Uniwersytet Rzeszowski Oddział Dziecięcy w Rzeszowie Zastosowanie prokalcytoniny w pediatrii BARTOSZ KORCZOWSKI Warszawa 19. listopada 2016
HISTORIA 1. Becker KL et al. Calcitonin heterogeneity in lung cancer and medullary thyroid cancer. Acta Endocrinol. 1978;89,1:89-99. 2. Nylen ES, et.al. Serum procalcitonin as an index of inhalation injury in burns. Horm Metab Res. 1992;24,9:439-43. 3. Assicot M, et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993; 341,8844:515-8. 4. Gendrel D, et al. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Pediatr. 1996;128,4:570-3. 5. Korczowski B, i wsp.: Poziom prokalcytoniny w surowicy krwi noworodków i niemowląt z posocznicą. Pediatr. Pol.1998; 73,4:259-263.
PCT [ng/ml] 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 czas [h] Poziom PCT w surowicy krwi u 7 zdrowych ochotników po wstrzyknięciu toksyny bakterii E. coli w dawce 4 ng/kg masy ciała (wg Dandony).
MARKERS after INTRAVENOUS ENDOTOXIN INJECT TNF IL6 PCT CRP [h] 0 3 6 9 12 24 48 96 Dandona & Bohuon, JCEM, 1994
Ala 1 Arg Glu Gly Ser Ser Glu Pro Gln Phe Arg Glu Leu Gln Thr Asp Tyr Ser Thr Pro Arg Gly Ser 57 Leu Lys Met Cys Arg Thr Cys 60 Ser Gly Asn Leu Gln Phe Asp Ser Glu Ala Leu Asn Lys Leu Glu Glu Ser Ser Ala Ser Lys Pro Met Phe His Thr Phe Pro Asn 116 Ala Asn Ala Asp Pro Ala Thr Leu Ser Gln Gln Val Thr Tyr Ala Asp Ile = N-Prokalcytonina = Kalcytonina = Katakalcyna Gln Gly = aminokwasy łącznikowe Gln Pro Met Ser Val His Pro Val Val Glu Asp Glu Ala Arg Leu Arg Ala Gly Ala His Ala 91 Pro Asp Leu Leu Leu Gly Lys Arg 96 Glu Lys Arg Asp Met Ser Ser Asp Leu
PREPROKALCYTONINA peptyd sygnałowy 21 ak 141 aminokwasów Prokalcytonina 1-116 ak w komórce reakcja zapalna Prokalcytonina 3-116 aminokwasów 8 kd 10 kd rak rdzeniasty tarczycy Prokalcytonina 1-116 aminokwasów N-proCT CT/KT CT 60-116 57 ak KT osoby zdrowe N-proCT 1-57 57 ak CT 60-91 32 ak KT 96-116 21 ak we krwi 1-57 57 ak 60-91 32 ak 96-116 21 ak
Obecność mrna kodującego kalcytoninę, TNF oraz IL-6 w różnych tkankach zdrowych i septycznych chomików Müller B. et al., J Clin Endocrinol Metabol, 2001
Obecność prokalcytoninowego m-rna (PCT-I i PCT-II) oraz mrna kodującego CGRP w ludzkich tkankach Russwurm et al. Shock 2001
PROKALCYTONINA W DIAGNOSTYCE RÓŻNICOWEJ ETIOLOGII ZAPALENIA OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH U DZIECI
PCT [ng/ml] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 8 6 4 2 1 0,5 CRP [mg/dl] 24,6 ± 4,9 12,3 ± 1,8 0,2 ± 0 1,7 ± 0,3 granica normy 0 PCT CRP ropne ZOMR (n=28) PCT CRP surowicze ZOMR (n=21)
Przydatność PCT i CRP w różnicowaniu ropnego i surowiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci SE (%) SP (%) PPV (%) NPV (%) PCT 0,5 ng/ml PCT 1,0 ng/ml 96 89 91 100 93 100 95 88 CRP 0,5 mg/dl CRP 1,0 mg/dl CRP 4,0 mg/dl 92 92 85 21 32 95 62 63 96 67 75 82 SE-czułość; SP-specyficzność; dodatnia (PPV) oraz ujemna (NPV) wartość predykcyjna Korczowski B, i wsp. Pol Merkuriusz Lek. 2000;9,53:755-7.
PCT ng/ml CRP mg/dl 20 15 OB 99/120 OB 70/100 PCT CRP 10 5 OB 12/30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Wahania poziomu PCT, CRP i OB u dziecka z ropnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych 11 czas [dni]
PCT ng/ml CRP mg/dl 20 15 PCT CRP 10 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 czas [dni] Wahania poziomu PCT i CRP u dziecka z ropnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
PROKALCYTONINA W DIAGNOSTYCE ZAKAŻEŃ UKŁADU MOCZOWEGO U DZIECI
PCT [ng/ml] 60 50 40 30 23,8 ± 8,8 20 10 8 6 4 2 1 0,5 0 urosepsis (n=6) 1,8 ± 0,6 pyelonephritis (n=43) ITU (n=15) 0,2 ± 0 grupa kontrolna 0,1 ± 0 granica normy
PROKALCYTONINA JAKO BIOCHEMICZNY WSKAŹNIK REFLUKSU PĘCHERZOWO-MOCZOWODOWEGO U DZIECI
Centres Countries Dates n = 398 % VUR % VUR 3 Afula Israël 1999-2000 56 25 11 Badalona Spain 1998-2001 40 38 29 Clamart France 2001-2002 23 30 4 Geneva Switzerland 1998-2002 77 29 13 Paris France 2003-2004 40 25 5 Rzeszow Poland 1997-2004 49 22 8 Udine Italy 2000-2002 80 19 11 Yvoir Belgium 1999-2003 33 21 12 Mean 25% 12% Leroy S, Romanello C, Galetto-Lacour A, Smolkin V, Korczowski B, J. Pediatr 2007; 150 (1):89-95.
PCT (ng/ml) 10 3.3 3.7 0.5 1 0.7 0.8 0.1 0 1, 2 3 4, 5 VUR grade Leroy S, Romanello C, Galetto-Lacour A, Smolkin V, Korczowski B, J. Pediatr 2007; 150 (1):89-95
PROKALCYTONINA W DIAGNOSTYCE CHORÓB ZAPALNYCH UKŁADU ODDECHOWEGO U DZIECI
PCT [ng/ml] >100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 8 6 4 2 1 0,5 0 386,2 44,9 ±14,8 pneumonia + bacteriemia (n=27) 1,8 ± 0,5 pneumonia (n=77) 0,3 ± 0,1 asthma bronchiale (n=14) bronchitis spastica (n=26) 0,4 ±0,1 0,7 ± 0,5 laryngitis/ epiglotitis (n=15) grupa kontrolna (n=30) granica normy 0,1 ± 0
PCT [ng/ml] 60 50 CRP [mg/dl] PCT 40 30 CRP 20 10 5 4 3 2 1 0 pneumonia + bacteriemia (n=27) pneumonia (n=77) asthma bronchiale (n=14) bronchitis spastica (n=26) laryngitis/ epiglotitis (n=15) grupa kontrolna (n=30)
PRZYDATNOŚĆ DIAGNOSTYCZNA PROKALCYTONINY U DZIECI Z BIEGUNKĄ
PCT [ng/ml] 70 60 50 40 30 20 10 8 6 4 2 1 0,5 18,5 2,2 0,2 0,3 0,1 biegunka towarzysząca uogólnionemu zakażeniu bakteryjnemu (n=37) biegunka bakteryjna (n=36) biegunka rotawirusowa (n=43) nieswoiste zapalenie jelit (IBD) (n=13) grupa kontrolna (n=30)
PCT [ng/ml] 25 20 CRP [mg/dl] PCT CRP 15 10 5 0 biegunka towarzysząca uogólnionemu zakażeniu bakteryjnemu (n=37) biegunka bakteryjna (n=36) biegunka rotawirusowa (n=43) IBD (n=13) grupa kontrolna (n=30)
czułość 1 PCT CRP 1 - specyficzność 1 Krzywe ROC (Receiver-Operating Characteristic curves) - porównanie PCT i CRP jako biochemicznych wskaźników ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego u dzieci z biegunką.
PROKALCYTONINA W DIAGNOSTYCE ZAKAŻEŃ U DZIECI Z CHOROBAMI NOWOTWOROWYMI
PCT [ng/ml] 55 50 45 40 35 30 25 20 10 8 6 4 2 1 10,6 2,6 1,1 0,2 2,2 0,5 56,9 2,5 2,0 Etiologia zakażenia: bakteryjna wirusowa grzybicza nieznana gorączka o nieznanej etiologii choroba nowotworowa przed rozpoczęciem leczenia dzieci zdrowe 0,5 0,1 0 ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne (n=18) zakażenie miejscowe (n=38) FUO (n=94) choroba nowotworowa bez infekcji (n=28) grupa kontrolna
PCT [ng/ml] 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CRP [mg/dl] ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne (n=18) zakażenie miejscowe (n=38) FUO (n=94) choroba nowotworowa bez infekcji (n=28) PCT CRP grupa kontrolna
PCT [ng/ml] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 8 6 4 2 1 0,5 9,8 ± 2,7 - zakażenia miejscowe - ogólnoustrojowe zakażenia bakteryjne 4,1 ± 1,0 Górna granica normy 0 Dzieci bez neutropenii Dzieci z neutropenią
Czy stężenie PCT wzrasta w zakażeniach grzybiczych? Huber 1997 Fleischhack 2000 Gerard 1995 Christofilopoulou 2002 Charles 2006 NIE TAK
PROKALCYTONINA W CHOROBACH AUTOIMMUNIZACYJNYCH U DZIECI
25 20 15 10 5 4 3 2 1 0,5 0 CRP [mg/dl] PCT [ng/ml] S S S S S S S S S S PCT CRP OB S S OB [mm/h] 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 S MIZS (n=11 + 4) (początek uogólniony) colitis ulcerosa (n=11) NAIH (n=4) choroba Crohna (n=3) toczeń układowy (n=3) choroba Kawasaki (n=3) Schönlein nephritis (n=3) zespół Behçeta (n=2) dermatomyosistis (n=1) scleroderma (n=1) stwardniające zapalenie dróg żółciowych (n=1) autoimmunizacyjne zapalenie wątroby (n=2) choroba Takayasu (n=1) choroba Basedowa (n=1)
PROKALCYTONINA W ZAPALENIU TRZUSTKI U DZIECI
Korczowski B.: Pancreas 2003, 27, 391-392 WYNIKI Etiologia zapalenia trzustki świnka (n=10) infekcja grypopodobna (n=5) mutacja R122H genu PRSS1 (n=4) w przebiegu posocznicy (n=6) uraz brzucha (n=2) toksyczne działanie leków (n=2) kamica żółciowa (n=2) mukowiscydoza (n=2) glistnica (n=1) w przebiegu colitis ulcerosa (n=2) w przebiegu stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (n=1) nieznana (n=5)
PROKALCYTONINA W CHOROBACH WĄTROBY U DZIECI
{ { { { PCT [ng/ml] ALT [U/l] PCT ALT 10 000 1000 100 10 1 0,1 granica normy dla ALT granica normy dla PCT uszkodzenie wątroby w przebiegu posocznicy (n=10) wirusowe zapalenie wątroby (n=13) toksyczne uszkodzenie wątroby (n=7) proces autoimmunizacyjny (n=8) Korczowski B. J. Pediatr Infect Dis 2006; 25, 3:268-9.
PCT I CRP W NIEPOŻĄDANYCH REAKCJACH POSZCZEPIENNYCH U DZIECI
PCT [ng/ml] NIEPOŻĄDANE REAKCJE POSZCZEPIENNE CRP [mg/dl] 6 5 4 3 2 1 0,5 0 PCT 0,7 ± 0,9 CRP 1,9 ± 0,4 upper limit of normal value Korczowski B. Pediatr. Infect. Dis. J. 2004, 23, 3, 283.
PROKALCYTONINA W DIAGNOSTYCE ZAKAŻEŃ U NOWORODKÓW
PCT [ng/ml] [h] Zakres prawidłowych wartości stężenia prokalcytoniny u zdrowych noworodków. Linie przerywane wyznaczają granice górną i dolną, obejmujące 95% przypadków. Linia ciągła odpowiada stężeniu średniemu. Chiesa i wsp. Clin Infect Dis 1998.
PCT [ng/ml] >100 98,8 109,9 388 90 80 70 60 50 40 30 granica normy posocznica (n=112) zakażenia miejscowe (n=68) godziny 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 niewydolność oddechowo-krążeniowa bez infekcji (n=36) dni grupa kontrolna (n=47)
PCT ng/ml 200 100 50 40 30 20 10 wcześniak 35 Hbd, Staph. albus we krwi wcześniak 34 Hbd, Pseudomonas w wymazach z pępka, nosa oraz 2 razy w bronchoaspiracie noworodek donoszony, Pseudomonas we krwi 8 6 4 2 1 0,5 0 1 2 3 4 5 6 7 dni Wahania poziomu prokalcytoniny u 3 noworodków z posocznicą
PCT ng/ml 200 100 50 40 30 20 10 8 6 4 2 1 0,5 noworodek donoszony E. coli we krwi wcześniak 34 Hbd, Staph. aureus we krwi 0 1 2 3 4 5 6 7 dni Wahania poziomu prokalcytoniny u 2 noworodków z posocznicą
Metody oznaczania stężenia PCT RIA PCT m. radioimmunologiczna ILMA PCT m. immunoluminometryczna PCT Q - test immunochromatograficzny (półilościowy) TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) system KRYPTOR VIDAS PCT m. enzymoimmunofluorescencyjna (ELFA) Elecsys PCT m. electrochemiluminescencji (ECLIA)
PODSUMOWANIE 1. Stężenie PCT w surowicy jest specyficznym i czułym markerem ogólnoustrojowych zakażeń bakteryjnych. Test ten może być używany w praktyce klinicznej w diagnostyce i monitorowaniu ciężkich zakażeń bakteryjnych u dzieci. 2. Wysokie stężenie PCT u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych przemawia za bakteryjną etiologią zakażenia. 3. Niskie stężenie PCT u dzieci z klinicznymi objawami ogólnoustrojowej reakcji zapalnej przemawia za niebakteryjnym podłożem procesu zapalnego.
PODSUMOWANIE 4. Stężenie PCT jest pomocne w diagnostyce i monitorowaniu ciężkich zakażeń bakteryjnych u dzieci z chorobami nowotworowymi. 5. W porównaniu do CRP, stężenie PCT w surowicy było bardziej miarodajnym markerem ogólnoustrojowych zakażeń bakteryjnych, zarówno u noworodków jak i dzieci starszych. 6. W przeciwieństwie do CRP, stężenie PCT w surowicy jest niskie u dzieci z niebakteryjnym podłożem zakażenia.
Dziękuję za uwagę