Farmakologiczne leczenie zaburzeń zachowania u osób z otępieniem

PRACE POGLĄDOWE Tomasz Gabryelewicz Farmakologiczne leczenie zaburzeń zachowania u osób z otępieniem Pharmacological treatment of behavioral symptoms in dementia patients Zespół Badawczo-Leczniczy Chorób Zwyrodnieniowych CUN Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk, Warszawa Dyrektor Instytutu: Prof. dr hab. med. Andrzej W. Lipkowski Dodatkowe słowa kluczowe: zaburzenia zachowania pobudzenie agresja otępienie choroba Alzheimera farmakoterapia Additional key words: behavioral symptoms agitation aggression dementia Alzheimer s disease pharmacotherapy Otępienie zwykle zaczyna się od zaburzeń procesów poznawczych. W większości przypadków deterioracji poznawczej towarzyszą zaburzenia zachowania, które są bolesne i uciążliwe zarówno dla pacjentów jak ich opiekunów. Występują we wszystkich typach otępień i często wysuwają się na pierwszy plan obrazu chorobowego. Czasami mogą zagrażać zdrowiu oraz życiu chorych i osób z ich otoczenia. Jednymi z najbardziej uciążliwych i zagrażających zaburzeń są pobudzenie i agresja. Zaburzenia zachowania mogą wpływać na narastanie deficytów poznawczych i przyspieszać instytucjonalizację chorych. Po ustaleniu celu farmakoterapii należy wybrać odpowiedni lek, traktując priorytetowo bezpieczeństwo kuracji. Najczęściej stosowaną grupą leków są neuroleptyki atypowe. Przydatne są również antydepresanty, anksjolityki i leki przeciwpadaczkowe. Decyzję o wdrożeniu leczenia farmakologicznego należy podjąć po stwierdzeniu braku skuteczności lub braku możliwości zastosowania metod niefarmakologicznych. Leczenie inhibitorami cholinesterazy lub/i memantyną może zmniejszyć ryzyko lub opóźnić wystąpienia zaburzeń zachowania i redukować nasilenie niektórych objawów. Skuteczna i bezpieczna terapia zaburzeń zachowania istotnie poprawia jakość życia chorych i ich opiekunów. Cognitive manifestations usually are the primary abnormalities in dementia. In most cases cognitive deterioration arise in association with behavioral disturbances, and may accelerate institutionalization of patients. Noncognitive symptoms are distressing for both patients and their caregivers. These symptoms are described as behavioral and psychological symptoms of dementia BPSD or neuropsychiatric symptoms. BPSD occurs in all types of dementia, and often are among the most prominent symptoms in the clinical course of the disease. Some disturbances like agitation and aggression may be disruptive and life-treating for patients and surrounding people. Non-pharmacological interventions should be recommended as a first line treatment unless BPSD symptoms are severe, persistent or recurrent. Drug treatment should have a specific target symptom. Atypical antipsychotics are widely used as the first line pharmacological approach to treat BPSD. Antidepressants, anxiolytics and antiepileptic s are also used. Treatment with cholinesterase inhibitors and / or memantine may delay the onset of BPSD and reduce the severity of some symptoms. Effective and safe treatment of BPSD should significantly improves the quality of life of patients and their caregivers. Adres do korespondencji: Prof. nadz. dr hab. med. Tomasz Gabryelewicz IMDiK im. M. Mossakowskiego PAN, ul. Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa e-mail: gabryelewicz@imdik.pan.pl Szacuje się, że w wielu krajach najbliższe lata będą charakteryzowały się demograficznie największym przyrostem ludności w segmencie osób 65. letnich i starszych. Obecnie około 600 milionów ludzi na świecie przekroczyło 65. rok życia. W populacji tej często występują zaburzenia funkcji poznawczych i istotnie rośnie ryzyko wystąpienia otępienia. Każdego roku rozpoznawanych jest 4,5 mln nowych przypadków otępienia. Według różnych prognoz epidemiologicznych, między innymi Światowej Organizacji Zdrowia liczba chorych przekroczy w 2040 roku 80 milionów [1,2]. Polskie społeczeństwo również się starzeje. Odsetek ludności w wieku ponad 64. lata wynosił w 2010 roku 13,4% (5 157 317). Oczekiwana długość życia wynosiła w 2010 roku 75,85 lat (mężczyźni 71,88, kobiety 80,06). Badania dotyczące rozpowszechnienia otępienia w Polsce wykazały, że jego rozpowszechnienie w populacji osób powyżej 65. roku życia wynosi od 5,7% do 10% [3,4]. Opierając się na wynikach tych badań, aktualną liczbę chorych z otępieniem można oszacować na 300 tys. - 500 tys. Otępienie jest jednym z poważniejszych wyzwań dla zdrowia publicznego ze względu na fakt, że jest jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności i śmiertelności u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z otępieniem obok osłabienia procesów poznawczych doświadczają różnych zaburzeń psychicznych, które wymagają interwencji psychologicznej i lekarskiej. Termin zaburzenia psychiczne obejmuje dwie grupy zaburzeń; zaburzenia psychotyczne i zaburzenia niepsychotyczne. Zaburzenia zachowania mieszczą się w drugiej grupie. W Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 215

Chorób i Problemów Zdrowotnych ICD-10 zaburzeniom osobowości i zachowania spowodowanym chorobą, uszkodzeniem lub dysfunkcją mózgu odpowiada numer kodowy F07. Zmiany zachowania i osobowości mogą być rezydualne lub towarzyszące zmianom chorobowym mózgu. W zespole otępiennym występują dwie grupy objawów: objawy poznawcze i niepoznawcze. Objawy niepoznawcze dzielą się na: afektywne, psychotyczne i behawioralne (zachowania), (Tab. I). W piśmiennictwie anglojęzycznym stosowany jest często termin, który w 1996 roku zaproponował Zespół Ekspertów Międzynarodowego Towarzystwa Psychogeriatrycznego (International Psychogeriatric Association - IPA) - Behawioralne i psychologiczne objawy otępienia (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD) definiowane jako: objawy zaburzeń postrzegania, jakościowe myślenia, nastroju lub zachowania, które często występują u chorych z otępieniem. W przebiegu procesu otępiennego z zaburzeniami zachowania często współwystępują zaburzenia osobowości. Charakteryzują się one znaczną zmianą stałych wzorców zachowań przedchorobowych, szczególnie w zakresie ekspresji emocji, potrzeb i popędów. Zaburzone jest planowanie i przewidywanie możliwych następstw indywidualnych i społecznych. W przypadku rozpoznawania zespołów otępiennych, zaburzenia osobowości nie są zwykle wyłączną diagnozą ponieważ wchodzą w skład obrazu klinicznego różnych typów otępień. Powoduje to, że w piśmiennictwie nie ma miarodajnych danych dotyczących rozpowszechnienia organicznych zaburzeń osobowości. Niektóre badania wskazują, że występują nawet u ok. 75% chorych z otępieniem (w grupach klinicznych). Najczęściej zaburzenia osobowości przejawiają się wzorcem zachowań pasywnych, biernych - utratą pasji, zainteresowań, wycofywaniem się. Następnie egocentryzmem - postawą żądaniową, krytykanctwem, osłabieniem empatii (ok. 33%), oraz zachowaniami nieodpowiednimi - niedostosowaniem społecznym, brakiem zahamowań, jak to bywa w zespole płata czołowego (przy uszkodzeniu części podstawnej), (opis przypadku 1). Dzięki postępowaniu niefarmakologicznemu i farmakoterapii można złagodzić lub wyeliminować niektóre objawy (szczególnie zachowania agresywne) i uzyskać korzystniejszy przebieg zaburzeń osobowości w otępieniu. Czasami można zaobserwować słabnięcie występujących przedchorobowo zaburzeń osobowości w tych przypadkach otępienie prowadzi do złagodzenia niektórych cech osobowości przedchorobowej. Opis przypadku 1. Otępienie w chorobie Alzheimera, faza I relacja sporządzona przez opiekuna, panią K.B.(wiek 45 lat) Moja mama ma 67 lat. Dwa lata temu rozpoznano chorobę Alzheimera. Coraz bardziej zapomina i gubi słowa. Najgorsze jest jednak, jak się zmienił jej charakter. Przed chorobą byłą aktywną, pomagającą innym, bardzo rodzinną osobą, a teraz: 1. zupełnie straciła energię do robienia czegokolwiek; 2. sama prawie nie wychodzić z domu, nie chce się z nikim spotykać; 3. obawia się wszystkiego; 4. często jest płaczliwa, ale po chwili jej nastrój zupełnie się zmienia; 5. żyje tylko przeszłością, przestały ją interesować sprawy moje i jej wnuków; 6. myśli tylko o sobie, ciągle ma do mnie pretensje, bywa często bardzo drażliwa i agresywna słownie; 7. potrafi do mnie dzwonić kilkanaście razy dziennie, a kiedy próbuję się jej przeciwstawiać grozi, że coś sobie zrobi; 8. wszystko ją denerwuje, wszyscy są źli, a ja jestem jej największym wrogiem. Zaburzenia zachowania W literaturze anglojęzycznej termin ten obejmuje właściwie wszystkie objawy, które nie są zaburzeniami funkcji poznawczych. Cohen-Mansfield [5] definiował zaburzenia zachowania jako niedostosowaną aktywność słowną, głosową lub ruchową ocenianą przez obiektywnego obserwatora i niewynikającą bezpośrednio z potrzeb oraz niespowodowaną zaburzeniami świadomości. W miarę rozwoju otępienia u większości pacjentów występują zmiany dotyczące zachowania i osobowości. Charakter i częstość występowania tych zaburzeń różni się w poszczególnych fazach różnych typów chorób otępiennych. Bardzo często stają się one bardziej kłopotliwe i uciążliwe od deficytów poznawczych, szczególnie dla opiekunów chorych, (opis przypadku Tabela I Objawy niepoznawcze w otępieniu. Non-cognitive symptoms of dementia. Zaburzenia afektywne, lękowe i zaburzenia snu - Chwiejność afektywna - Depresja - Nastrój euforyczny - Reakcje dysforyczne i katastroficzne - Lęk, obawy, fobie - Zaburzenia snu i czuwania, nocne wędrowanie Zaburzenia psychotyczne - Urojenia, najbardziej typowe: okradania, ten dom nie jest moim domem, opuszczenia, porzucenia, niewiary małżeńskiej - Halucynacje, najczęściej wzrokowe - Mylne rozpoznawanie osób (misidentyfikacja) Tabela II Przyczyny pobudzenia w otępieniu, czynniki potencjalnie odwracalne. The etiology of agitation in dementia, potentially modifiable factors. 2). Wykazano, że zaburzenia zachowania przyspieszają deteriorację poznawczą i prowadzą do szybszej instytucjonalizacji chorych [6]. Opis przypadku 2. Choroba Alzheimera, faza II - relacja sporządzony przez opiekuna, pana J.K. Żona ma 71 lat. Trzy lata temu rozpoznano u niej chorobę Alzheimera. Ja mam 75 lat. Od 50 lat jesteśmy małżeństwem. Poza utratą pamięci tego co się wydarzyło 10 minut wcześniej, przestawianiem zdarzeń, miejsc i okoliczności, nierozpoznawaniem osób, dzieci i mnie są inne objawy, które są jeszcze bardziej kłopotliwe: 1. trudności z ubieraniem 2. chowanie przedmiotów i jedzenia 3. próby nieprzyjmowania leków trzyma w ustach i wypluwa 4. ciągła obawa przed jakimś zagrożeniem 5. często budzi się w nocy i szuka obcych osób. Często występują stany niepokoju i podniecenia objawiające się: 1. myciem wielokrotnym naczyń i sanitariatów 2. ucieczkami z domu i błądzeniem po ulicach 3. agresją słowną i oskarżaniem różnych osób o okradanie i inne rzeczy 4. oskarżaniem mnie o maltretowanie, zdrady, złodziejstwo 5. wyzywaniem mnie od łobuzów, bandziorów, złodziei, łajdaków z kochankami. Zwykle najbardziej uciążliwymi i zagrażającymi zaburzeniami zachowania są dla Zaburzenia zachowania (behawioralne) - Niepokój i pobudzenie - Agresja słowna i fizyczna, wrogość, krzyczenie - Bezcelowe chodzenie, błądzenie - Ciągłe pytanie o to samo - Nieodstępowanie opiekuna - Negatywizm, upór, przekora - Apatia i wycofanie społeczne - Rozhamowanie, przeklinanie - Niewłaściwe zachowania społeczne i seksualne Zaburzenia somatyczne Zaburzenia psychiatryczne Czynniki psychosocjalne - Ostry lub przewlekły ból - Infekcje, zatrucia - Efekt działania ubocznego leków - Odwodnienie, zaparcie - Ostre lub przewlekłe niedotlenienie (zaburzenia kardiologiczne) - Nadczynność tarczycy - Ostre zaburzenia neurologiczne - Psychozy - Zaburzenia afektywne - Zaburzenia lękowe - Zaburzenia świadomości - Zaburzenia snu - Konflikt z opiekunem - Niezrozumienie, nieporozumienie, problemy w komunikowaniu się - Zmiana otoczenia, nowe bodźce środowiskowe - Zmiana codziennych schematów działania - Ograniczenie swobody - Negatywne wydarzenia życiowe - Ubytki sensoryczne 216 T. Gabryelewicz

rodzin i opiekunów pacjentów pobudzenie i agresja. Wykazano, że objawy te narażają opiekunów na silny stres i ryzyko powstania zaburzeń depresyjnych i lękowych. Termin pobudzenie opisuje zachowania przebiegające z rozmaicie nasiloną zwiększoną aktywnością ruchową, pod postacią niepokoju manipulacyjnego i ruchowego, często z towarzyszącym lękiem i poczuciem zagrożenia, oraz ograniczoną możliwością swobodnego kontrolowania tego stanu. Przyczynami pobudzenia może być wiele czynników somatycznych, neuropsychiatrycznych, psychospołecznych i środowiskowych (Tab. II). Czasami są to prozaiczne przyczyny, takie jak: głód, pragnienie, alkohol czy kofeina. Pobudzenie występuje u ok. 75% pacjentów z otępieniem i może być skutkiem różnych objawów np. urojeń i halucynacji, lub przyczyną innych zaburzeń np. agresji lub wędrowania [7,8]. Pobudzenie może przejawiać się na różne sposoby: ciągłe, powtarzające się sprawdzanie gdzie jest opiekun; kręcenie się po domu i intensywne wykonywanie bezsensownych prac; bezcelowe przemieszczanie się; usiłowania mające na celu opuszczenia domu; błądzenie poza domem. Pobudzenie jest istotnym czynnikiem ryzyka upadków. Agresja może być spowodowana frustracją wywołaną przez chorobę, niezrozumieniem kontekstu sytuacyjnego lub nadmierną reakcją na coś, co się choremu nie podoba. Najczęściej występują: agresja słowna (ok. 50% chorych), agresja fizyczna (ok. 25%), umyślne niszczenie przedmiotów (ok. 12%), krzyczenie (ok. 8%). Agresja występuje częściej u pacjentów doświadczających halucynacji i urojeń - około 25% zachowań agresywnych wiążę się z przeżyciami psychotycznymi [9,10]. Agresja fizyczna i słowna występuje częściej u pacjentów z otępieniem, którzy mają ubogie związki społeczne. Agresja fizyczna częściej występuje wśród pacjentów, mężczyzn z poważnymi zaburzeniami poznawczymi, (opis przypadku 3). Agresja słowna zwykle występuje w reakcjach dysforycznych, które są wywołane stanem emocjonalnym cechującym się nadmierna drażliwością, poirytowaniem, napięciem psychicznym, wybuchami złości i gniewu i skłonnością do zachowań impulsywnych. Opis przypadku 3. Otępienie w chorobie Alzheimera, faza III - relacja sporządzony przez opiekuna, panią A.S. Mąż ma 81 lat. Ja mam 80 lat. Mąż jest chory na Alzheimera od pięciu lat. 1. W nocy nie śpi zapisany przez rodzinnego lekarza lek nie pomaga, po tym leku trudno nawiązać z nim kontakt, bardzo źle chodzi szura, jest bardzo słaby, przewraca się. 2. Nie umie wyrazić słowami tego co myśli i bardzo się denerwuje. Powtarza bez sensu to samo. 3. Jest bardzo agresywny (kopie, bije, krzyczy, szarpie się, jest uparty i złośliwy). 4. Nic nie potrafi zrobić samodzielnie. Trzeba go stale pilnować i nim kierować. 5. Nie poznaje własnego mieszkania. Robi wszystko żeby z niego wyjść. 6. Ma przywidzenia, nie poznaje syna i wnuczki. 7. Chce rozmawiać z rodzicami, którzy nie żyją. 8. Trzeba go karmić, nie trzyma moczu. Zaburzenia snu występują u ok. 60% chorych z otępieniem. Często występuje nadmierna senność, wybudzanie się w nocy, wstawanie wcześnie rano. Czasami dochodzi do odwróceniu rytmu dobowego: podsypianie w ciągu dnia i wzmożona aktywność w godzinach nocnych. Pacjenci mylą dzień z nocą. Postępowanie Przede wszystkim, po stwierdzeniu występowania zaburzeń zachowania należy dążyć do wykrycia ich przyczyn. Podstawowe znaczenie ma szczegółowy wywiad dotyczący zarówno charakteru, nasilenia, częstotliwości występowania zaburzeń jak i towarzyszących im okoliczności, oraz związanych z nimi czynników środowiskowych. Informacje można uzyskać od wiarygodnego opiekuna lub osoby znającej chorego od dawna. Po zebraniu obiektywnego wywiadu należy wykorzystać dostępne metody diagnostyczne psychiatryczne, neurologiczne, neuropsychologiczne, neuroradiologiczne itd. Precyzyjne ustalenie charakteru zaburzeń zachowania może również pomóc w diagnostyce różnicowej zespołów otępiennych i wskazywać lokalizację nieprawidłowości w obrębie mózgu. Po ustaleniu diagnozy, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu farmakoterapii należy spróbować leczenia niefarmakologicznego, które wymaga odpowiedniego zaplanowania. Na wstępie, zaburzone zachowania muszą być dobrze rozpoznane i ocenione pod kątem nasilenia, częstości występowania i potencjalnych czynników ryzyka. W wielu przypadkach podstawowe znaczenie ma identyfikacja i eliminacja czynników wywołujących konkretne zachowania. Przykładem może być rodzaj interwencji w przypadku wystąpienia charakterystycznego dla choroby Alzheimera (Alzheimer s disease AD) objawu telewizora (chory interpretuje obraz wirtualny jako realny). Chorobowo zaburzony odbiór treści z telewizora może wywoływać u chorego niepokój, lęk i agresję, które mogą ustąpić po usunięciu z otoczenia pacjenta odbiornika telewizyjnego. Podobny mechanizm zachodzi w przypadku innego typowego dla AD objawu lustra (chory nie rozpoznaje swojego odbicia, widzi w lustrze obcą osobę). Znany jest mi przypadek, kiedy opiekun umieścił lustro na drzwiach wyjściowych, co skutecznie zapobiegało próbom opuszczenia przez pacjentkę mieszkania. Chora widząc swoje odbicie była przekonana, że przy drzwiach jest strażnik. Nie jest to metoda godna rekomendacji, między innymi dlatego, że powodowała u chorej silny lęk, ale dobrze obrazuje mechanizm zachowań wywołanych przez objawy psychotyczne. Wracając do meritum sprawy, dobrze jest wcześniej uzgodnić z opiekunem pacjenta cele interwencji niefarmakologicznej i farmakologicznej; trzeba wyjaśnić, że nie zawsze zaburzenia można całkowicie wyeliminować, ale można je zredukować do tolerowanego lub akceptowanego poziomu nasilenia. Bardzo ważne jest przekonanie opiekuna, że zaburzone zachowania nie wynikają ze złych intencji lub złośliwości pacjenta, ale są objawem choroby. W opiece nad pacjentem z otępieniem duże korzyści przynosi zachowanie regularności i konsekwencji. Stałe godziny odpoczynku nocnego, porannego wstawania, spacerów, podawania leków i posiłków zmniejszają stres chorego i obniżają prawdopodobieństwo wystąpienia nieodpowiednich zachowań. Metody terapii niefarmakologicznej powinny być dobierane indywidualnie do stanu zaawansowania otępienia i możliwości pacjenta. Stosowane są takie działania, jak: stymulacja wielozmysłowa, trening zachowania, terapia walidacyjna, zmniejszanie stresu, muzykoterapia, aromaterapia, leczenie sztuką, towarzystwo zwierząt, terapia zajęciowa i grupowa [11,12]. Istotna jest również edukacja i wsparcie opiekunów (np. grupy samopomocy, psychoterapia). Właściwe połączenie metod niefarmakologicznych z farmakoterapią pozwala na znaczącą poprawę jakości życia chorych i ich opiekunów. Leczenie farmakologiczne Podstawą farmakoterapii pacjentów z otępieniem są dwa aksjomaty: bezpieczeństwo przede wszystkim i zaczynaj od niskiej dawki, zwiększaj dawkę powoli. Po ustaleniu konkretnego celu terapii - najbardziej uciążliwych lub zagrażających zachowań, rekomendowane jest stosowanie monoterapii, aż do uzyskania zadawalającej poprawy, pojawienia się nieakceptowalnych objawów ubocznych lub osiągnięcia dawki maksymalnej wybranego leku. W przypadku wielu uciążliwych zachowań realnym celem farmakoterapii jest złagodzenie, a nie całkowite zlikwidowanie objawów. Wyniki licznych badań wskazują, że chociaż skuteczność farmakoterapii jest stosunkowo niewielka, to korzyści dla chorego i opiekuna mogą być znaczące [13]. Okresowo należy kontrolować nasilenie i częstość występowania zaburzonych zachowań, w czym pomocne mogą być skale oceny: Skala Patologii Zachowania w Chorobie Alzheimera (Behavioral Pathology in Alzheimer s Disease - BE- HAVE-AD) lub Skala Neuropsychiatryczna (NeuroPsychiatric Inventory - NPI). Przy każdej ocenie kontrolnej szczególną uwagę należy zwracać na możliwość pojawienia się objawów pozapiramidowych i upadków. Po ustąpieniu objawów zaburzeń zachowania i po ustabilizowaniu stanu psychicznego należy zmniejszyć dawkę leku, a przy braku pogorszenia stopniowo odstawić lek. Inhibitory cholinesterazy i memantyna Inhibitory cholinesterazy takie jak donepezil, riwastygmina i galantamina zarejestrowane są w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Inhibitory wykazują umiarkowane działanie w terapii objawów pozapoznawczych o niewielkim nasileniu [14]. Efekt działania nie pojawia się na tyle szybko, aby stosować je stanach nagłych. Badania kliniczne pokazują, że stosując inhibitory można zmniejszyć ryzyko i opóźnić wystąpienie objawów zaburzeń zachowania, zaburzeń afektywnych i zaburzeń psychotycznych [15,16]. Wykazano również, że w trakcie kuracji inhibitorem (riwastygmina) Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 217

można w znaczący sposób zmniejszyć dawki innych podawanych pacjentom leków psychotropowych (przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych i anksjolityków). Memantyna jest niekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekt patologiczny zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów. Zarejestrowana jest w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanie ciężkim do ciężkiego. Wyniki badań pokazały, że poza wpływem na funkcje poznawcze memantyna działa również w zapobieganiu występowania i w redukowaniu urojeń, pobudzenia i agresji o niewielkim nasileniu [17]. Leki przeciwpadaczkowe W leczeniu pobudzenia szczególnie z drażliwością, labilnością afektywną i agresją, jako leki drugiego wyboru zastosowanie mają karbamazepina (50-300 mg/d) lub pochodne kwasu walproinowego (150-600 mg/d) [18,19]. Ograniczeniem w stosowaniu tych leków są ich działania uboczne, szczególnie działanie sedatywne [20]. Leki przeciwdepresyjne Antydepresantami pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń afektywnych i zachowanie w otępieniu są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Charakteryzują się one najlepszym profilem bezpieczeństwa. Obecnie nie ma obiektywnych dowodów na większą skuteczność któregoś leku z tej grupy. Najlepiej przebadanymi przedstawicielami inhibitorów są citalopram i sertralina. Charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa i mają również potencjał redukowania objawów psychotycznych [21,22]. Złożony mechanizm działania ma trazodon, który hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i jest antagonistą receptorów 5-HT2. Wykazuje skuteczność w leczeniu objawów depresji i lęku, ma działanie sedatywne i nasenne [23]. Alternatywą do wymienionych leków może być moklobemid, który jest selektywnym inhibitorem monoaminooksydazy. Z uwagi na duże ryzyko powodowania licznych objawów ubocznych (szczególnie działania antycholinergicznego) przeciwskazane są przeciwdepresyjne leki trójcykliczne (TLPD). Leki anksjolityczne Stosując leki anksjolityczne w leczeniu niepokoju, pobudzenia, lęku i zaburzeń snu należy zachować dużą ostrożność. Z pewnością nie powinny być lekami pierwszego wyboru w przypadku zaburzeń o charakterze przewlekłym. Benzodwuazepiny mogą być przydatne w opanowywaniu ostrych objawów, ponieważ ich efekt działania pojawia się po podaniu dość szybko. Należy je stosować krótko. Przewlekłe stosowania może nasilić zaburzenia zachowania z powodu działania odhamowującego i osłabiającego pamięć i inne funkcje poznawcze. Wzrasta też ryzyko upadków. Lepszy profil bezpieczeństwa mają benzodwuazepiny o krótkim okresie półtrwania, bez aktywnych metabolitów i małym potencjale interakcji lekowych. Należy wybierać lek o specyficznym działaniu na wybrany typ zaburzeń, a nie o zrównoważonym profilu klinicznym. Tabela III Wybrane leki stosowane w terapii zaburzeń zachowania w otępieniu. Some drugs used in the treatment of behavioral problems in dementia. Nazwa leku Zakres dawek Zastosowanie Donepezil Riwastygmina Galantamina Memantyna W przypadku konieczności kontynuowania leczenia należy zastępować benzodwuazepiny lekami o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa [24]. Alternatywą mogą być buspiron, trazodon, tiapryd. W zaburzeniach snu skutecznymi i w miarę bezpiecznymi lekami są zolpidem i zopiklon. Leki przeciwpsychotyczne Typowe leki przeciwpsychotyczne Neuroleptyki klasyczne (typowe) powinny być stosowane jedynie w sytuacjach wyjątkowych. Skuteczność ich działania jest niewielka, a ryzyko wywoływania objawów niepożądanych duże. Bardziej zwiększają ryzyko zgonów niż neuroleptyki atypowe [25]. Najlepiej przebadanym i najbezpieczniejszym lekiem w tej grupie jest haloperidol, stosowany w leczeniu ostrych objawów zaburzeń zachowania - szczególnie silnego Inhibitory acetylocholinesterazy i memantyna 10 mg/dobę Umiarkowane działanie w redukowaniu pobudzenia, objawów depresyjnych, lękowych i w apatii 6-12 mg/dobę Umiarkowane działanie w redukowaniu pobudzenia, objawów psychotycznych, depresyjnych, lękowych i w zaburzeniach snu 16-24 mg/dobę 20 mg/dobę Umiarkowane działanie w redukowaniu objawów lękowych i w apatii Umiarkowane działanie w redukowaniu urojeń, pobudzenia i agresji Leki przeciwpadaczkowe Karbamazepina 50-300 mg/dobę Pobudzenie, agresja Kwas walproinowy 150-600 mg/dobę Pobudzenie, agresja, drażliwość, labilność afektywna Leki przeciwdepresyjne Citalopram 10-30 mg/dobę Objawy depresyjne, pobudzenie, objawy psychotyczne Sertralina 50-150 mg/dobę Objawy depresyjne pobudzenie, objawy psychotyczne Trazodon 25-300 mg/dobę Objawy depresyjne, agresja słowna, pobudzenie, lęk, zaburzenia snu Moklobemid 150-300 mg/dobę Objawy depresyjne, lęk, apatia Tianeptyna 25-37,5 mg/dobę Objawy depresyjne, niepokój, pobudzenie Leki anksjolityczne Buspiron 15-30 mg/dobę Niepokój, lęk, pobudzenie, agresja Lorazepam Alprazolam 0,5-5 mg/dobę 0,5-3 mg/dobę Ograniczenie stosowania tylko do stanów ostrego pobudzenia i lęku Ograniczenie stosowania tylko do stanów ostrego lęku i pobudzenia Zopiklon 3,75-7,5 mg/dobę Zaburzenia snu Zolpidem 5-10 mg/dobę Zaburzenia snu Haloperidol 0,25-1.5 mg/dobę Typowe leki przeciwpsychotyczne Ograniczenie stosowania tylko do stanów ostrego pobudzenia i majaczenia Atypowe leki przeciwpsychotyczne Tiapryd 50-250 mg/dobę Pobudzenie, agresja, lęk Kwetiapina 25-200 mg/dobę Pobudzenie, agresja, objawy psychotyczne Risperidon 0.5-2.0 mg/dobę Objawy psychotyczne, pobudzenie, agresja Olanzapina 2.5-10 mg/dobę Pobudzenie, agresja, objawy psychotyczne Aripiprazol 5-10 mg/dobę Objawy psychotyczne, pobudzenie pobudzenia i agresji [26]. Należy stosować niskie dawki leku, przez krótki okres (kilka dni). W przypadki potrzeby dłuższego leczenia należy zamienić haloperidol na bezpieczniejszy rodzaj leczenia. Atypowe leki przeciwpsychotyczne Ta grupa leków jest najlepiej przebadana w leczeniu zaburzeń pozapoznawczych w otępieniu i najczęściej stosowana. Są bezpieczniejsze od neuroleptyków typowych, co nie znaczy, że są całkowicie bezpieczne. Badania wykazały, że ich stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku i z otępieniem wiąże się ze znaczącym ryzykiem. Szczególnie wzrasta ryzyko wystąpienia poważnych mózgowo-naczyniowych objawów ubocznych, takich jak udar i przemijające ataki niedokrwienne (Transient ischemic attack - TIA). W 2004 roku Amerykańska 218 T. Gabryelewicz

Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration FDA) wydała ostrzeżenie o możliwości podwyższenia przez atypowe leki przeciwpsychotyczne ryzyka śmierci wśród osób z chorobami otępiennymi, spowodowane głównie zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i zapaleniami płuc. Natomiast wyniki badania CATIE-AD i DART-AD wykazały stosunkowo niewielką skuteczność leków przeciwpsychotycznych w terapii objawów niepoznawczych w otępieniu, przy istotnym wzroście ryzyka działań niepożądanych [27,28]. Mimo to, w warunkach codziennej praktyki lekarskiej często trudno sobie wyobrazić skuteczną terapię zaburzeń zachowania i innych objawów pozapoznawczych bez zastosowania tych leków - szczególnie kiedy zaburzenia mogą zagrażać życiu i zdrowiu pacjenta lub osób z jego otoczenia. Potwierdzają to badania z udziałem opiekunów pacjentów, które wykazały istotne zmniejszenie stresu i obciążenia wśród opiekunów - po zastosowaniu neuroleptyków atypowych w leczeniu objawów psychotycznych, pobudzenia i agresji [29]. Najlepiej przebadane i najczęściej stosowane leki przeciwpsychotyczne nowej generacji to kwetiapina, olanzapina i risperidon [30-32]. Wykazano ich skuteczność w eliminowaniu lub redukowaniu urojeń, halucynacji, pobudzenia i agresji. Wydaje się, że najlepiej kontroluje objawy psychotyczne risperidon, a najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa z tych trzech leków ma kwetiapina - nie wywołuje objawów pozapiramidowych i jest bezpieczna metabolicznie. Rekomendowana dawka risperidonu wynosi 0,5-2 mg/dobę, olanzapiny 5-10 mg/ dobę i kwetiapiny 25-200 mg/dobę. Należy zaznaczyć, że leki te (poza risperidonem) stosowane są w zaburzeniach zachowania w przebiegu otępienia poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label). Alternatywą do tych leków może być tiapryd - jedyny neuroleptyk zarejestrowanym w Polsce ze wskazaniem leczenie pobudzenie psychomotorycznego i zachowań agresywnych u osób w podeszłym wieku z demencją. Tiapryd jest pochodną benzamidu, która ma wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptora dopaminowego typu D2 i jest praktycznie pozbawiony wpływu na 5-HT2. Stosowany w dawkach terapeutycznych nie przekracza 80% blokady receptorów D2 w prążkowiu, co odpowiada za bardzo korzystny profil tolerancji w zakresie objawów pozapiramidowych. Dodatkowo w przypadku receptorów uwrażliwionych wcześniej przez przewlekłe działanie dopaminy siła wiązania tiaprydu z receptorem dopaminowym D2 jest większa. Mechanizm ten został wykorzystany w leczeniu późnych dyskinez. Tiapryd nie jest w znaczącym stopniu metabolizowany w wątrobie i jest uznawany jako jeden z najbezpieczniejszych leków przeciwpsychotycznych, nawet u chorych z niewydolnością wątroby. Minimalne ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych i minimalne niepożądane działania kardiologiczne, metaboliczne i w zakresie sedacji powodują, że jest właściwym lekiem w leczeniu pobudzenia, agresji i lęku występujących w przebiegu otępienia. Dodatkowo nie wywołuje zaburzeń procesów poznawczych. W badaniu head-to-head tiapryd vs. haloperidol wykazano, że leki nie różniły się skutecznością w leczeniu pobudzenia i agresywności u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji poznawczych, ale tiapryd był znacznie lepiej tolerowany powodując mniej działań niepożądanych, szczególnie pozapiramidowych [33]. Zalecana dawka początkowa tiaprydu wynosi 25 mg, a dobowa 50-250 mg. Podsumowanie Zaburzenia zachowania występujące u pacjentów z otępieniem są bardzo dolegliwe zarówno dla chorych jak ich rodzin i opiekunów. W terapii tych zaburzeń wykorzystywane są metody niefarmakologiczne i farmakologiczne. W ostatnich latach opublikowano dużo doniesień świadczących o niewielkiej skuteczności i niebezpieczeństwach związanych ze stosowanymi dotychczas lekami. Powoduje to, że istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia znacznie większej liczby badań dotyczących efektywnej i bezpiecznej farmakoterapii zaburzeń zachowania w różnych typach otępień. Powinny to być również wieloczynnikowe, długoterminowe badania prowadzone wśród opiekunów chorych i społeczności lokalnych, które pozwolą opracować oparte na dowodach rekomendacje dotyczące farmakoterapii tych zaburzeń. Korekcja potencjalnych czynników wywołujących zaburzenia zachowania i różne metody postępowania niefarmakologicznego powinny być rozważane w pierwszej kolejności i w miarę istniejących możliwości należy je stosować. Codzienna praktyka pokazuje jednak, że w wielu przypadkach bez farmakoterapii nie potrafimy szybko i efektywnie złagodzić lub wyeliminować objawów zaburzeń zachowania. Należy również pamiętać, że niektóre zaburzenia zachowania mogą stanowić zagrożenie zdrowia i życia pacjentów oraz osób z ich otoczenia i wymagają natychmiastowej, skutecznej interwencji. Piśmiennictwo 1. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L. et al: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112-2117. 2. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM: Forecasting the global burden of Alzheimer s disease. Alzheimers Dement. 2007; 3: 186-191. 3. Gabryelewicz T: Rozpowszechnienie zespołów otępiennych wśród mieszkańców warszawskiej dzielnicy Mokotów w wieku 65-84 lat. Psychiatr Pol. 1999; 3: 353-366. 4. Wender M, Mularczyk J, Modestowicz R: Epidemiology of Alzheimer s disease in the selected region of Wielkopolska (town and commune Steszew). Przegl Epidemiol. 1990; 3: 215-221. 5. Cohen-Mansfield J: Assessment of disruptive behaviour/agitation in elderly: function, methods and difficulties. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1995; 8: 52-60. 6. Holtzer R, Tang MX, Devanand DP, Albert SM, Wegesin DJ. et al: Psychopathological features in Alzheimer s disease: course and relationship with cognitive status. J Am Geriatr Soc. 2003; 51: 953 960. 7. Cummings JL, Masterman DL: Assessment of treatment-associated changes in behavior and cholinergic therapy of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer s disease. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl 13): 23-30. 8. Mintzer JE, Brawman-Mintzer O: Agitation as possible expression of generalized anxiety disorder in demented elderly patients: Toward a treatment approach. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl 7): 55-63. 9. Orrell M, Bebbington P: Psychosocial stress and anxiety in senile dementia. J Affect Disord. 1996; 39: 165-173. 10. Devanand DP, Jacobs DM, Tang M-X, Del Castillo- Castaneda C, Sano M. et al: The course of psychopathologic features in mild to moderate Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 257-261. 11. Olazeran J, Reisberg B, Clare L, Cruz I, Pena- Casanova J. et al: Nonpharmacological therapies in Alzheimer s disease: a systematic review of efficacy. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 30: 161-178. 12. Sitzer DI, Twamley EW, Jeste DV: Cognitive training in Alzheimer s disease: a meta-analysis of the literature. Acta Psychiatr Scand. 2006; 114: 75-90. 13. Sink KM, Holden KF, Yaffe K: Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA 2005; 293: 596 608. 14. Kłoszewska I: Farmakologiczne leczenie zaburzeń zachowania. W: Diagnostyka i leczenie otępień. Rekomendacje zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa Alzheimerowskiego. Medisfera 2012: 94-105. 15. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K: Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease. JAMA 2003; 289: 210-216. 16. Sanford IF: Effects on rivastigmine on behavioural and psychological symptoms of dementia in Alzheimer s disease. Clin Ther. 2004; 26: 980-990. 17. Gauthier S, Loft H, Cummings J: Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer s disease by memantine: a pooled data analysis. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23: 537-545. 18. Olin JT, Fox LS, Pawluczyk S, Taggart NA, Schneider LS. et al: A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioral symptoms in treatment-resistant outpatients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 400 405. 19. Sival RC, Haffmans PM, Jansen PA, Dursman SA, Eikelenboom P: Sodium valproate in the treatment of aggressive behavior in patients with dementia - a randomized placebo controlled clinical trial. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17: 579 585. 20. Lackner TE: Strategies for optimizing antiepileptic drug therapy in elderly people. Pharmacotherapy 2002; 22: 329 64. 21. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, Sweet RA, Mazumdar S. et al: Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry 2002; 159: 460 465. 22. Bains J, Birks JS, Dening TR: The efficacy of antidepressants in the treatment of depression in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4): CD003944. 23. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Wheatley MV, Mahler ME: Does behavioral improvement with haloperidol or trazodone treatment depend on psychosis or mood symptoms in patients with dementia? J Am Geriatr Soc. 2001; 49: 1294 1300. 24. Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D, Docherty JP: Using antipsychotic agents in older patients. J Clin Psychiatry. 2004; 65 (Suppl 2): 5 99. 25. Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, Fischer MA, Mogun H. et al: Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Eng J Med. 2005; 353: 2335-2341. 26. Jeste DV, Rockwell E, Harris MJ, Lohr JB, Lacro J: Conventional vs. newer antipsychotics in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1999; 7: 70 76. 27. Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, Davis SM, Hsia JK. et al: Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer s Disease; for the CATIE-AD Study Group. N Engl J Med. 2006; 355: 1525-1538. 28. Ballard C, Hanney ML, Theudoulou M, Douglas S, McShane R. et al: The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART- AD): Long-term follow-up of randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2009; 8: 151-157. 29. Mohamed S, Rosenheck R, Lyketos CG, Kaczynski R, Sultzer DL, Schneider LS: Effect of secondgeneration antipsychotics on caregiver burden in Alzheimer s disease. J Clinical Psychiatry 2012; 73: 121-128. 30. Street JS, Clark WS, Kadam DL, Mitan SJ, Juliar Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 219

BE. et al: Long-term efficacy of olanzapine in the control of psychotic and behavioral symptoms in nursing home patients with Alzheimer s dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16 (Suppl 1): S62 70. 31. Tariot PN, Ismail MS: Use of quetiapine in elderly patients. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 13): 21 26. 32. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J. et al: A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64: 134 143. 33. Allain H, Dautzenberg PH, Maurer K, Schuck S, Bonhomme D, Gerard D: Double blind study of tiapride versus haloperidol and placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment. Psychopharmacology 2000; 148: 361-366. 220 T. Gabryelewicz