Obecność czynników ryzyka wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej a zastosowanie kwasu acetylosalicylowego

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 3, 222-226, 2008 Obecność czynników ryzyka wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej a zastosowanie kwasu acetylosalicylowego AGATA KAROWICZ-BILIŃSKA 1, URSZULA KOWALSKA-KOPREK 2, WOJCIECH KAZIMIERAK 2, DOROTA ESTEMBERG 1, JACEK PTASIŃSKI 1, EWA KUŚ 2, MARIA BRZOZOWSKA 2 Streszczenie Wystąpienie hipotrofii wewnątrzmacicznej wiązane jest z wieloma czynnikami ryzyka, wśród nich wymienić należy nadciśnienie tętnicze, hipotrofię w poprzednich ciążach, palenie papierosów. Celem pracy była ocena zastosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu hipotrofii wewnątrzmacicznej u kobiet z nadciśnieniem tętniczym oraz idiopatycznej postaci hipotrofii asymetrycznej. Materiał i metody: Badania przeprowadzono w Klinice Patologii Ciąży I Katedry Ginekologii i Położnictwa UM w Łodzi w latach 2002-2006, u ciężarnych znajdujących się powyżej 22. tygodnia trwania ciąży. Grupy badane stanowiło 28 kobiet ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym rozpoznanym podczas ciąży oraz 20 ciężarnych z wywiadem obciążonym urodzeniem noworodka hipotroficznego. Tym kobietom podawano 75 mg kwasu acetylosalicylowego na dobę od rozpoczęcia obserwacji aż do 36. t.c. Grupę kontrolną stanowiło 30 kobiet z nadciśnieniem tętniczym oraz 19 ciężarnych z urodzeniem noworodka hipotroficznego w wywiadzie, u których nie stosowano leczenia kwasem acetylosalicylowym. W grupach kobiet z nadciśnieniem tętniczym zastosowano również leczenie hipotensyjne. Ocenę skuteczności postępowania przeprowadzono na podstawie masy urodzeniowej noworodków. Wyniki: W grupie kobiet z nadciśnieniem tętniczym, u których zastosowane leczenie spowodowało normalizację wartości ciśnienia, stwierdzono hipotrofię poniżej 10. centyla w 7 przypadkach leczonych kwasem acetylosalicylowym i w 4 przypadkach nieleczonych. Wśród kobiet z wywiadem obciążonym wystąpieniem hipotrofii wewnątrzmacicznej w obydwu grupach leczonej i nieleczonej kwasem acetylosalicylowym stwierdzono jednakową liczbę przypadków urodzenia noworodka z masą poniżej 10. centyla. Wnioski: Zastosowane leczenie nie wpłynęło w istotny sposób na częstość występowania hipotrofii wewnątrzmacicznej. Słowa kluczowe: hipotrofia wewnątrzmaciczna, ciąża, czynniki ryzyka, kwas acetylosalicylowy Wstęp Zespół ograniczonego wzrastania płodu hipotrofia wewnątrzmaciczna występuje od 5 do 15% ogółu ciąż. Jej asymetryczna postać najczęściej pojawia się w związku z nadciśnieniem tętniczym, wadami serca, chorobami nerek, nikotynizmem, przewlekłym niedożywieniem, ale również bez uchwytnej przyczyny [1, 6]. Urodzenie dziecka z hipotrofią wewnątrzmaciczną jest ważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia tego stanu w kolejnych ciążach [6]. Ciąże powikłane hipotrofią wewnątrzmaciczną są ciążami wysokiego ryzyka ze względu na zagrożenie przewlekłym niedotlenieniem wewnątrzmacicznym, powikłania okresu noworodkowego, a także wpływ na stan zdrowia w dorosłym życiu. Mimo że jak dotąd brak jest zaleceń co do sposobu leczenia hipotrofii [3, 7, 10], to obiecujące wydaje się wprowadzenie do leczenia hipotrofii małych dawek kwasu acetylosalicylowego [4]. Działanie kwasu acetylosalicylowego opiera się na hamowaniu syntezy tromboksanu jednego z czynników działających skurczowo na naczynia. W ten sposób zostają zmienione proporcje między tromboksanem a prostacykliną na korzyść prostacykliny. Przewaga prostacykliny skutkuje relaksacją naczyń i co za tym idzie poprawą przepływu przez naczynia krwionośne, w tym również łożyskowe [5, 11]. Kwas acetylosalicylowy działa również antyagregacyjnie na płytki krwi na drodze hamowania aktywności enzymu cyklooksygenazy płytkowej. Udowodniono, że zastosowane leczenie polegające na 21-dniowym podawaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 miligramów dziennie spowodowało spadek stężenia tromboksanu B2, będącego metabolitem tromboksanu A2 prawie o połowę [2, 7]. Według tych autorów stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce od 0,5 do 2,0 miligramów na kilogram masy ciała jest bezpieczne zarówno dla kobiety ciężarnej, jak i dla płodu, a warunkiem bezpieczeństwa jest zakończenie terapii co najmniej pięć dni przed porodem [6]. W publikacjach pojawiają się również krytyczne spostrzeżenia, według których zastosowanie kwasu acetylosalicylowego jest skuteczne w terapii hipotrofii wewnątrzmacicznej jedynie pod warunkiem wczesnego jej zastosowania około 20. t.c. lub jako postępowanie zapobiegawcze w grupach podwyższonego ryzyka [3, 14]. Doniesienia o skutecznym działaniu kwasu acetylosalicylowego w prewencji i terapii nadciśnienia tętniczego w ciąży oraz zespołu ograniczonego wzrastania płodów skłoniły nas do zastosowania tego sposobu postępowania w grupach ryzyka. Celem pracy była ocena częstości występowania hipotrofii płodu w grupach ryzyka oraz przydatności zastosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego. 1 Klinika Ciąży Wysokiego Ryzyka i Rehabilitacji Ginekologiczno-Położniczej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2 Klinika Ciąży Powikłanej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Obecność czynników ryzyka hipotrofii wewnątrzmacicznej a zastosowanie kwasy acetylosalicylowego 223 Na przeprowadzenie tych badań uzyskano zgodę Uczelnianej Komisji Bioetycznej. Materiał i metody Badania zostały przeprowadzone w Klinice Patologii Ciąży I Katedry Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2002-2006. Obserwacji poddano grupę kobiet ciężarnych, u których stwierdzono czynniki ryzyka wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej. Za czynniki kwalifikujące do grupy ryzyka przyjęto nadciśnienie pojawiające się przed ciążą lub w jej drugim trymestrze oraz wywiad położniczy obciążony urodzeniem dziecka z zespołem ograniczonego wzrastania wewnątrzmacicznego płodu. Grupę badaną utworzono z kobiet ciężarnych, leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego stwierdzonego od 22. t.c., liczącą 28 kobiet oraz z 22 ciężarnych, które w poprzedniej ciąży urodziły noworodki z cechami hipotrofii wewnątrzmacicznej. Grupę kontrolną stanowiło 30 ciężarnych, leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego od drugiego trymestru ciąży oraz 19 kobiet, które urodziły w poprzedniej ciąży noworodki hipotroficzne. W grupie badanej wprowadzono terapię kwasem acetylosalicylowym w formie powlekanych tabletek w dawce 75 mg na dobę, którą prowadzono aż do 37. t.c. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym bez względu na przynależność do grupy zastosowano również standardowe metody farmakologicznego leczenia nadciśnienia z użyciem metyldopy oraz metyloksantyn. Wszystkie kobiety poddane były podczas obserwacji badaniu ultrasonograficznemu z oceną przepływów naczyniowych metodą dopplerowską w tętnicy pępowinowej oraz środkowej mózgu w momencie przyjęcia do Kliniki. Ocenie poddano masę noworodków, ich stan urodzeniowy w punktacji skali Apgar. Porównano wyniki uzyskane w odpowiadających sobie grupach kobiet z nadciśnieniem leczonych i nieleczonych kwasem acetylosalicylowym oraz ciężarnych po urodzeniu w poprzedniej ciąży noworodka hipotroficznego leczonych i nieleczonych. Charakterystykę porównywanych grup przedstawiono w tabeli 1. Analizy statystycznej dokonano posługując się testem t-studenta oraz testem nieparametrycznym Mann- Whitneya dla małych grup. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p < 0,05. Wyniki Oceniając grupy poddane obserwacji porównano średni wiek kobiet ciężarnych, średni czas trwania ciąży w chwili rozpoczęcia badania oraz wywiad położniczy. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między średnim wiekiem badanych kobiet oraz średnim czasem trwania ciąży w chwili rozpoczęcia obserwacji. Ze względu na specyfikę grupy kobiet z wywiadem położniczym obciążonym urodzeniem dziecka hipotroficznego była ona złożona jedynie z wieloródek, co różniło ją od grup kobiet z nadciśnieniem tętniczym, w których odsetek pierwiastek i wieloródek był podobny. U wszystkich kobiet ciężarnych, u których rozpoznano hipotrofię wewnątrzmaciczną, wykonano oceną przepływów naczyniowych w tętnicy pępowinowej oraz środkowej mózgu. U wszystkich ciężarnych wynik badania wskaźniki S/D, PI i RI nie odbiegały od normy przyjętej jako wynik prawidłowy. Badanie to wskazywało na brak poważnych zaburzeń w przepływie krwi przez te naczynia. Analizując sposób leczenia zastosowany u kobiet ciężarnych z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, że w obydwu grupach leczonej i nieleczonej kwasem acetylosalicylowym schemat leczenia był jednakowy. Również nie stwierdzono innej wysokości dawki terapeutycznej leków (tab. 2). W grupie ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym nieleczonych kwasem acetylosalicylowym nieco częściej, w celu normalizacji wartości ciśnienia tętniczego, stosowano wyższą dawkę metyldopy, lecz nie była to różnica istotna statystycznie (p < 0,05). Zgodnie z zaleceniami wynikającymi z doświadczeń klinicznych kwas acetylosalicylowy odstawiano na co najmniej trzy tygodnie przed wyznaczonym z daty ostatniej miesiączki terminem zakończenia ciąży, w celu uniknięcia powikłań ze strony układu hemostazy. Ocenie poddano masę urodzeniową noworodków w porównywanych grupach (tab. 3). Za granicę hipotrofii wewnątrzmacicznej przyjęto masę niższą od 10. centyla dla danego wieku ciążowego. Stwierdzono podobną częstość występowania hipotrofii wewnątrzmacicznej w grupie kobiet z wywiadem położniczym obciążonym uprzednim urodzeniem noworodka z cechami hipotrofii wewnątrzmacicznej bez względu na przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (p > 0,05). W grupach ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym leczonych i nieleczonych kwasem acetylosalicylowym stwierdzono podobny odsetek noworodków hipotroficznych. Uzyskane wyniki nie potwierdziły wpływu podawania niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w porównywanych grupach na częstość pojawiania się zespołu ograniczonego wzrastania płodu (p > 0,05) Porównując częstość występowania hipotrofii wewnątrzmacicznej w grupach ryzyka stwierdzono istotnie wyższe ryzyko u ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z kobietami z wywiadem obciążonym urodzeniem noworodka hipotroficznego, ale z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego (p < 0,05). Przeanalizowano również stan urodzeniowy noworodków oceniany według skali Apgar nie stwierdzając istotnych różnic między grupami (p > 0,05) tabela 4. Stwierdzono również niski odsetek noworodków urodzonych w średnim stanie ogólnym. Dyskusja Leczeniu kwasem acetylosalicylowym poddano grupę kobiet zagrożonych wystąpieniem hipotrofii wewnątrzmacicznej. Jak dotąd, taką terapię stosowano w przypadkach nadciśnienia tętniczego lub stwierdzenia zespołu

224 A. Karowicz-Bilińska, U. Kowalska-Koprek, W. Kazimierak et al. Grupa badana Tabela 1. Charakterystyka grup badanych Średni wiek ciężarnych (w latach) Wiek ciążowy (w tyg.) pierwiastki Rodność kobiet wieloródki n % n % 26,8 ± 5 25,9 ±4 19 67,8 9 32,2 28 100 28,4 ± 2 24,3 ±3 0 0 22 100 22 100 nie 26,1 ± 4 23,9 ±3 20 66,6 10 33,3 30 100 nie 28,4 ± 3 26,9 ±3 0 0 19 100 19 100 28,9 ± 4 25,5 ±4 39 39,4 60 60,6 99 100 Tabela 2. Leczenie hipotensyjne zastosowane w grupach ciężarnych kobiet z nadciśnieniem tętniczym Stosowane leki hipotensyjne (w dawce dobowej) Grupa leczona kwasem acetylosalicylowym Grupa nieleczona kwasem acetylosalicylowym n % n % n % Metyloksantyny 600 mg Metyldopa 500 mg 20 45,5 24 54,5 44 100 Metyloksantyny 600 mg Metyldopa 750 mg 8 57,1 6 19,2 14 100 28 48,3 30 100 58 1000 Tabela 3. Ocena odżywienia wewnątrzmacicznego noworodków w badanych grupach Ocena odżywienia w centylach >10 9-5 < 5 n % n % n % n % 21 75,0 7 25,0 0 0 28 100 21 95,5 1 4,5 0 0 22 100 nie 26 86,7 4 11,5 0 0 30 100 nie 18 94,7 1 5,3 0 0 19 100 86 86,9 13 13,1 0 0 99 100 Tabela 4. Stan pourodzeniowy noworodków w 3. minucie po urodzeniu wg skali Apgar Punktacja wg skali Apgar Grupa 10-8 7-5 <5 n % n % n % n % 27 96,4 1 3,6 0 0 28 100 21 95,4 1 4,6 0 0 22 100 nie 29 96,7 1 3,4 0 0 30 100 nie 19 100 0 0 0 0 19 100 96 96,9 3 3,1 0 0 99 100

Obecność czynników ryzyka hipotrofii wewnątrzmacicznej a zastosowanie kwasy acetylosalicylowego 225 zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania płodu z różnymi efektami [6, 7]. Podawanie tego leku w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego w II trymestrze ciąży oraz podawanie tego leku u kobiet zagrożonych jego wystąpieniem jest przez niektórych autorów uznawane za skuteczną metodę zapobiegawczą [3, 4, 7]. Pomimo zastosowania kwasu acetylosalicylowego w zalecanej niskiej dawce działającej antyagregacyjnie i zwiększającej przewagę prostacykliny nad tromboksanem, nie udało się wykazać w naszych badaniach istotnego spadku częstości występowania hipotrofii wewnątrzmacicznej u kobiet leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego. Według niektórych autorów zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w grupach ryzyka już w pierwszym trymestrze ciąży pozwala na uniknięcie wystąpienia nadciśnienia i hipotrofii wewnątrzmacicznej [4, 13]. W przeprowadzonym badaniu nie zaobserwowano takiej zależności, co może być związane z późniejszym niż w przytaczanych publikacjach zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego. Na wynik badania mógł również mieć wpływ fakt, że leczenie wdrożono u kobiet ciężarnych w podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego, a nie jedynie z nieprawidłowościami w przepływie krwi w tętnicach macicznych [14]. Oprócz aspiryny w grupie kobiet z nadciśnieniem stosowano powszechnie przyjęty schemat leczenia hipotensyjnego. Obydwie grupy kobiet z nadciśnieniem leczone były z podobnym efektem hipotensyjnym podobnymi dawkami leków, co pozwala na stwierdzenie braku wpływu niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na modyfikację nasilenia się nadciśnienia. Według obserwacji Subtil i Vainio podawanie aspiryny w dawce 100 mg na dobę skutecznie hamuje rozwój nadciśnienia tętniczego w II trymestrze ciąży [11, 12]. Obserwacje kliniczne wskazujące na brak istotnego wpływu zastosowania kwasu acetylosalicylowego na częstość występowania wad ośrodkowego układu nerwowego oraz przedwczesne zamykanie się przewodu żylnego sugerują możliwość wcześniejszego zastosowania zapobiegawczego kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu wystąpienia nadciśnienia tętniczego w ciąży [8]. Analizując odżywienie wewnątrzmaciczne płodów stwierdzono wysoki odsetek noworodków hipotroficznych w obydwu grupach kobiet z nadciśnieniem tętniczym w ciąży, a więc nie stwierdzono obniżenia częstości pojawiania się hipotrofii wewnątrzmacicznej w grupie kobiet ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym pomimo zastosowania kwasu acetylosalicylowego. Nie jest to twierdzenie w pełni zgodne z innymi autorami [4, 9, 12, 13], lecz prawdopodobnie uzyskanie przez nich odmiennych wyników spowodowane było wprowadzeniem terapii we wcześniejszym okresie ciąży i przed pojawieniem się podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego. Stwierdzono brak wpływu stosowanej terapii na stan noworodka w 3. minucie życia podobny odsetek noworodków urodzonych w stanie ocenianym jako średni był w ocenianych grupach podobny, zarówno w grupach z nadciśnieniem jak i z obciążonych urodzeniem dziecka hipotroficznego. Grupa kobiet z wywiadem obciążonym urodzeniem dziecka hipotroficznego wykazała większe różnice w częstości występowania hipotrofii w obecnej ciąży, co może sugerować udział zespołu antyfosfolipidowego w etiologii tego zaburzenia w przeszłości, a tym samym zastosowanie odpowiedniego leczenia. Uzyskane wyniki dla ich optymalizacji wymagają przeprowadzenia badań na znacznie większej liczbie przypadków. Wnioski Zastosowanie terapii małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego nie wpłynęło w sposób istotny na częstość występowania hipotrofii wewnątrzmacicznej w badanych grupach ryzyka. Praca finansowana z funduszy statutowych nr 50380042. Piśmiennictwo [1] Brenner B. (2005) Clinical management of thrombophiliarelated placental vascular complications. Blood 15; 105 (2): 902-903. [2] Chiaffarino F., Parazzini F., Paladini D. et al. (2004) A small randomised trial of low-dose aspirin in women at high risk of pre-eclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 10; 112(2): 142-144. [3] Desvaux D., Haddad B. (2004) Prevention of preeclampsia. Presse Med. 31; 33(13): 903-905. [4] Duley L., Henderson-Smart D.J., Knight M. (2004) Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst. Rev. (1): CD004659. [5] Fisher T., Pildner von Steinburg S. (2005) Prevention of preeclampsia Zentralbl. Gynakol. 127(2): 83-90. [6] Kalinka J., Gottwald L., Nowakowski M. et al. (2004) The impact of low-dose aspirin therapy on umbilical and middle cerebral artery blood flow in pregnancy complicated by idiopathic intrauterine growth restriction Ginekol. Pol. 75(4): 254-260. [7] Miller S.M. (2003) Aspirin prevents preeclampsia and complications. Obstet. Gynekol. 101(6): 1319-1332. [8] Norgard B., Puho E., Czeizel A.F. et al. (2005) Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol. 192(3): 922-923. [9] Raijmakers M.T., Dechend R., Poston L. (2004) Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension 44(4): 374-380. [10] Roberts J.M., Speer P. (2004) Antioxidant therapy to prevent preeclampsia. Semin. Nephrol. 24(6): 557-564. [11] Subtil D., Goeusse P., Houfflin-Debarge V. (2003) Randomised comparison of uterine artery Doppler and aspirin (100 mg) with placebo in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (Part 2). BJORG 110(5): 485-491.

226 A. Karowicz-Bilińska, U. Kowalska-Koprek, W. Kazimierak et al. [12] Vainio M., Riutta A., Koivisto A.M. (2004) Prostacyclin, thromboxane A and the effect of low-dose ASA in pregnancies at high risk for hypertensive disorders. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 83(12): 1119-1123. [13] Villar J., Abalos E., Nardin J.M. (2004) Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials. Semin. Nephrol. 24(6): 607-615. [14] Yu C.K., Papageorghiu A.T., Parra M. et al. (2004) Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks' gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 23(4): 420-421. J Agata Karowicz-Bilińska I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytet Medyczny w Łodzi 94-029 Łódź, ul. Wileńska 37 The presence of risk factors of IUGR and acetyl salicylic acid treatment Intrauterine growth restriction and successful treatment is a clinical problem in perinatal practice. The aim of the study was to evaluate the impact of low-dose aspirin treatment in pregnant women with risk factors of intrauterine growth restriction- hypertension and IUGR in previous pregnancy. Material and methods: The study was conduced in High Risk Pregnancy Department Medical University Łódż in 2002-2006. The study group consist of pregnant women in 23 and more weeks of pregnancy 28 hypertensive women and 22 women with growth restricted babies in previous pregnancy, all were treated by 75 mg of aspirin daily until the 36 weeks of pregnancy. Control group consist of 30 hypertensive pregnant women and 19 women with growth restricted babies in previous pregnancy. In hypertensive women the treatment of methyl-dopa and methyloxantine was used. The neonatal weight and well-being were estimated after delivery. Results: In all hypertensive women the value of blood pressure was normal, but in 7 cases of acetylsalicylic acid treated group and in 4 without this treatment IUGR was found. In groups of women with growth restricted baby in previous pregnancy the IUGR neonates rate was very similar and lower than in hypertensive group. The number of subjects in this study was relatively small, further clinical studies are necessary to evaluate the effectiveness of IUGR prevention by low dose aspirin in high risk groups of IUGR. Conclusion: The used treatment has no significant influence on frequency of intrauterine growth restriction in compared groups. Key words: IUGR, pregnancy, risk factors, acethylsalicilic acid