Wpływ kannabinoidów na układ endokrynny

prace poglądowe Agata Czarnywojtek 1,2 Magdalena Borowska 2 Nadia Sawicka-Gutaj 1 Kosma Woliński 1 Maria Teresa Płazińska 3 Ewa Florek 4 Marek Ruchała 1 1 Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Prof. dr hab. med. Marek Ruchała 2 Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Prof. UM dr hab. n. farm. Przemysław Mikołajczak 3 Zakład Medycyny Nuklearnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny Prof. dr hab. med. Leszek Królicki 4 Laboratorium Badań Środowiskowych, Katedra i Zakład Toksykologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Prof. dr hab. Ewa Florek Dodatkowe słowa kluczowe: układ kannabinoidowy endokannabinoidy receptor CB1 układ endokrynny Additional key words: cannabinoid system endocannabinoids CB1 receptor endocrine system Adres do korespondencji: Dr n. med. Agata Czarnywojtek Chair and Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine Poznan University of Medical Sciences Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznan, Poland e-mail: agata.rat@wp.pl mob.: +48 605 463 322; fax: +48 61 869 16 82 Wpływ kannabinoidów na układ endokrynny The impact of cannabinoids on the endocrine system Kannabinoidy są to pochodne konopi indyjskich, których najważniejszym związkiem jest tetrahydrokannabinol (THC). Najczęściej stosowane używki z tej grupy to marihuana, haszysz, olej haszyszowy. Kannabinoidy (marihuana i haszysz) od stuleci były stosowane w leczeniu licznych schorzeń: malarii, nadciśnienia tętniczego, zaparć, astmy oskrzelowej, oraz do łagodzenia bólów reumatycznych i porodowych. Marihuana wywiera swoje działanie poprzez interakcję z receptorami kannabinoidowymi CB1 i CB2. Receptory te hamują powstawanie camp (przez białko Gi/o) i pobudzają aktywowaną mitogenem kinazę białkową. Receptory CB1 zlokalizowane są w OUN oraz w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym, mięśniach szkieletowych, sercu, płucach, wątrobie, nerkach, gonadach, prostacie i innych tkankach obwodowych. Receptory kannabinoidowe CB2 umiejscowione są w obwodowym układzie nerwowym (zakończenia nerwów obwodowych) oraz na powierzchni komórek układu immunologicznego. Odkrycie endogennych kannabinoidów przyczyniło się do poznania ich roli w regulacji pobierania pokarmu, homeostazy energetycznej organizmu oraz znacznego wpływu na układ endokrynny. Cannabinoids are naturally occurring compounds, derivatives of Indian hemp, in which tetrahydrocannabinol (THC) is the most important. Marijuana, hashish and hash oil are among those most commonly used in the group. Cannabinoids (marjhuana and hashish) have been used throughout recorded history as effective drugs in treating various diseases and conditions such as: malaria, hypertension, constipation, bronchial asthma, rheumatic pains, and as natural pain relief in labour and joint pains. Marijuana acts through cannabinoid receptors CB 1 and CB2. Both receptors inhibit camp accummulation (through Gi/o proteins) and stimulate mitrogen-activated protein kinase. CB1 rceptors are located in CNS and in adipose tissue, digestive tract, muscles, heart, lungs, liver, kidneys, gonads, prostate gland and other peripheral tissues. CB2 cannabinoid receptors are located in the peripheral nervous system (at the ends of peripheral nerves), and on the surfaces of the cells of the immunological system. The discovery of endogenous cannabinoids has contributed to a better understanding of their role in the regulation of the intake of food, energetic homeostasis and their significant influence on the endocrine system. Wstęp Marihuana należy do substancji psychotorpowych, i była stosowana od stuleci, w różnych kulturach świata, w Indiach i Chinach około dwa tysiące lat przed naszą erą. Lecznicze działanie marihuany w Europie było poznane dopiero w pierwszej połowie XIX wieku. Uzyskiwana jest z konopi siewnych (Cannabis sativa) [1]. Jej psychotropowe działanie jest wykorzystywane w celach rekreacyjnych w środowiskach wielu subkultur, natomiast ze względu na swe narkotyczne właściwości (pod postacią pasty lub oleju z nasion) była używana w medycynie w leczeniu malarii, jaskry, zaparć, nadciśnienia, astmy oskrzelowej, a także bólów reumatycznych. Ponadto Marihuana wykazuje szereg innych efektów farmakologicznych tj. zmniejsza ból, lęk, niepokój, zapobiega śmierci uszkodzonych neuronów, znosi nudności i wymioty oraz wzmaga apetyt ( hedonistyczny aspekt jedzenia ) [1-6]. W skład konopi wchodzi około sześćdziesiąt biologicznie czynnych fitokannabinoidów, jednak najsilniej działającym psychoaktywnym ich składnikiem jest Δ9- tetrahydrokannabinol (Δ9-THC). Kannabinoidy Kannabinoidy (związki kannabinoidowe) wywierają efekty poprzez neurony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Aktualnie wyróżnia się cztery grupy związków kannabinoidowych: 1. kannabinoidy naturalne (ekstrahowane z konopi siewnych np. Δ9-THC, kannabinol, kannabidiol) 2. kannabinoidy sztuczne (CP-55940, syntetyczny analog Δ9THC, np. dronabinol, nabilon) 3. związki kannabinomimetyczne (aminoalkiloindole, np. WIN-55212-2) 4. endokannabinoidy (wytwarzane m.in. w ludzkim organizmie, pochodne kwasu arachidonylowego [7,8]. Endokannabinoidy Dotychczas zidentyfikowano pięć endogennych ligandów receptorów kannabinoidowych (pochodne omega 6 wie- Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 781

lonienasyconych kwasów tłuszczowych) [6,9,10]. Są to: anandamid (z sanskrytu ananda rozkosz, AEA) [11], 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) [12,13], eter noladyny (AG), wirodhamina, N arachidonoilodopamina (NADA) [14-19] oraz najprawdopodobniej pochodna anadamidu oleoyethanolamide (OEA) (Ryc. 1) [20]. Do najlepiej poznanych funkcji endogennych kannabinoidów u człowieka należy regulacja równowagi energetycznej i poboru pożywienia [1,3-6,10,21]. W te mechanizmy zaangażowane są głównie receptory typu CB1, które znajdują się w: 1. Układzie limbicznym (ocena hedonistyczna pokarmów pobór smacznego pokarmu będącego źródłem przyjemności). 2. Podwzgórzu (stymulacja apetytu w odpowiedzi na krótkotrwałe głodzenie). 3. Przewodzie pokarmowym (interakcja z wydzielaniem ghreliny, hamowanie opróżnianie żołądka i perystaltykę jelit). 4. Tkance tłuszczowej (aktywacji lipazy lipoproteinowej, nasilanie procesów lipogenezy i odkładania się tłuszczu) [1,22]. Receptory kannabinoidowe Receptory kannabinoidowe (CB1 i CB2) należą do tzw. receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem Gi/o, hamujących powstawanie camp i pobudzających aktywowaną mitogenem kinazę białkową [23]. Receptor CB1 znajduje się na chromosomie 6 w miejscu 6q14 q15; jego masa wynosi około 64 kda, składa się z 472 aminokwasów. Receptory te aktywują kaskadę specyficznych kinaz białkowych MAP (ERK, JNK, izoformy białka p38, ERK5) poprzez podjednostki β, γ białka Gi/Go. Kinazy białkowe serynowo-treoninowe wykazują wielokierunkowe działanie np. regulują działanie zewnątrzpochodnych mitogenów, działanie pozajądrowych onkogenów, ekspresję genów oraz podziały, różnicowanie i apoptozę komórek. Receptor CB2 jest również związany z białkiem Gi/Go. Białko receptora CB2 zbudowane jest z 360 aminokwasów i ma podobną strukturę do receptora CB1- należą one do receptorów o 7 pętlach transbłonowych [6,11]. Receptory kannabinoidowe CB2 są zlokalizowane w obwodowym układzie nerwowym (zakończenia nerwów obwodowych), na powierzchni komórek układu immunologicznego, zwłaszcza limfocytów typu B, makrofagów i monocytów oraz komórek NK [24-26]. Ponadto stwierdzono ich obecność w śledzionie i migdałkach, głównie na komórkach hemopoetycznych i keratocytach [25,27]. System receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2, endogennych ligandów tych receptorów oraz zespół enzymów odpowiedzialnych za syntezę i degradację tych substancji nosi nazwę układu endokannabinoidowego [28]. Kannnabinoidy a układ endokrynny Udowodniono, że kannabinoidy mogą w sposób wielokierunkowy wpływać na funkcję układu endokrynnego. Na przykład, dość dobrze udokumentowano udział EKAN w wydzielaniu hormonów przysadkowych. Wpływ kannabinoidów na wydzielanie prolaktyny (PRL) zachodzi dwufazowo, poprzez bezpośrednią stymulację receptorów CB1 zlokalizowanych w przysadce oraz poprzez równoczesne pobudzenie neuronów dopaminergicznych [19,29,30], prowadząc do zahamowania jej wydzielania [1,31]. Ponadto, układ EKAN stymuluje wydzielanie ACTH [23] oraz hamuje wydzielanie hormonu wzrostu (GH) [32,33] i tyreotropiny (TSH) [34]. Co więcej, stwierdza się obecność receptorów kannabinoidowych w licznych gruczołach endokrynnych. W przysadce wykazano ekspresję receptorów typu CB1 w większości komórek kortykotropowych (ACTH), somatotropowych (GH), a także w nielicznych komórkach prolaktynowych (PRL) oraz w komórkach pęcherzykowo- -gwiaździstych [6,22,23,35-37]. W przypadku gruczolaków przysadki receptory CB1 są obecne w komórkach: kortykotropowych, somatotropowych i prolaktynowych, natomiast nie stwierdzono ich obecności w obrębie guzów gonadotropowych [6,23,35]. Ponadto udowodniono, iż komórki przysadki same mogą wytwarzać endokannabinoidy (komórki prawidłowe bądź uzyskane z gruczolaków) [23]. Ekspresję receptorów CB 1 wykazano także w innych komórkach wydzielniczych układu dokrewnego, m.in. w gruczole tarczowym (w komórkach pęcherzykowych i okołopęcherzykowych) [34], w nadnerczach, w zakończeniach nerwu błędnego, które poprzez komórki neuroendokrynne przewodu pokarmowego uczestniczą w zjawiskach alimentacyjnych [38]. Natomiast neurony nerwu błędnego mają jednocześnie receptory typu CB1 oraz receptor leptyny, oreksyny A i cholecystokininy (CCK) [39]. Ligandy tych receptorów wzmacniają lub zmniejszają anorektyczny wpływ CCK w przewodnictwie aferentnym nerwu błędnego. Obecność receptorów CB1 stwierdzono w komórkach dna żołądka a ich blokowanie hamuje wydzielanie greliny [24]. Inne tkanki endokrynne gdzie stwierdza się ekspresję CB1 to jajniki, jądra i łożysko [1]. Układ kannabinoidowy a układ rozrodczy Tak jak wcześniej wspomniano, receptory CB1 wykazują ekspresję w jajnikach (komórki ziarniste), jądrach i łożysku. Poza tym macica i jajowody stanowią miejsce występowania receptorów CB1 gdzie prawdopodobnie odgrywają one dużą rolę w kontroli transportu zarodka (koekspresja z receptorami α-adrenergicznymi) [40,41]. W łożysku wykazano obecność receptorów CB1 i CB2 we wszystkich warstwach [42]. Jeśli chodzi o układ rozrodczy męski, ekspresję receptorów CB1 stwierdzono jedynie w błonie komórkowej plemników oraz w komórkach Leydiga [43]. Wpływ kannabinoli na układ rozrodczy nie ogranicza się tylko do samych gonad, ale również stwierdza się ich ingerencję w funkcjonowanie osi podwzgórze-przysadka-gonady i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, co skutkuje wpływem kannabinoidów na funkcje seksualne i działanie układu rozrodczego. Wiadomo, że kannabinole początkowo doprowadzają do zwiększenia doznań seksualnych. Podczas dłuższego stosowania może dojść u kobiet do zaburzeń miesiączkowania typu oligomenorrhoea, obniżenia libido, zaburzeń orgazmu, braku owulacji i skrócenia fazy lutealnej. Dochodzi także do braku pulsacji lutropiny (LH), ale tylko w fazie lutealnej, poprzez neuropeptydy i neuroprzekaźniki wydzielane w podwzgórzu [44-48]. Wtórnie dochodzi do hipoestrogenizmu, czego efektem jest zaburzenie płodności. Ponadto kannabinoidy zwiększają stężenie testosteronu we krwi u kobiet, powodując u niektórych z nich hirsutyzm. Według [49] endokannabinoidy wytwarzane w jajniku przypuszczalnie odpowiadają za dojrzewanie pęcherzyków Graafa i owulację. Natomiast ich duże stężenia hamują implantację i rozwój zarodka [1,25]. Wielu badaczy podkreśla rolę układu endokannabinoidowego w kontroli ciąży (układ EKAN) [25,50-52]. U mężczyzn marihuana i haszysz również powodują hipolibidemię, zaburzenia erekcji i zaburzenia płodności (zmniejszenie ruchliwości i liczbę plemników). Układ endokannabinoidowy a gruczoł tarczowy Wpływ endokannabinoidów na układ dokrewny dotyczy m.in. hamowania wydzielania tyreotropiny poprzez bezpośredni wpływ na przysadkę oraz w mechanizmie zahamowania sekrecji ft3 i ft4 w wyniku bezpośredniego działania na gruczoł tarczowy [34,53]. Kolejne prace doświadczalne wykazały zwiększoną ekpresję receptora CB 1 mrna w szczurzych komórkach pęcherzykowych i okołopęcherzykowych gruczołu tarczowego, co według autorów sugeruje wpływ kannabinoidów na regulację hormonów tarczycy [34]. Interesujące okazują się badania przeprowadzone przez Lakiotaki E et al. [54], które wykazały że receptory CB mogą brać udział w transformacji nowotworowej tarczycy. Zwłaszcza receptor CB2 może służyć jako użyteczny biomarker nowotworzenia. W przypadku raka brodawkowatego u 55% pacjentów zaobserwowano wysoki poziom ekspresji CB2, która również korelowała z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych. Nie stwierdzono natomiast zależności między ekspresją CB2 a wielkością guza i stopniem proliferacji komórek pęcherzykowych. Wysoką ekspresję receptora CB2 obserwowano częściej w złośliwych nowotworach tarczycy o podwyższonym ryzyku częstości nawrotów (według American Thyroid Association). Obiecujące badania eksperymentalne przeprowadzono na myszach, gdzie wykazano przeciwnowotworowe działanie kannabinodiów. Okazuje się, że nadekspresja receptora CB2 (poprzez indukcję IL-12) może przyczynić się do regresji w przypadku raka anaplastycznego [55]. Rola korzystnego działania układu kannabinoidowego w chorobach autoimmuno- 782 A. Czarnywojtek i wsp.

Tabela I Wpływ endokannabinoidów (EKAN) na układ dokrewny. Influence of endocannabinoids (EKAN) on the endocrine system. Oddziaływanie EKAN na układ dokrewny Dwufazowy wpływ na wydzielanie prolaktyny (PRL), wynika z bezpośredniego pobudzenia receptorów CB1 zlokalizowanych w przysadce oraz jednoczesnego pobudzenia aktywności neuronów dopaminergicznych, prowadzi to do przewagi hamującego wpływu annabinoidów na wydzielanie PRL Piśmiennictwo [1,12,20,43,46,47,49] Hamowanie wydzielania hormonu wzrostu [33,49,94] Hamowanie wydzielania tyreotropiny poprzez bezpośrednie działanie na przysadkę oraz zahamowanie uwalniania hormonów tarczycy w wyniku bezpośredniego działania na gruczoł tarczowy Hamowanie wydzielania lutropiny na skutek wpływu na wydzielanie wielu neuropeptydów i neuroprzekaźników w podwzgórzu [1,48,93] [94,95] Hamowanie sekrecji estradiolu i progesteronu [6,13] Kontrola dojrzewania pęcherzyka Graafa i przebiegu owulacji [1,96] Zmniejszenie wydzielania lutropiny i testosteronu u mężczyzn [97,98] Hamowanie wydzielania wazopresyny z podwzgórza [99] Kontrolowanie przebiegu ciąży przez układ EKAN oraz kontrolowanie płodności i zachowań seksualnych poprzez wpływ na wydzielanie gonadotropin i hormonów płciowych [41,52,100] Rycina 1 Wzory strukturalne najczęściej stosowanych ligandów receptorów kannabinoidowych (na podstawie Kwolek et al. [101]). Structural formulas of the most commonly used ligand sof cannabinoids receptors (adapter from Kwolek et al. [101]). logicznych (choroba Gravesa i Basedowa oraz choroba Hashimoto) nie jest do końca poznana. Do tej pory nie wyjaśniono, w jakim mechanizmie wpływa on na produkcję cytokin czy w mechanizmie downregulation czy upregulation. Badania przeprowadzone przez Nagarkatti et al. [56] wykazały, że kannabidiol (CBD) przyczynia się do wzrostu stężenia antyzapalnej IL- 10, hamującej wytwarzanie innych cytokin o potencjale prozapalnym, m.in. IL-2; IL-3; INF-γ; TNF-α oraz GM-CSF). Układ endokannabinoidowy a regulacja homeostazy glukozy Uważa się, że endogenny układ kannabinoidowy jest modulatorem wielu procesów metabolicznych, istotnych z punktu widzenia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Okazuje się, że bierze on udział w procesach utylizacji glukozy poprzez receptor CB1 oraz wpływa na procesy metaboliczne tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych. Rola EKAN w odniesieniu do tkanki tłuszczowej sprowadza się do wpływu na jej funkcję wydzielniczą. Jak wiadomo tkanka tłuszczowa jest miejscem wydzielania wielu adipocytokin a pobudzenie receptorów CB1 w tkance tłuszczowej skutkuje m.in. obniżeniem wytwarzania adiponektyny o udowodnionym działaniu przeciwzapalnym i insulino uwrażliwiającym [22], oraz wzrostem sekrecji wisfatyny [57]. Wiele doniesień sugeruje, że endokannabinoidy są naturalnymi ligandami dla receptorów PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) co okazuje się mieć znaczenie podczas adipogenezy [1,58-60]. Z kolei badania eksperymentalne Kunosa [61] dowiodły, że blokada farmakologiczna receptora CB1 prowadzi do przejściowej redukcji łaknienia, powoduje obniżenie masy ciała, redukując tkankę tłuszczową, a także prowadzi do odwrócenia zmian metabolicznych oraz hormonalnych, takich jak zwiększenie poziomu leptyny we krwi, insuliny, glukozy, triacylogliceroli oraz powoduje również redukcję poziomu adiponektyny. Wiele uwagi poświęca się również roli endokannabinoidów w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, w tym cukrzycy. Wykazano, ekspresję receptorów kannabinoidowych CB1 na komórkach α wysp trzustkowych, natomiast CB2 głównie na komórkach wydzielających somatostatynę [22]. Dogłębne omówienie roli receptorów kannabinoidowych (CB1, CB2) oraz agonistów tych receptorów na sekrecję insuliny, glukagonu i somatostatyny w badaniach in vitro przedstawili Bermúdez-Silva i wsp. [62-64]. Jak się okazuje pobudzenie receptorów CB1 skutkuje zwiększeniem sekrecji insuliny, somatostatyny i glukagonu podczas gdy stymulacja receptorów CB2 wpływa hamująco na wydzielanie insuliny. Wyniki powyższych badań sugerują, że receptory kannabinoidowe mogą stanowić cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń homeostazy glukozy [62]. Potwierdzeniem tej hipotezy są badania Duviviera i wsp. [65], które wykazały protekcyjne działanie rimonabantu, antagonisty receptora CB1, w rozwoju hiperinsulinemii i dysfunkcji komórek β. Również szereg innych badaczy zwraca uwagę na udział receptorów kannabinoidowych oraz ich agonistów w regulacji endokrynnej funkcji trzustki [63,66,67]. Na uwagę zasługują prace badawcze potwierdzające związek EKAN z występowaniem insulinooporności i co za tym idzie z zaburzeniami wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe [68]. U ssaków, które wykazują insulinooporność zauważono w tkance tłuszczowej obniżenie zawartości endogennych kannabinoidów [66]. Eckardt i wsp. [69] w swoich badaniach wykazali, że receptory CB1 odgrywają niekorzystną rolę w rozwoju insulinooporności w mięśniach szkieletowych. W zgodzie z tą teorią pozostają wyniki badań eksperymentalnych Lipina i wsp. [68]. Doszli oni mianowicie do wniosku, iż modulacja aktywności układu endokannabinoidowe- Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 783

go w mięśniach szkieletowych reguluje zarówno insulinozależną kinazę MAP jak i kinazę fosfoinozytolu PI3K. Zatem nie ma wątpliwości, że EKAN bierze udział w regulacji metabolizmu glukozy i lipidów [70]. Ponadto uważa się, iż układ kannabinoidowy jest zaangażowany w regulację czynności egzokrynnej trzustki [71]. Linari G uzyskał obiecujące wyniki podczas zastosowania WIN55212 (syntetyczny agonista receptorów kannabinoidowych) potwierdzając jego znaczną rolę w zakresie wpływu na sekrecję amylazy [72]. Uzyskane wyniki zdają się wskazywać na możliwość wspomagania leczenia cukrzycy poprzez zastosowanie różnych związków wykazujących powinowactwo do receptorów kannabinoidowych [73]. Na uwagę zasługują badania eksperymentalne, w których zauważono zmniejszenie ekspresji receptorów kannabinoidów CB1 w przypadku neuropatii cukrzycowej, co również wskazuje na możliwość zastosowania agonistów tego receptora w leczeniu wspomagającym mającym na celu hamowanie rozwoju przewlekłych powikłań [74,75]. Glukoza jest jedynym źródłem energii dla mózgu, dlatego w ostatnich czasach baczniejszą uwagę zwrócono również na ewentualny związek pomiędzy działaniem kannabinoidów a zużyciem glukozy w ośrodkowym układzie nerwowym [76]. Przedstawione powyżej różnorodne efekty biologiczne kannabinoidów pozwalają mieć nadzieję na możliwości wprowadzenia do lecznictwa, w tym też do terapii cukrzycy, nowej grupy leków o wszechstronnym (plejotropowym) działaniu. [77-83]. Układ kannabinoidowy a regulacja pobierania pokarmu Wykazano, że kannabinoidy mogą być jednym z głównych czynników stymulujących proces łaknienia, a tym samym są odpowiedzialne za utrzymanie homeostazy energetycznej organizmu. Proces ten odbywa się dzięki receptorom CB1, które poprzez działanie ośrodkowe regulują pobieranie pokarmu (obszar boczny w podwzgórzu, jądro łukowate i jądro przykomorowe) oraz przy udziale neuronów podwzgórzowych wydzielających dobrze już poznane modulatory pobierania pokarmu takich jak: kortykoliberyna (CRH corticotropin releasing hormone) w PVN, peptydy kokaino amfetamino regulowanego transkryptu (CART cocaine and amphetamine regulated transcript) w ARC oraz hormon zwiększający stężenie melaniny (MCH melanin concentrating hormone) i preprooreksynę w LH [3,21,84]. Stymulujące działanie pobierania pokarmu zależy głównie od 9 tetrahydrokannabinolu ( 9 THC), głównego składnika psychoaktywnego konopi [21]. Podobny efekt uzyskano przy użyciu endokannabinoidów (AEA, 2 AG) [85,86]. Stwierdzono, że myszy pozbawione receptora CB1 odznaczają się mniejszą masą ciała, a zatem i mniejszą ilością tkanki tłuszczowej oraz hipofagią. O tym, że kannabinoidy odgrywają istotną rolę w regulacji masy ciała świadczy mianowicie to, iż inne substancje pobudzające łaknienie nie są w stanie zastąpić braku receptora CB1. Jako przykład niech świadczy fakt, iż brak tak ważnych neuropeptydów, jak neuropeptyd Y (NPY) i białko aguti (z ang. aguti related protein, Agrp), wcale nie powoduje powstania tzw. chudego fenotypu [3,21]. Zatem można postawić hipotezę, iż obecność receptorów CB1 jest nieodzowna do utrzymania równowagi energetycznej organizmu. Wedle wszelkich danych poziom endokannabinoidów znajduje się pod negatywną kontrolą leptyny. Mianowicie ustalono, iż podanie leptyny powoduje w podwzgórzu szczura zmniejszenie zarówno poziomu AEA, jak i 2-AG. Ponadto dowiedziono, że genetycznym defektom prowadzącym do osłabienia funkcji sygnalnej leptyny towarzyszy wzrost poziomu endokannabinoidów. U szczurów typu Zucker z genetycznie uwarunkowaną otyłością i cukrzycą, charakteryzujących się mutacją receptora leptynowego, stężenie 2-AG jest zwiększone. Stwierdzono, że podobny wzrost występuje u myszy ob/ob, niewytwarzających leptyny, a u myszy db/db z mutacją genu kodującego receptor leptynowy, występuje podniesione stężenie obu endokannabinoidów [84,87]. W ostatnich latach stwierdzono obecność kannabinoidów w produktach spożywczych, takich jak kakao czy czekolada. Oprócz anandamidu, są to inne związki, tj.: N-acyloetanoloaminy (NAE), N-oleiloetanoloamina i N-linoleiloetanoloamina [88,89]. Obecne są one również w mleku, a 2-AG występuje w stężeniu 100 1000 razy większym niż AEA [90]. Na kanwie tych ustaleń zaczęto dociekać, czy nagradzające właściwości czekolady mogą mieć związek z obecnością NAE. Okazuje się jednak, że ich zawartość jest zbyt mała, by po wchłonięciu do krwiobiegu ujawniły się ich właściwości psychotropowe [87]. Poza tym udowodniono, że endokannabinoidy zawarte w mleku mogą podtrzymywać pobieranie pokarmu (ssanie) u młodych osobników [90]. Marihuana należy do najbardziej kontrowersyjnych używek. Obecnie jest zarejestrowanych w USA obok heroiny i LSD do typu I na rządowej liście narkotyków, co oznacza, że jej zastosowanie jest dozwolone jedynie w celach badawczych. W niniejszej dysertacji przedstawiono wpływ układu EKAN na regulację układu endokrynnego (przysadkę, tarczycę, trzustkę, gonady), równowagę energetyczną oraz regulację homeostazy glukozy. Perspektywicznie antagoniści receptora CB1 mogą mieć również zastosowanie w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego [91,92] oraz w leczeniu niepłodności [25,48], natomiast Dronabinol (lek z grupy aktywatorów EKAN) może być użyty w leczeniu kacheksji (po chemioterapii, w przebiegu AIDS, w chorobie Alzheimera) [93]. Udowodniono również, że aktywatory układu EKAN mają zastosowanie w leczeniu padaczki, stanów niepokoju, depresji, przewlekłego stresu pourazowego oraz fobii [1,22]. Piśmiennictwo 1. Komorowski J, Stępień H: Rola układu endokannabinoidowego w regulacji czynności dokrewnej i kontroli równowagi energetycznej człowieka. Postępy Hig Med Dośw. (Online). 2007; 61: 99-105. 2. Besch NF, Smith CG, Besch PK, Kaufman RH: The effect of marihuana (Δ 9 -tetrahydrocannabinol) on the secretion of luteinizing hormone in the ovariectomized rhesus monkey. Am J Obstet Gynecol. 1977; 128: 635-642. 3. Cota D, Marsicano G, Vicennati V, Stalla GK, Pasquali R, Pagotto U: Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27: 289-301. 4. Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C. et al: The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest. 2003; 112: 423-431. 5. Harrold JA, Williams G: The cannabinoid system: a role in both the homeostatic and hedonic control of eating? Br J Nutr. 2003; 90: 729-734. 6. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R: The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev. 2006; 27: 73-100. 7. Miliano C, Serpelloni G, Rimondo C, Mereu M, Marti M, De Luca MA: Neuropharmacology of New Psychoactive Substances (NPS): Focus on the Rewarding and Reinforcing Properties of Cannabimimetics and Amphetamine-Like Stimulants. Front Neurosci. 2016; 10: 153. 8. Ashton CH: Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br J Psychiatry. 2001; 178: 101-106. 9. Kogan NM, Mechoulam R: The chemistry of endocannabinoids. J Endocrinol Invest. 2006; 29: 3 14. 10. Matias I, Di Marzo V: Endocannabinoid synthesis and degradation, and their regulation in the framework of energy balance. J Endocrinol Invest. 2006; 29: 15-26. 11. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pretwee RG, Stevenson LA. et al: Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992; 258: 1946-1949. 12. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE. et al: Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995; 50: 83-90. 13. Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A, Nakane S, Shinoda A. et al: 2 Arachidonoylglycerol: a possible endogenous receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 215: 89-97. 14. Szukalski B: Perspektywy leczniczych zastosowań kannabinoidów. Farm Pol. 2003; 19: 863 874. 15. Ameri A: The effects of cannabinoids on the brain. Prog Neurobiol. 1999; 58: 315-348. 16. Porter AC, Felder CC: The endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther. 2001; 90: 45-60. 17. Van der Stelt M, Di Marzo V: The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J Pharmacol. 2003; 480: 133-150. 18. Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L. et al: An endogenous capsaicinlike substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 8400-8405. 19. Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escuredo L, Nava F. et al: An anorectic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001; 414: 209-212. 20. Sagar DR, Smith PA, Millns PJ, Smart D, Kend- 784 A. Czarnywojtek i wsp.

all DA, Chapman V: TRPV1 and CB(1) recepormediated effects of the endovanilloid/endocannabinoid N-arachidonoyl-dopamine on primary afferent fibre and spinal cord neuronal responses in the rat. Eur J Neurosci. 2004; 20: 175-184. 21. Horvath T: Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J Clin Invest. 2003; 112: 323-326. 22. Otto-Buczkowska E (red.): Endokrynologia wieku rozwojowego co nowego? Cornetis, Wrocław, 2008. 23. Pagotto U, Marsicano G, Fezza F, Theodoropoulou M, Grubler Y. et al: Normal human pituitary gland and pituitary adenomas express cannabinoid receptor type 1 and synthesize endogenous cannabinoids: first evidence for a direct role of cannabinoids on hormone modulation at the human pituitary level. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2687-696. 24. Berdyshev EV: Cannabinoid receptors and the regulation of immune response. Chem Phys Lipids. 2000; 108: 169-190. 25. Maccarrone M, Falciglia K, Di Rienzo M, Finazzi-Agro A: Endocannabinoids, hormone-cytokine networks and human fertility. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66: 309-317. 26. Mackie K, Stella N: Cannabinoid receptors and endocannabinoids: Evidence for New Players. AAPS Journal. 2006; 8: E298-E306. 27. Bermúdez-Silva FJ, Suárez J, Baixeras E, Cobo N, Bautista D. et al: Presence of functional cannabinoid receptors in human endocrine pancreas. Diabetologia 2008; 51: 476-487. 28. Silvestri C, Di Marzo V: The Endocannabinoid System in Energy Homeostasisand the Etiopathology of Metabolic Disorders. Cell Metab. 2013; 17: 475-490. 29. Burdyga G, Lal S, Varro A, Dimaline R, Thompson D, Dockray GJ: Expression of cannabinoid CB1 receptors by vagal afferent neurons is inhibited by cholecystokinin. J Neurosci. 2004; 24: 2708-2715. 30. Murphy LL, Newton SC, Dhali J, Chavez D: Evidence for a direct anterior pituitary site of Δ9- tetrahydrocannabinol action. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 40: 603-607. 31. Hughes CL Jr, Everett JW, Tyrey L: Δ9- tetrahydrocannabinol suppression of prolactin secretion in the rat: lack of direct pituitary effect. Endocrinology. 1981; 109: 876-880. 32. Rettori V, Aguila MC, Gimeno MF, Franchi AM, McCann SM: In vitro effect of Δ 9 - tetrahydrocannabinol to stimulate somatostatin release and block that of luteinizing hormone-releasing hormone by suppression of the release of prostaglandin E2. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 10063-10066. 33. Benowitz NL, Jones RT, Lerner CB: Depression of growth hormone and cortisol response to insulin-induced hypoglycemia after prolonged oral Δ 9 -tetrahydrocannabinol administration in man. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 938-941. 34. Porcella A, Marchese G, Casu MA, Rocchitta A, Lai ML. et al: Evidence for functional CB1 cannabinoid receptor expressed in the rat thyroid. Eur J Endocrinol. 2002; 147: 255-261. 35. Evans CO, Young AN, Brown MR, Brat DJ, Parks JS. et al: Novel patterns of gene expression in pituitary adenomas identified by complementary deoxyribonucleic acid microarrays and quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3097-3107. 36. Gonzales S, Bisogno T, Wenger T, Manzanares J, Milone A. et al: Sex steroid influence on cannabinoid CB1 receptor mrna and endocannabinoid levels in the anterior pituitary gland. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 270: 260-266. 37. Gonzales S, Manzanares J, Berrendero F, Weger T, Corchero J. et al: Identification of endocannabinoids and cannabinoid CB1 receptor mrna in the pituitary gland. Neuroendocrinology 1999; 70: 137-145. 38. Galiegue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D. et al: Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995; 232: 54-61. 39. Cani PD, Montoya ML, Neyrinck AM, Delzenne NM, Lambert DM: Potential modulation of plasma ghrelinand glucagon-like peptide 1 by anorexigenic cannabinoid compounds, SR141716 (rimonabant) and oleoylethanolamide. Br J Nutr. 2004; 92: 757-761. 40. Dennedy MC, Friel AM, Houlihan DD, Broderick VM, Smith T. et al: Cannabinoids and the human uterus during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190: 2. 41. Wang H, Guo Y, Wang D, Kingsley PJ, Marnett LJ. et al: Aberrant cannabinoid signaling impairs oviductal transport of embryos. Nat Med. 2004; 10: 1074-1080. 42. Park B, Gibbons HM, Mitchell MD, Glass M: Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta 2003; 24: 990-995. 43. Rossato M, Ion Popa F, Ferigo M, Clari G, Foresta C: Human sperm express cannabinoid receptor CB1, the activation of which inhibits motility, acrosome reaction, and mitochondrial function. J Clin Endocrinol Metabol. 2005; 90: 984-991. 44. Asch RH, Smith CG, Siler-Khodr TM, Pauerstein CJ: Effects of 9 tetrahydrocannabinol during the follicular phase of the rhesus monkey (Macaca mulatta). J Clin Endocrinol Metab. 1981; 52: 50-55. 45. Bonnin A, Ramos JA, Rodriguez de Fonseca F, Cebeira M. et al: Acute effects of Δ 9 - tetrahydrocannabinol on tuberoinfundibular dopamine activity, anterior pituitary sensitivity to dopamine and prolactin release vary as a function of oestrous cycle. Neuroendocrinology 1993; 58: 280-286. 46. Mendelson JH, Mello NK, Ellingboe J, Skupny AS, Lex BW, Griffin M: Marihuana smoking suppresses luteinizing hormone in women. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 237: 862-866. 47. Mendelson JH, Cristofaro P, Ellingboe J, Benedict R, Mello NK: Acute effects of marihuana on luteinizing hormone in menopausal women. Pharmacol Biochem. Behav. 1985; 23: 76-768. 48. Smith CG, Asch RH: Acute, short-term, and chronic effects of marijuana on the female primate reproductive function. NIDA Res Monogr. 1984; 44: 82-96. 49. Schuel H, Goldstein E, Mechoulam R, Zimmerman AM, Zimmerman S: Anandamide (arachidonylethanolamide), a brain cannabinoid receptor agonist, reduces sparm fertilizing capacity in sea urchins by inhibiting the acrosome reaction. Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: 7678-7682. 50. Paria BC, Dey SK: Ligand-receptor signaling with endocannabinoids in preimplantation embryo development and implantation. Chem Phys Lipids. 2000; 108: 211 220. 51. Paria BC, Ma W, Andrenyak DM, Schmid PC, Schmid HH. et al: Effects of cannabinoids on preimplantation mouse embryo development and implantation are mediated by brain-type cannabinoid receptors. Biol Reprod. 1999; 58: 1490-1495. 52. Weiss L, Zeira M, Reich S, Har-Noy M, Mechoulam R. et al: Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity. 2006; 39: 143-151. 53. Piomelli D: THC moderation during implantation. Nat Med. 2004; 10: 19-20. 54. Lakiotaki E, Giaginis C, Tolia M, Alexandrou P, Delladetsima I. et al: Clinical Significance of Cannabinoid Receptors CB1 and CB2 Expression in Human Malignant and Benign Thyroid Lesions. Biomed Res Int. 2015; 2015: 839403. 55. Shi Y, Zou M, Baitei EY, Alzahrani AS, Parhar RS. et al: Cannabinoid 2 receptor induction by IL- 12 and its potential as a therapeutic target for the treatment of anaplastic thyroid carcinoma. Cancer Gene Ther. 2008; 15: 101-107. 56. Nagarkatti P, Pandey R, Rieder SA, Hegde VL, Nagarkatti M: Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future Med Chem. 2009; 1: 1333-1349. 57. Lafontan M, Piazza PV, Girard J: Effects of CB1 antagonist on the control of metabolic functions in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Metab. 2007; 33: 85-95. 58. Pagano C, Pilon C, Calcagno A, Urbanet R, Rossato M. et al: The endogenous cannabinoids system stimulates glucose uptake in human fat cells via phosphatidylinositol 3-kinase and calcium dependent mechanism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4810-4819. 59. Pagano C, Rossato M, Vettor R: Endocannabinoids, adipose tissue and lipid metabolism. J Neuroendocrinol. 2008; 20: 124-129. 60. Vettor R, Pagano C: The role of the endocannabinoid system in lipogenesis and fatty acid metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 51-63. 61. Kunos G, Osei-Hyiaman D, Liu J, Godlewski G, Bátkai S: Endocannabinoids and the control of energy homeostasis. J Biol Chem. 2008; 283: 33021-33025. 62. Bermudez-Silva FJ, Sanchez-Vera I, Suárez J, Serrano A, Fuentes E. et al: Role of cannabinoid CB2 receptors in glucose homeostasis in rats. Eur J Pharmacol. 2007; 565: 207-211. 63. Bermúdez-Silva FJ, Suárez Pérez J, Nadal A, Rodríguez de Fonseca F: The role of the pancreatic endocannabinoid system in glucose metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 87-102. 64. Bermúdez-Siva FJ, Serrano A, Diaz-Molina FJ, Sánchez-Vera I, Juan-Pico P. et al: Activation of cannabinoid CB1 receptors induces glucose intolerance in rats. Eur J Pharmacol. 2006; 531: 282-284. 65. Duvivier VF, Delafoy-Plasse L, Delion V, Lechevalier P, Le Bail JC. et al: Beneficial effect of a chronic treatment with rimonabant on pancreatic function and beta-cell morphology in Zucker Fatty rats. Eur J Pharmacol. 2009; 616: 314-320. 66. Nakata M, Yada T: Cannabinoids inhibit insulin secretion and cytosolic Ca2+ oscillation in islet beta-cells via CB1 receptors. Regul Pept. 2008; 145: 49-53. 67. Tharp WG, Lee YH, Maple RL, Pratley RE: The cannabinoid CB1 receptor is expressed in pancreatic delta-cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 372: 595-600. 68. Lipina C, Stretton C, Hastings S, Hundal JS, Mackie K. et al: Regulation of MAP kinase-directed mitogenic and protein kinase B-mediated signaling by can nabinoid receptor type 1 in skeletal muscle cells. Diabetes. 2010; 59: 375-385. 69. Eckardt K, Sell H, Taube A, Koenen M, Platzbecker B. et al: Cannabinoid type 1 receptors in human skeletal muscle cells participate in the negative crosstalk between fat and muscle. Diabetologia. 2009; 52: 664-674. 70. Motaghedi R, McGraw TE: The CB1 endocannabinoid system modulates adipocyte insulin sensitivity. Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 1727-1734. 71. Juan-Picó P, Fuentes E, Bermúdez-Silva FJ, Javier Díaz- Molina F, Ripoll C. et al: Cannabi- Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 785

noid receptors regulate Ca 2+ signals and insulin secretion in pancreatic b-cell. Cell Calcium. 2006; 39: 155-162. 72. Linari G, Agostini S, Amadoro G, Ciotti MT, Florenzano F, et al: Involvement of cannabinoid CB1- and CB2-receptors in the modulation of exocrine pancreatic secretion. Pharmacol Res. 2009; 59: 207-214. 73. Zhang F, Challapalli SC, Smith PJ: Cannabinoid CB(1) receptor activation stimulates neurite outgrowth and inhibits capsaicin-induced Ca(2+) influx in an in vitro model of diabetic neuropathy. Neuropharmacology. 2009; 57: 88-96. 74. Zhang F, Hong S, Stone V, Smith PJ: Expression of cannabinoid CB1 receptors in models of diabetic neuropathy. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 508-515. 75. Toth CC, Jedrzejewski NM, Ellis CL, Frey WH: Cannabinoid-mediated modulation of neuropathic pain and microglial accumulation in a model of murine type I diabetic peripheral neuropathic pain. Mol Pain. 2010; 6: 16. 76. Fride E, Bregman T, Kirkham TC: Endocanabinnoids and food intake: Newborn suckling and appetite regulation in adulthood. Exp Biol Med. 2005; 230: 225-234. 77. Fride E: The endocannabinoid - CB1 receptor system in pre- and postnatal life. Eur J Pharmacol. 2004; 500: 289-297. 78. Díaz-Asensio C, Setién R, Echevarría E, Casis L, Casis E. et al: Type 1 diabetes alters brain cannabinoid receptor expression and phosphorylation status in rats. Horm Metab Res. 2008; 40: 454-458. 79. Davis SN, Perkins JM: Role of the endocannabinoid system in management of patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular risk factors. Endocr Pract. 2007; 13: 790-804. 80. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S. et al: Leptin regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 2001; 410: 822-825. 81. Janero DR, Makriyannis A: Cannabinoid receptor antago nists: pharmacological opportunities, clinical experience, and translational prognosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2009; 14: 43-65. 82. Scheen AJ, Paquot N: Use of cannabinoid CB1 receptor antagonists for the treatment of metabolic disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 103-116. 83. Scheen AJ: The endocannabinoid system: a promising target for the management of type 2 diabetes. Curr Protein Pept Sci. 2009; 10: 56-74. 84. Rutkowska M, Jamontt J: Involvement of the Cannabinoid System in the Regulation of Food Intake. Adv Clin Exp Med. 2005; 14: 1011-1017. 85. Jamshidi N, Taylor DA: Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J Pharmacol. 2001; 134: 1151-1154. 86. Kirkham C, Williams CM, Fezza F, Di Marzo V: Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2 arachidonoyl glycerol. Br J Pharmacol. 2002; 136: 550-557. 87. Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G: Trick or treat from food endocannabinoids? Nature. 1998; 396: 636-637. 88. Bruinsma K, Taren DL: Chocolate: food or drug? J Am Diet Assoc. 1999; 99: 1249-1256. 89. Nocerino E, Amato M, Izzo AA: Cannabis and cannabinoid receptors. Fitoterapia. 2000; 71: 6-12. 90. Fride E, Foox A, Rosenberg E, Faigenboim M, Cohen V. et al: Milk intake and survival in newborn cannabinoid CB1 knockout mice: evidence for a CB3 receptor. Eur J Pharmacol. 2003; 461: 27-34. 91. Jones RT: Cardiovascular system effects of marijuana. J. Clin. Pharmacol., 2002; 42: 58-63. 92. Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V: Cardiovascular effects of cannabinoids. Pharmacol Ther. 2002; 95: 191-202. 93. Struwe M, Kaempfer SH, Geiger CJ, Pavia AT, Plasse TF. et al: Effects of dronabinol on nutritional status in HIV infection. Ann Pharmacother., 1993; 27: 827-831. 94. Merari A, Barak A, Plaves M: Effects of 1(2) tetrahydrocannabinol on copulation in the male rat. Psychoharmacologia, 1973; 28: 243-246. 95. Sipe JC, Waalen J, Gerber A, Beutler E: Overweight and obesity associated with a missense polymorphism in fatty acid amide hydroxylase (FAAH). Int J Obes. 2005; 29: 755-759. 96. Symons AM, Teale JD, Marks V: Proceedings: effect of Δ 9 -tetrahydrocannabinol on the hypothalamic-pituitary-gonadal system in the maturing male rat. J Endocrinol. 1976; 68: 4344. 97. Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM: Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience. 1998; 83: 393-411. 98. Tzavara ET, Li DL, Moutsimilli L, Bisogno T, Di Marzo V. et al: Endocannabinoids activate transient receptor potential vanilloid 1 receptors to reduce hyperdopaminergia-related hyperactivity: therapeutic implications. Biol Psychiatry. 2006; 59: 508-515. 99. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S: RIO-Europe Study Group: Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet. 2005; 365: 1389-1397. 100. Wang J, Paria BC, Dey SK, Armant DR: Stage- -specific excitation of cannabinoid receptor exhibits differential effects on mouse embryonic development. Biol Reprod. 1999; 60: 839-844. 101. Kwolek G, Zakrzeska A, Kozłowska H, Malinowska B: [Influence of anandamide, tabthe endogenous agonist of cannabinoid receptors on the circulatory system]. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2005; 59: 208-218. 786 A. Czarnywojtek i wsp.