcześniaki i dzieci z małą masą ciała znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia zachorowania i zgonu z powodu infekcji grypowej [43, 44]. Odsetek dzieci <6. miesiąca życia hospitalizowanych z powodu potwierdzonego laboratoryjnie zachorowania na grypę jest istotnie większy (240-720:100 000) niż odsetek dzieci między 2 a 5 rokiem życia (20:100 000) [45]. W badaniu klinicznym obejmującym wcześniaki chore na przewlekłą chorobę płuc stwierdzono, że po zastosowaniu trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie istotnie zwiększyło się ochronne miano przeciwciał przeciwko wszystkim antygenom szczepionkowym [14]. Polski PSO zaleca szczepienia przeciw grypie ze wskazań klinicznych i indywidualnych, niezależnie od wieku, u osób chorych przewlekle, osób z obniżoną odpornością oraz ze względów epidemiologicznych, między innymi zdrowym dzieciom w wieku od 6. miesiąca do 18. roku życia [18]. Ze względu na szczególną podatność na zakażenie u wcześniaków, Grupa Ekspertów zaleca podanie dwóch dawek szczepionki przeciwko grypie w odstępie 4 tygodni niemowlętom, które ukończyły 6. miesiąc życia, najlepiej przed rozpoczęciem sezonu zachorowań na grypę [46]. Dzieci w wieku 6.-35. miesiąca życia mogą otrzymać jedną dawkę szczepionki (0,25 ml lub 0,5 ml). Dzieciom, które wcześniej nie były szczepione przeciw grypie, należy podać drugą dawkę szczepionki, zachowując co najmniej 4-tygodniowy odstęp. Podsumowanie części szczegółowej 1. Szczepionkę BCG należy podawać wcześniakom i dzieciom z małą urodzeniową masą ciała po osiągnięciu przez dziecko masy ciała >2000g. W przypadku dzieci matek HIVdodatnich szczepienie trzeba poprzedzić wykluczeniem odmatczynego zakażenia HIV. 2. W profilaktyce zakażeń WZW B celowe byłoby wprowadzenie obowiązku badania ciężarnych na obecność antygenu HBs. Wcześniaki z masą ciała < 2000g, których matki są HBsAg-dodatnie oraz u których obecność tego antygenu jest nieznana, powinny otrzymać szczepionkę przeciwko WZW typu B oraz immunoglobulinę swoistą anty-hbs w

ciągu 12 godzin po urodzeniu. Wcześniaki, których matki są HBsAg ujemne, powinny otrzymać jedną dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia, niezależnie od masy ciała. Bezpiecznym rozwiązaniem dotyczącym zapobiegania zakażeniom WZW typu B u wcześniaków z masą ciała < 2000g byłoby zastosowanie 4-dawkowego schematu szczepienia (pierwsza dawka szczepionki przeciwko WZW typu B nie powinna być włączona do pełnej serii szczepień, a następnie niemowlę winno otrzymać 3 dawki szczepionki po ukończeniu 1. mż). 3. Do realizacji programu szczepień obowiązkowych i zalecanych w PSO u wcześniaków można wykorzystać szczepionki 5- i 6-walentne. Badania kliniczne wykazały, że dodatkowe dawki szczepionek IPV i WZW typu B nie zwiększają częstości i nasilenia NOP. 4. Wcześniaki i noworodki z małą urodzeniową masą ciała są szczególnie wrażliwe na zakażenia pneumokokowe, ale skutecznie odpowiadają na szczepienie. Dzieci z tej grupy ryzyka wykazują odpowiedź immunologiczną podobną do dzieci urodzonych o czasie, co potwierdzono w badaniach klinicznych dotyczących szczepionek PCV-7 i PCV-10. Z powyższych względów powinny być one poddane powszechnym szczepieniom. 5. Niemowlęta urodzone przedwcześnie należą do grupy zwiększonego ryzyka hospitalizacji i zgonu z powodu biegunki rotawirusowej. Szczepienia przeciwko rotawirusom można stosować u noworodków urodzonych po ukończeniu 26.-28. tygodnia ciąży, w zależności od zastosowanej szczepionki (odpowiednio Rotateq, Rotarix). Przeciwwskazaniem do szczepienia są ciężkie niedobory odporności, skrajne wcześniactwo lub predyspozycja do wgłobienia jelita. Rozsądne jest opóźnienie podania szczepionki rota wirusowej o 42 dni (lub krócej) po podaniu produktu krwiopochodnego, ale tak, aby pierwszą dawkę podać najpóźniej do końca 12. tygodnia życia, a cały schemat szczepienia zakończyć przed ukończeniem 24. tygodnia życia. Dla obu szczepionek minimalnym wiekiem podania pierwszej dawki jest ukończony 6. tydzień życia, a maksymalnym 12. tydzień (zgodnie z zaleceniami ekspertów europejskich). Zaleca się, aby szczepionkę podać dopiero przy wypisie z oddziału intensywnej opieki noworodka lub neonatologicznego. 6. Niemowlęta urodzone przedwcześnie narażone są na ciężki przebieg i powikłania grypy. Z tego względu po ukończeniu 6. miesiąca życia, najlepiej przed rozpoczęciem się sezonu zachorowań na grypę, dzieci te należy zaszczepić. W przypadku młodszych niemowląt, przed opuszczeniem szpitala przez dziecko należy zaszczepić osoby z otoczenia.

Niemniej ważne jest uodpornienie przeciwko grypie personelu medycznego kontaktującego się z tymi niemowlętami. 7. Działania niepożądane po podaniu szczepionek u bardziej dojrzałych wcześniaków występują sporadycznie i są podobne do NOP występujących u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu. Szczególnej uwagi w tym zakresie wymagają dzieci urodzone z ELBW (<1000g), u których po szczepieniu mogą wystąpić bezdechy, bradykardia ze zmniejszeniem wysycenia hemoglobiny tlenem, szczególnie po jednoczasowym podaniu szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i całokomórkowej szczepionce przeciwkrztuściowej (wp). Z tego względu należy unikać stosowania całkomórkowej szczepionki przeciwko krztuściowi (DTPw), a zalecać szczepionkę bezkomórkową.

Zatwierdzono: Poznań, 14.03.2012r. Kierownik Kliniki Neonatologii. Kierownik Kliniki Zakażeń Noworodków. Lekarze Nadzorujący.....