RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206596 (21) Numer zgłoszenia: 371368 (22) Data zgłoszenia: 12.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 12.02.2003, PCT/GB03/000594 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 21.08.2003, WO03/068195 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/44 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) (54) Doustna postać dawkowania 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)- -etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, oraz sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: 12.02.2002, GB, 0203296.9 12.02.2002, GB, 0203297.7 12.02.2002, GB, 0203298.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.06.2005 BUP 12/05 (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (72) Twórca(y) wynalazku: LUIGI MARTINI, Harlow, GB VINCENZO RE, Harlow, GB CHI LEUNG LI, Harlow, GB HELEN ANNE WILLY, Harlow, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Hawrylak PL 206596 B1
2 PL 206 596 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy doustnej postaci dawkowania, która zapewnia regulowane uwalnianie środka farmaceutycznie aktywnego 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, w różnych środowiskach w organizmie, oraz sposobu wytwarzania takiej postaci dawkowania. Opisana postać dawkowania ma zastosowanie w medycynie. Stosowanie: powłok do regulowania szybkości uwalniania składnika aktywnego jest znane i ujawniono wiele różnych przyrządów przeznaczonych do tego celu. Na przykład, w publikacji patentowej WO 01/05430 opisano przyrząd do dostarczania leku umożliwiający dostarczanie substancji leczniczej, której rozpuszczalność jest zależna od ph, a w szczególności związków bardziej rozpuszczalnych przy małym ph (mniejszym niż ph 2) niż przy obojętnych wartościach (większych niż około ph 5). Takie przyrządy charakteryzują się obecnością powłoki, która jest nieprzenikliwa i nierozpuszczalna w płynie środowiska, w jakim jest używana. W publikacji patentowej WO 95/30422 opisano serię postaci dawkowania o regulowanym uwalnianiu leku - azytromycyny. W szczególności opisano serię postaci dawkowania, które zmniejszają ekspozycję w górnej części przewodu pokarmowego (GI) (np. w żołądku) dla wysokich stężeń azytromycyny, przez zastosowanie powłoki zależnej od ph. Takie postacie dawkowania nie cechują się otworami, przez które może następować uwalnianie substancji leczniczej. W patencie USA o numerze US-6099859 opisano tabletkę o regulowanym uwalnianiu przeznaczoną do dostarczania antyhiperglikemicznego leku, która obejmuje rdzeń zawierający osmotycznie aktywny lek i półprzepuszczalną membranę, przy czym półprzepuszczalna membrana jest przenikalna dla wody i płynów biologicznych i nieprzenikalna dla substancji leczniczej. Ta półprzepuszczalna membrana zawiera, co najmniej jeden korytarz dla uwalniania antyhiperglikemicznego leku. Dalszy przyrząd, w którym wykorzystuje się powłokę do regulowania szybkości uwalniania składnika aktywnego jest omówiony w patencie US-5004614. Opisano rdzeń tabletki z zewnętrzną powłoką, która jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla środowiskowego płynu. Taką zewnętrzną powłokę można wytworzyć z materiałów, które są nierozpuszczalne albo rozpuszczalne w środowiskowych płynach. Gdy stosuje się rozpuszczalny materiał to powłoka jest wystarczająco gruba, aby rdzeń nie był wystawiony na działanie płynu środowiskowego przed upływem czasu żądanego dla regulowanego uwalniania składnika aktywnego. Przez taką nieprzepuszczalną zewnętrzną powłokę wytworzono jeden lub więcej niż jeden otwór(-y) dla stworzenia drogi dojścia do rdzenia dla środowiskowych płynów. Dlatego podczas trawienia pokrytej powłoką tabletki, płyn żołądkowo-jelitowy może wchodzić w ten otwór(-y) i kontaktować się, albo penetrować rdzeń, dla uwalniania składnika aktywnego. W wyniku tego składnik aktyny może być uwalniany w sposób regulowany tylko przez otwór(-y). Korzystna geometria jest taka, że od góry i od dołu, powierzchni czołowej pokrytej powłoką tabletki występują okrągłe otwory. Ten otwór(-y) ma obszar od około 10 do 60% obszaru powierzchni czołowej pokrytej powłoką tabletki. Stwierdzono, że szybkość uwalniania leku jest bezpośrednio zależna od średnicy otworu(-ów) i rozpuszczalności matrycy rdzenia i składnika aktywnego dopuszczają możliwość odmian profili uwalniania leku tak, że wynosi on zero, lub daje uwalnianie pierwszego rzędu. W publikacji patentowej GB2150830 opisano osmotyczny dozownik leku mający pół-przenikalną dla środowiska jelitowego ściankę otaczającą formulację leku. Przedstawiony wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że wystarczająco nieprzepuszczalne powłoki według patentu US-5004614 nie są odpowiednie do regulowanego uwalniania wszystkich składników aktywnych, zwłaszcza farmaceutycznie aktywnych słabych zasad, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo solwatów. Takie aktywne składniki wykazują znaczącą rozpuszczalność zależną od ph, tj. są bardziej rozpuszczalne przy ph około 2, związanym z obszarami występującymi w żołądku, w porównaniu z rozpuszczalnością w, ogólnie biorąc, obojętnych warunkach występujących w jelicie cienkim, ph około 7. Stwierdziliśmy, że dla podawania farmaceutycznie aktywnej słabej zasady, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, gdy jest pożądane aby uwalnianie aktywnego składnika zachodziło przy więcej niż jednym środowiskowym ph, korzystne jest aby powłoka ulegała erozji, lub rozpuszczaniu, w sposób zależny od ph. Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawkowania obejmująca: (i) rdzeń; i (ii) powłokę otaczającą ten rdzeń, która ma jeden, lub więcej niż jeden, otwór ciągnący się przez tę powłokę, ale nie penetrujący rdzenia i komunikujący się ze środowiskiem, w jakim jest
PL 206 596 B1 3 stosowany rdzeń; charakteryzująca się tym, że rdzeń zawiera 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)- etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, a uwalnianie 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, z postaci dawkowania następuje przez ten otwór(-y) poprzez erozję rdzenia i poprzez erozję powłoki przy ph > 4,5. Korzystnie materiał powłoki jest wybrany z polimerów polimetakrylanu, przetwarzanego ftalanu polioctanu winylu, trimelitanu octanu celulozy, ftalanu octanu celulozy, szelaku, polimerów ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i ich kopolimerów, oraz ich mieszanek. Korzystnie powłoka ma grubość w zakresie 0,05 do 0,5 mm. W korzystnym wykonaniu wynalazku wymiary otworu(-ów) mieszczą się w zakresie 0,5 mm do 8 mm. Korzystnie powłoka zawiera dwa otwory. Korzystnie rdzeń ma postać wielowarstwową. W innym korzystnym wykonaniu wynalazku otwór(-y) w powłoce stanowią 10% do 70% całej powierzchni postaci dawkowania. Korzystnie rdzeń składa się w większości z hydroksypropylometylocelulozy i laktozy. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej opisanej doustnej postaci dawkowania, który obejmuje: (a) przygotowywanie ulegającego erozji rdzenia tabletki; (b) pokrywanie rdzenia materiałem, ulegającym erozji w zależności o wartości ph; i (c) wytwarzanie jednego, lub więcej niż jednego, otworu w powłoce, przy czym ten(te) otwór(-y) ciągnie(-ą) się zasadniczo całkowicie przez powłokę, ale nie penetruje(-ją) rdzenia i komunikuje(-ją) się ze środowiskiem w jakim jest stosowany rdzeń. W najszerszym aspekcie ujawniono doustną postać dawkowania obejmującą ulegający erozji rdzeń, który zawiera farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, a rdzeń ma powłokę z jednym lub więcej, otworem(-ami) prowadzącym do rdzenia, przy czym powłoka ulega erozji we wcześniej określonych warunkach ph. Ujawniono doustną postać dawkowania obejmującą: (i) ulegający erozji rdzeń, który zawiera farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat; i (ii) ulegającą erozji powłokę otaczającą rdzeń, która zawiera jeden, lub więcej, otwór rozciągający się zasadniczo całkowicie w powłoce, ale nie penetrujący rdzenia i komunikujący się ze środowiskiem w jakim stosuje się ten rdzeń; przy czym uwalnianie farmaceutycznie aktywnej słabej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, z ulegającego erozji rdzenia występuje zasadniczo przez ten(-) otwór(-y) i przez erozję ulegającej erozji powłoki we wcześniej określonych warunkach ph. Dla uniknięcia wszelkich wątpliwości, stosowane tutaj określenie słaba zasada" powinno być rozumiane jako dowolna zasada, która koniuguje z kwasem który ma wartość pka mniejszą niż 11,5; zgodnie z informacjami z The Pharmaceutical Handbook, wyd. 19-te, 1980. Określenie farmaceutycznie dopuszczalna słaba zasada" powinno być interpretowane odpowiednio. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalne słabe zasady lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty odpowiednie do stosowania w wynalazku wykazują rozpuszczalność w znaczącym stopniu zależną od ph. Korzystnie, odpowiednie do stosowania farmaceutycznie dopuszczalne słabe zasady lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty są bardziej rozpuszczalne w zakresie ph od 1 do 3 w porównaniu z ich rozpuszczalnościami w zakresie ph od 4,5 do 8. Korzystnie, odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne słabe zasady lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty, są bardziej rozpuszczalne w warunkach kwasowych występujących w żołądkach ssaków niż w prawie obojętnych warunkach występujących w jelitach ssaków. Odpowiednie do stosowania farmaceutycznie aktywne słabe zasady obejmują 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)-amino]-1-propanon ( bupropion"), 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ylo)-metylo]-4H-karbazol-4-on ( ondansetron"), (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioksol-5-yloksy)metylo-4-(4-fluorofenylo)piperydynę ( paroksetyna"), α 1 -[[1,1-dimetyloetylo)amino]-metylo]-4-hydroksy-1,3-benzenodimetanol ( salbutamol") i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/albo solwaty. Publikacja EP-0306228A1 dotyczy pewnych pochodnych tiazolidynodionu ujawnionych jako związki mające antyhiperglikemiczną i hipolipidemiczną aktywność. Szczególnym ujawnionym tiazolidynodionem jest 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)-amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (określany
4 PL 206 596 B1 tutaj jako Związek A"). W publikacji WO 94/05659 przedstawiono pewne sole Związku A obejmujące sól - maleinian, ujawnioną tam w Przykładzie 1. Związek A i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty, mają użyteczne farmaceutycznie właściwości. W szczególności Związek A lub jego sól albo solwat, jest wskazana jako użyteczna do leczenia i/albo profilaktyki cukrzycy, stanów związanych z cukrzycą i pewnych jej komplikacji. Szczególnie korzystną do stosowania w wynalazku farmaceutycznie aktywną słabą zasadą jest sól maleinian Związku A. Dalszą korzystną do stosowania słabą zasadą jest valaciklowir lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Valaciklowir jest estremi L-walinowym acyklowiru i ma nazwę chemiczną L-walinian 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)-metoksy]etylu. Korzystną solą tego związku jest chlorowodorek, znany jako chlorowodorek valaciklowiru. Valaciklowir i jego sól chlorowodorek valaciklowiru są ujawnione w US-4957924 (zwłaszcza Przykład IB), EP-0308065 B1 (zwłaszcza Przykłada IB), i w publikacji L.M. Beauchamp i in., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164(1992) (zwłaszcza str.162, kol. 1). Korzystna do stosowania bezwodna postać krystaliczna chlorowodorku valaciklowiru jest ujawniona w WO 96/22291; ta bezwodna krystaliczna postać może być np. definiowana jako mająca zasadniczo wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X jak przedstawiony na Fig. 1 do 3 w WO 96/22291. Pewne sposoby syntezy valaciklowiru i jego chlorowodorku są przedstawione w WO 96/22291, np. Przykład 1A/B i Przykład 2A/B na str.4 do 7. Valaciklowir lub jego sól, mogą być stosowane w leczeniu i/albo tłumieniu wirusowych infekcji u ssaków, takich jak ludzie, w szczególności wirusowych infekcji wywoływanych przez wirusy z grupy herpes (opryszczki), np. półpaśćca (Hermes zoster) i/lub opryszczki (herpes simpleks) typu 1 albo 2. Dla informacji podano poniższe reżimy dawkowania w których dawki są obliczane jako wolna zasada valaciklowiru: (a) leczenie epizodów infekcji wirusami opryszczki zwykłej typ 1 i 2: - dawka na cały dzień około 1 lub 2 gramy podawane w dawce 500 mg dwa razy na dzień, albo 1 gram dwa razy dziennie przez 5 do 10 dni; (b) tłumienie nawracającej infekcji wirusami opryszczki zwykłej typ 1 i 2 (np. opryszczka narządów płciowych): całkowita dzienna dawka około 250 do 1 grama (np. 500 mg dwa razy na dzień) przez około 1 miesiąc do 10 lat, w zależności od pacjenta. Jak ujawniono w WO 97/25989, valaciklowir lub jego sól, może być stosowany w tłumieniu powtarzających się opryszczek narządów płciowych u ludzi w dawce raz dziennie w ilości od około 200 mg do około 1000 mg (np. 250 mg, 500 mg lub 1000 mg) valaciklowiru lub jego soli (obliczone jako wolna zasada) dla skutecznego leczenia przez okres, np. około 2 miesięcy aż do około 10 lat. (c) leczenia infekcji wirusa ospy wietrznej (varicella zoster) (herpes zoster, np. półpasiec): całkowita dzienna dawka około 3 gramy podawana jako porcje 1 gramowe trzy razy dziennie przez 7 dni. (d) tłumienie infekcji wirusa cytomegalii: całkowita dzienna dawka około 8 gramów podawana w porcjach 2 gramowych 4 razy na dzień; dla pacjentów z przeszczepem ta dzienna dawka jest podawana przez 3 do 6 miesięcy przez okres ryzyka wystąpienia zakażenia; a dla pacjentów z dodatnim odczynem HIV dzienna podawana dawka jest zazwyczaj podawana dla poprawy jakości życia, i, wynosi np. 2 lata, lub więcej. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalna słaba zasada jest wybrana z grupy składającej się z 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanonu ( bupropion"), 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ylo)-metylo]-4H-karbazol-4-onu ( ondansetron") i (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioksol-5-yloksy)metylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny ( paroksetyna"), L-walinianu 2-[(2-amino-1,6- -dihydro-6-okso-9h-puryn-9-ylo)metoksy]etylu ( valacyklowir"), Związku A i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/albo solwatów (dalej określanych jako podstawowe związki"). Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną słabą zasadą jest 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon ( bupropion"), albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną słabą zasadą jest 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ylo)- -metylo]-4h-karbazol-4-on ( ondansetron") albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną słabą zasadą jest (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioksol-5- -yloksy)metylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna ( paroksetyna"), albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat. Bardziej korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną słabą zasadą jest L-walaninian 2- -[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy]etylu ( valaciklowir"). Zastrzeganą farmaceutycznie dopuszczalną słabą zasadą jest Związek A albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat.
PL 206 596 B1 5 Krótki opis rysunków Figura 1 przedstawia wykres rozpuszczalność względem czasu dla dwóch formulacji doustnej postaci dawkowania zgodnych z wynalazkiem. Szczegółowy opis wynalazku W wynalazku stosuje się Związek A albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat. Taki związek i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują rozpuszczalność w znaczącym stopniu zależną od ph, tj. są bardziej rozpuszczalne przy ph około 2, związanym z obszarami występującymi w żołądku, w porównaniu do rozpuszczalności w, ogólnie biorąc obojętnych warunkach w jelicie małym, około ph 7. Związek stosowany w wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty, mają dobrze udokumentowane użyteczne farmaceutyczne właściwości (np. w farmakopeach brytyjskiej i USA, Remington's Pharmaceutical Sciences (Marek Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londyn, The Pharmaceutical Press)). Doustna postać dawkowania według wynalazku może także być używana do podawania innych farmaceutycznie aktywnych słabych zasad o profilach rozpuszczalności podobnych do związku stosowanego w wynalazku, dla leczenia chorób, o których wiadomo, że taka słaba zasada jest wskazana. Powyższe odniesienia do ulegających erozji powłok obejmują sytuacje, gdy powłoki rozpadają się częściowo lub całkowicie, albo rozpuszczają się, albo stają się porowate w kontakcie ze środowiskowym płynem, a przez to pozwalają na kontaktowanie się płynu z rdzeniem. Korzystnie powłoki rozpadają się częściowo. Korzystnie powłoki rozpadają się całkowicie. Korzystnie powłoki rozpuszczają się. Korzystnie powłoki stają się porowate. Podobne odniesienia do ulegającego erozji rdzenia obejmują sytuacje, gdy rdzeń rozpada się częściowo lub całkowicie, albo rozpuszcza się, albo staje się porowaty, w kontakcie ze środowiskowym płynem, a przez to umożliwia kontaktowanie płynu z aktywnym składnikiem. Korzystnie rdzeń rozpada się częściowo. Korzystnie rdzeń rozpada się całkowicie. Korzystnie rdzeń rozpuszcza się. Korzystnie rdzeń staje się porowaty. Chociaż wynalazek dostarcza powłok, które ulegają erozji w zależności od ph, to rdzeń może uwalniać farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, przez erodowanie w sposób niezależny od ph. Jednak, aby spełnić specyficzne wymaganie wynalazku rdzeń może być materiałem pozwalającym na występowanie erozji albo rozpad, rdzenia zależnie od ph, dla uwolnienia farmaceutycznie aktywnej słabej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, z matrycy. Najbardziej korzystnie, chociaż farmaceutycznie aktywna słaba zasada lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, jest bardziej rozpuszczalna w żołądku niż w jelitach, to rdzeń jest tak sformułowany, aby ulegał erozji zasadniczo w tym samym zakresie w obu tych środowiskach. Chociaż otwór(-y) w powłoce zachowuje swoją jednorodność i reguluje szybkość uwalniania, to pożądane jest aby zależna od ph erozja powłoki miała określony czas trwania, tzn. powłoka zasadniczo nie ulega erozji w innym środowisku niż jelita. Zatem korzystne jest aby erozja powłoki była taka, że przy wcześniej określonej wartości ph ulega rozpuszczeniu. Korzystnie powłoka ulega erozji przy ph >4,5. Bardziej korzystnie powłoka ulega erozji przy ph w zakresie od 4,5 do 8. Najbardziej korzystnie powłoka ulega erozji przy ph w zakresie od 5 do 7. Wynalazek znajduje szczególne zastosowanie w sytuacji, gdy powłoka ulega erozji przy ph występującym w jelitach. Zgodnie z tym, wynalazek ujawnia doustną postać dawkowania obejmującą ulegającą erozji powłokę, która zawiera farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, rdzeń mający powłokę z jednym lub więcej otworem prowadzącym do rdzenia, charakteryzującą się tym, że ulega erozji w warunkach ph występujących w jelitach ssaków. Należy zauważyć, że stosowanie powłoki, która ulega erozji przy ph >4,5 ogranicza ilość leku uwalnianego w warunkach kwasowych występujących w żołądku, ponieważ uwalnianie przy małym ph jest znacznie ograniczone do dyfuzji składnika aktywnego przez otwór(-y) w ulegającej erozji powłoce. Wynalazek ma na celu rozwiązanie problemu wyrzucania dawki" w żołądku dla związków, które są bardziej rozpuszczalne przy ph w zakresie od 1 do 3 niż przy ph od 4,5 do 8. Ponieważ postać dawkowania opuszcza środowisko o małym ph a potem napotyka środowisko o wyższym ph, np. przesuwając się od żołądka do jelit, to powłoka zacznie rozpuszczać się, lub ulegać erozji, odsłaniając cały rdzeń tabletki. Podczas erozji powłoki zwiększa się dostępny obszar powierzchni uwalniający lek. Obniżenie rozpuszczalności leku, a przez to szybkości adsorpcji leku w jelicie, można kompensować zwiększeniem obszaru powierzchni, ponieważ wszystkie powierzchnie rdzenia tabletki zostaną odsło-
6 PL 206 596 B1 nięte na wystąpienie erozji. W efekcie, otrzymuje się bardziej zrównoważony profil uwalniania leku w obu środowiskach. Przy stosowaniu koncepcji przedstawionej w wynalazku, farmaceutycznie: aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, można wprowadzać do konwencjonalnej doustnej: tabletki, lub matrycy, o regulowanej szybkości uwalniania (w tym zarówno w układach pęczniejących jak i niepęczniejących). Matrycę formuje się w rdzenie, które można pokrywać powłokami z materiału ulegającego erozji w sposób zależny od ph, np. powłokę ulegającą rozpuszczaniu przy ph >4,5, tak jak kopolimer polimetakrylanu. Jeden, lub więcej, otwór można następnie przewiercić przez powłokę stosując konwencjonalne techniki, jak ujawnione w US-5004614. Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania wyżej opisanej doustnej postaci dawkowania, który obejmuje: (a) przygotowanie ulegającego erozji rdzenia tabletki; (b) pokrywanie rdzenia materiałem, którego podatność na erozję jest zależna od ph; i (c) tworzenie jednego, lub więcej, otworu w powłoce, przy czym ten otwór(-y) rozciąga(ją) się zasadniczo całkowicie w tej powłoce, ale nie penetruje rdzenia i komunikuje się ze środowiskiem, w którym dany rdzeń jest stosowany. Rdzeń można wytworzyć przez prasowanie odpowiednich składników dla utworzenia sprasowanej masy, która stanowi rdzeń postaci dawkowania (także tutaj określanej jako rdzeń tabletki"). Można go wytwarzać przez stosowanie konwencjonalnych środków pomocniczych (zaróbek) do wytwarzania tabletek i z użyciem konwencjonalnych metod prasowania. Zazwyczaj rdzeń zawiera składnik aktywny, albo składniki aktywne, razem z zaróbkami, które zapewniają satysfakcjonujące warunki przerobu i właściwości prasowania, takie jak substancje rozcieńczające, wypełniające i smarujące. Dodatkowe zaróbki, które mogą stanowić część rdzenia obejmują substancje powodujące rozpad (dezintegratory)1, środki smakowo-zapachowe, barwiące, środki modyfikujące uwalnianie leku i/albo środki zwiększające rozpuszczalność, jak środki powierzchniowo czynne, substancje modyfikujące ph i zespolone nośniki. Materiały odpowiednie na rdzeń obejmują ulegające erozji polimetylometakrylowe żywice, jak z serii Eudragit, np. Eudragit L30D, sacharozy, np. laktoza i maltoza, oraz estry celulozy, np. metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) i hydroksypropyloceluloza. Korzystnie, rdzeń to głównie hydroksypropylometyloceluloza i laktoza. Bardziej korzystnie rdzeń składa się zasadniczo z hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, koloidalnego dwutlenku krzemu i stearynianu magnezu. Zazwyczaj składnik aktywny i zaróbki jednorodnie miesza się przed prasowaniem w rdzeń. Rdzeń można formować metodą granulowania na mokro, granulowania na sucho, oraz przez bezpośrednie prasowanie. Rdzeń można wytwarzać o dowolnym, wcześniej określonym kształcie, jak podwójnie wypukły, pół-kulisty, prawie pół-kulisty, okrągły, owalny, zasadniczo elipsoidalny, podłużny, zasadniczo cylindryczny, lub jak wielościenny, np. w kształcie trójkątnej pryzmy. Określenie prawie pół-kulisty" ma znaczenie jak opisane w US-5004614. Dogodnie rdzeń formuje się w kształt podwójnie wypukły, np. mający dwie kopuły na przeciwnych powierzchniach. Ponadto rdzeń można wytwarzać jako wielowarstwowy (np. w postaci dwóch lub trzech warstw). Ilość farmaceutycznie aktywnej słabej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu występującą w rdzeniu określa się w oparciu o typowe farmaceutyczne rozważania, np. znane dawki farmaceutycznie aktywnej słabej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, i taka ilość nie jest ograniczona do ilości cytowanych w niniejszym wynalazku. W szczególności, gdy Związek A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, stosuje się zgodnie z wynalazkiem to odpowiednie dawki mieszczą się w zakresie 2 do 12 mg. Korzystnie postacie dawkowania zawierają 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 lub 12 mg Związku A lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Szczególne postacie dawkowania zawierają 2 do 4 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Szczególne, postacie dawkowania zawierają 4 do 8 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Szczególne postacie dawkowania zawierają 8 do 12 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Jedna z postaci dawkowania zawiera 2 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu.
PL 206 596 B1 7 Korzystna postać dawkowania zawiera 4 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Korzystna postać dawkowania zawiera 8 mg Związku A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu. Rdzeń może być pokrywany odpowiednim materiałem ulegającym erozji w zależności od wartości ph, dowolnymi znanymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi metodami. Przykłady obejmują metody powlekania ujawnione w US-5004614, oraz powlekanie cienką powłoką (filmem), powlekanie cukrem, powlekanie przez natryskiwanie, przez zanurzanie, przez naprasowywanie, powlekanie elektrostatyczne. Typowe metody obejmują natryskiwanie powłoki na rdzeń tabletki w obracającej się panwi, albo w aparacie do powlekania ze złożem fluidalnym, aż do uzyskania żądanej grubości powłoki. Korzystnie wytwarza się powłoki przez dodawanie około 4 do 8 mg/cm 2 albo 5 do 7 mg/cm 2 suchego polimeru na całą powierzchnię tabletki. Zazwyczaj daje to zwiększenie wagi (względem rdzenia) od 3 do 10%, albo od 5 do 10% wagowych. Korzystnie, powłoka ma grubość w zakresie 0,05 do 0,5 mm. Materiały i ich mieszanki odpowiednie do stosowania jako materiał powłoki ulegającej erozji w zależności od ph obejmują różne polimetakrylanowe polimery, ftalan przetwarzany poliwinylooctanu, trimelitan octanu celulozy, ftalan octanu celulozy, szelak, polimery ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i ich kopolimery. Materiał powłoki korzystnie dobiera się tak, aby był nierozpuszczalny w kwasie żołądkowym, np. przy ph 1,5 do 2, i rozpuszczalny, lub ulegał erozji w jelicie cienkim, np. przy ph około 5,5; albo w jelicie grubym, np. przy ph około 7. Aby to uzyskać zazwyczaj materiał powłoki ulega erozji przy ph 4,5 lub powyżej. Dogodnie materiał powłoki wybiera się spośród: trimelitan octanu celulozy (CAT) rozpuszczający się przy ph 4,8; ftalan octanu poliwinylu rozpuszczający się przy ph 5,0; ftalan hydroksypropylometylocelulozy 50 rozpuszczający się przy ph 5,2; ftalan hydroksypropylometylocelulozy 55 rozpuszczający się przy ph 5,4; Acryl-eze rozpuszczający się przy ph 5,5; Aquateric rozpuszczający się przy ph 5,8; ftalan octanu celulozy rozpuszczający się przy ph 6,0; Eudragit L30 D rozpuszczający się przy ph 5,5; Eudragit L rozpuszczający się przy ph 6,0; Eudragit S rozpuszczający się przy ph 6,8; i szelak rozpuszczający się przy ph 7,2. Gdy jest to konieczne, ulegającą erozji powłokę można modyfikować przez dodawanie plastyfikatorów lub środków przeciwklejących. Odpowiednie do tego celu materiały obejmują materiały woskowe, jak glicerydy, np. monostearynian glicerylu. Typowe wymiary otworu(-ów) gdy jest on okrągły, wytwarzanego w powłoce mieszczą się w zakresie średnic od 0,5 mm do 8 mm, tak jak 1, 2, 4 lub 4 mm średnicy, w zależności od całkowitego rozmiaru tabletki i pożądanej szybkości uwalniania leku. Otwór(-y) może mieć dowolny odpowiedni geometryczny kształt, ale kształt zaokrąglony, np. zasadniczo okrągły lub eliptyczny, jest ogólnie biorąc korzystny. Bardziej wypracowane kształty, jak liter lub grafika także mogą być wytwarzane, pod warunkiem że szybkość uwalniania będzie jednorodna dla pojedynczej postaci dawkowania. Typowe wymiary nieokrągłych otworów odpowiadają wyżej podanym otworom okrągłego kształtu, zatem mieszczą się w zakresie od około 0,19 do około 50,3 mm 2. Dla celów niniejszego wynalazku określenie otwór" jest synonimem słowa dziura, jama, szczelina, wylot, korytarz, ujście, itp. Otwór(-y) mogą być wytwarzane metodami ujawnionymi w US-5004614. Zazwyczaj otwór(-y) można wytwarzać przez wiercenie, np. za pomocą mechanicznego narzędzia wiertniczego albo strumienia laserowego, albo za pomocą stempli, które usuwają wycinany obszar. Wytwarzanie otworu(-ów) może niechcący usuwać małą część odsłoniętego rdzenia. Można także celowo wytwarzać jamę poniżej otworu, jako przyrząd do regulowania szybkości uwalniania, taka jama odsłania większy początkowy obszar powierzchni rdzenia niż dla płaskiej powierzchni. Dogodnie otwór(-y) rozciąga się przez całą ulegającą erozji powłokę tak, że następuje natychmiastowa ekspozycja rdzenia na płyn środowiskowy gdy przyrząd umieści się w środowisku w którym ma być stosowany.
8 PL 206 596 B1 Można także wytwarzać otwór(-y) in situ, gdy postać dawkowania jest podawana, poprzez tworzenie powłok zawierających środki tworzące pory, tj. materiałów, które rozpuszczają się w żołądku tworząc pory w powłoce. Zgodnie z tym ujawnia doustną postać dawkowania obejmującą: (i) ulegający erozji rdzeń, który zawiera farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat; i (ii) ulegającą erozji powłokę otaczającą rdzeń, przy czym powłoka zawiera środek tworzący pory, który ulega erozji przy ph w zakresie od 1 do 3 tworząc jeden lub więcej, otwór rozciągający się zasadniczo całkowicie w tej powłoce, ale nie penetrujący rdzenia i komunikujący się ze środowiskiem w którym ten rdzeń jest używany; przy czym uwalnianie farmaceutycznie aktywnej słabej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, z postaci dawkowania zachodzi przez otwór(-y) i erozję ulegającej erozji powłoki we wcześniej określonych warunkach ph. W US-5004614 otwór(-y) korzystnie stanowią około 10% do 60% całego pola powierzchni czołowej tabletki, tj. górnej i dolnej powierzchni podwójnie wypukłej tabletki. W niniejszym wynalazku otwór(-y) mogą stanowić 0,25% do 70%, tak jak 10% do 70% całej powierzchni czołowej. Alternatywnie, dla scharakteryzowania efektu regulowania szybkości uwalniania leku przez otwór(-y) można użyć odniesienia do powierzchni otworu(-ów) względem całej powierzchni pokrytej powłoką tabletki. Dodatkowo, zwłaszcza w przypadku, gdy rdzeń ulega erozji przez podcinanie krawędzi otworu(-ów), efekt kontrolowania szybkości uwalniania leku może być zależny od całkowitego obwodu otworu(-ów). Nieoczekiwane było stwierdzenie, że dwa otwory, np. jeden na każdej głównej powierzchni podwójnie wypukłej tabletki, uwalniają składnik aktywny z rdzenia z szybkością marginalnie większą niż jeden otwór o takiej samej całkowitej powierzchni. Jednak zmienność szybkości uwalniania z dwóch otworów jest mniejsza niż zmienność uwalniania z odpowiedniego jednego otworu. Zatem, w korzystnym wykonaniu wynalazku obejmuje on powłokę rdzenia z dwoma, lub więcej, otworami prowadzącymi do rdzenia. Bardziej korzystnie, ulegająca erozji powłoka otaczająca rdzeń zawiera dwa, lub więcej, otwory rozciągające się zasadniczo całkowicie w powłoce, ale nie penetrujące rdzenia i komunikujące się ze środowiskiem, w jakim ten rdzeń jest stosowany. Gdy wytwarza się więcej niż jeden otwór, to otwory mogą być umieszczone na tej samej powierzchni doustnej postaci dawkowania, albo na różnych powierzchniach. Korzystnie doustna postać dawkowania ma dwa otwory, po jednym na przeciwległych stronach. Korzystnie doustna postać dawkowania jest tabletką mającą dwie przeciwległe główne powierzchnie, każda powierzchnia ma jeden otwór w powłoce. Jako ochrona materiału rdzenia, aby zapobiec zanieczyszczeniu przez otwór(-y) przed podawaniem, może być pożądane tworzenie konwencjonalnej zamykającej powłoki na rdzeniu, jak też na postaci dawkowania po wytworzeniu otworu(-ów). Powłoka zamykająca może być podpowłoką, lub powłoką przykrywającą ulegającą erozji powłokę. Przez dostosowanie wyżej określonych parametrów i obszaru powierzchni i eksponowanego rdzenia, można zharmonizować szybkości uwalniania w różnych warunkach środowiskowych dla otrzymania porównywalnych szybkości uwalniania w różnych środowiskach organizmu, i tak osiągnąć bardziej stałe dozowanie leku pacjentowi. Korzystnie szybkości rozpuszczania doustnych postaci dawkowania według wynalazku są ustalane, np. przez rutynowe dopasowywanie ulegającej erozji powłoki i wymiarów otworu(-ów) tak, że szybkość uwalniania leku jest zasadniczo jednakowa przy różnych wartościach środowiskowego ph w jakich znajduje się postać dawkowania po podaniu pacjentowi. Szybkości rozpuszczania mogą być oceniane przez testowanie in vitro w roztworach o odpowiednich wartościach ph. Np., gdy porównuje się rozpuszczanie w żołądku i w jelitach, to test można prowadzić początkowo przy ph 1,5 z przeniesieniem do ph 6,8 po 2 albo po 4 godzinach, to jest po czasie zakładanym dla przebywania w żołądku przed jego opróżnieniem do jelit wyobrażonego pacjenta, w odniesieniu do warunków na czczo i po jedzeniu. Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia i/albo profilaktyki chorób u ludzi, lub ssaków innych niż ludzie, podatnych na leczenie farmaceutycznie dopuszczą słabą zasadą, który to sposób; obejmuje podawanie opisanej doustnej postaci dawkowania zawierającej farmaceutycznie aktywną słabą zasadę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, człowiekowi, lub ssakowi innemu niż człowiek, potrzebującemu tego.
PL 206 596 B1 9 Korzystnie, sposób leczenia i/albo profilaktyki cukrzycy, stanów związanych z cukrzycą i jej pewnych komplikacji, obejmuje podawanie doustnej postaci dawkowania według wynalazku zawierającej Związek A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, człowiekowi lub ssakowi innemu niż człowiek, potrzebującemu tego. Stosowane tutaj określenie farmaceutycznie dopuszczalne" obejmuje związki, kompozycje i składniki przeznaczone do stosowania w medycynie ludzi i w weterynarii. Np., określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól" obejmuje weterynaryjnie dopuszczalne sole. W szczególności odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole Związku A obejmują sole opisane w EP-0306228 i WO 94/05659. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne solwaty obejmują hydraty. Nie stwierdzono żadnych szkodliwych toksykologicznie efektów w wyżej opisanych leczeniach. W poniższych przykładach, rdzenie tabletek formowano za pomocą konwencjonalnych środków przez zmieszanie składników aktywnych z zaróbkami i prasowanie do postaci rdzenia tabletki. Poniższe przykłady mają stanowić jedynie ilustrację wynalazku a nie jego ograniczenie. Związek A jest używany jako przykładowy dla słabej zasady. P r z y k ł a d 1 Przygotowano rdzenie z kompozycji o poniższym składzie: % wagowo/wagowo Związek A (jako sól maleinian) 7,1 HPMC 30,0 Laktoza 60,9 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,5 Stearynian magnezu 1,5 przez prasowanie, z wytworzeniem 7 mm, normalnych wklęsłych tabletek o masie 150 mg. Rdzenie tabletek pokrywano żywicą polimetakrylanową rozpuszczalną przy ph 5,5 do uzyskania całkowitej wagi 160 mg. Wierci się otwory o średnicy 3,0 mm przez powłokę na każdej z dwóch głównych powierzchni pokrytych rdzeni, dla odsłonięcia powierzchni rdzenia. P r z y k ł a d 2 Przygotowano rdzenie z kompozycji o poniższym składzie: % wagowo/wagowo Związek A (jako sól maleinian) 7,1 HPMC 20,0 Laktoza 70,9 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,5 Stearynian magnezu 1,5 przez prasowanie, z wytworzeniem 7 mm, normalnych, wklęsłych tabletek o masie 150 mg. Rdzenie tabletek pokrywano żywicą polimetakrylanową rozpuszczalną przy ph 5,5 do uzyskania całkowitej wagi 160 mg. Wierci siei otwory o średnicy 3,5 mm przez powłokę na każdej z dwóch głównych powierzchni pokrytych rdzeni dla odsłonięcia powierzchni rdzenia. Ze względu na większe otwory i mniejszą zawartość żywicy HPMC, postacie dawkowania według Przykładu 2 wykazywały szybsze uwalnianie Związku A przy wartości ph 1,5 i ph 6,8. Test rozpuszczania Na Figurze 1 przedstawiono szybkości rozpuszczania formulacji według Przykładów 1 i 2 rozpoczynając od ph 1,5 z przeniesieniem do ph 6,8 po czterech godzinach, to jest po czasie zakładanym dla przebywania tabletek w żołądku przed opróżnieniem jego zawartości do jelit. Środowiskiem używanym w teście rozpuszczania jest na początku wodny roztwór chlorku sodu i kwasu solnego, o wartości ph 1,5 naśladujący ph występujące w środowisku żołądka. Następnie ten roztwór miareczkuje się do ph 6,8 przez dodawanie wodnego roztworu dodecylosiarczanu sodu i wodnego roztworu octanu sodu i tris-(hydroksymetylo)metyloaminy po 4 godzinach dla spowodowania naśladowania ph występującego w jelitach. Figura 1 pokazuje, że przy zastosowaniu ulegającej erozji powłoki, uwalnianie jej zawartości jest zasadniczo całkowite, tzn. uzyskano uwalnianie ponad 90%, po około 8 godzinach dla formulacji według Przykładu 2, a po 12 godzinach dla formulacji według Przykładu 1. W tym okresie szybkość uwalniania była zasadniczo jednakowa dla obu wartości ph, dla obu formulacji. Podobne wyniki otrzymano przy testowaniu z przeniesieniem po 2 godzinach do naśladowania pracy żołądka w stanie postu.
10 PL 206 596 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Doustna postać dawkowania obejmująca: (i) rdzeń; i (ii) powłokę otaczającą ten rdzeń, która ma jeden, lub więcej niż jeden, otwór ciągnący się przez tę powłokę, ale nie penetrujący rdzenia i komunikujący się ze środowiskiem, w jakim jest stosowany rdzeń; znamienna tym, że rdzeń zawiera 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]- benzylo]tiazolidyno-2,4-dion, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, a uwalnianie 5-[4-2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, z postaci dawkowania następuje przez ten otwór(-y) poprzez erozję rdzenia i poprzez erozję powłoki przy ph > 4,5. 2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał powłoki jest wybrany z polimerów polimetakrylanu, przetwarzanego ftalanu polioctanu winylu, trimelitanu octanu celulozy, ftalanu octanu celulozy, szelaku, polimerów ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i ich kopolimerów, oraz ich mieszanek. 3. Postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że powłoka ma grubość w zakresie 0,05 do 0,5 mm. 4. Postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że wymiary otworu(-ów) mieszczą się w zakresie 0,5 mm do 8 mm. 5. Postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że powłoka zawiera dwa otwory. 6. Postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że rdzeń ma postać wielowarstwową. 7. Postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że otwór(-y) w powłoce stanowią 10% do 70% całej powierzchni postaci dawkowania. 8. Postać dawkowania według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienna tym, że rdzeń składa się w większości z hydroksypropylometylocelulozy i laktozy. 9. Sposób wytwarzania doustnej postaci dawkowania jak określona w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje: (a) przygotowywanie ulegającego erozji rdzenia tabletki; (b) pokrywanie rdzenia materiałem, ulegającym erozji w zależności o wartości ph; i (c) wytwarzanie jednego, lub więcej niż jednego, otworu w powłoce, przy czym ten(te) otwór(-y) ciągnie(-ą) się zasadniczo całkowicie przez powłokę ale nie penetruje(-ją) rdzenia i komunikuje(-ją) się ze środowiskiem w jakim jest stosowany rdzeń.
PL 206 596 B1 11 Rysunek
12 PL 206 596 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.