Mgr Jakub Sławomir Gąsior Wpływ krótkotrwałego programu rehabilitacji na zmienność zatokowego rytmu serca u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Rozprawa na stopień naukowy doktora nauk o zdrowiu Promotor: Prof. dr hab. n. med. Marek J. Dąbrowski Promotor pomocniczy: Dr n. biol. Piotr Jeleń Klinika Kardiologii Oddziału Fizjoterapii II Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Obrona rozprawy doktorskiej przed Radą II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Warszawa 2016
STRESZCZENIE Wstęp Mózgowe porażenie dziecięce (MPD) obejmuje grupę zaburzeń rozwoju ruchu i postawy powodujących ograniczenia aktywności dnia codziennego. Wynikają one z uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w okresie płodowym lub niemowlęcym. Zaburzeniom ruchowym w MPD towarzyszą często inne dysfunkcje takie jak padaczka, wtórne zaburzenia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego, problemy emocjonalne i behawioralne. W ostatnim czasie coraz większa liczba badań wskazuje na występowanie zaburzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego czy też jego nieadekwatną kontrolę przez autonomiczny układ nerwowy u pacjentów z MPD. Badanie zmienności zatokowego rytmu serca (HRV, ang. heart rate variability) jest powszechnie wykorzystywane do oceny kontroli pracy serca przez autonomiczny układ nerwowy. Najnowsze publikacje z tego zakresu podkreślają występowanie wysokiej korelacji między zmiennością rytmu pracy serca a tętnem (HR, ang. heart rate), co może w istotny sposób zniekształcać prawidłową interpretację wyników analizy HRV. W związku z tym, zaproponowano metody korekcji polegające na usunięciu wpływu HR na HRV. Podkreślono zarazem, że taka korekcja powinna być przeprowadzona przed wyciąganiem wniosków o zmianach HRV. W światowej literaturze medycznej istnieje jedynie kilka badań dotyczących analizy HRV w MPD. Autorzy wyników tych prac wskazują, że w porównaniu do dzieci rozwijających się w sposób prawidłowy, dzieci z MPD prezentują zaburzenia równowagi aktywności układu autonomicznego wyrażone wyższymi wartościami HR oraz niższymi wartościami HRV. Ponadto, u pacjentów z MPD wraz ze wzrostem niepełnosprawności maleje zmienność zatokowego rytmu serca. W żadnej z dotychczasowych prac nie analizowano jednak parametrów HRV skorygowanych ze względu na HR. Rehabilitacja jest jedną z głównych form leczeniu pacjentów z MPD. Opiera się ona na zjawisku neuroplastyczności, co oznacza, że w przypadku uszkodzenia rozwijającego się OUN może wpływać na tworzenie nowych połączeń nerwowych, które mogą służyć częściowemu przywróceniu utraconych bądź zaburzonych funkcji. W fachowej literaturze medycznej nie znalazłem badań dotyczących wpływu rehabilitacji na HRV u dzieci z MPD. Dlatego też podstawowym celem mojej pracy było zbadanie, czy krótkotrwały, intensywny program rehabilitacji może wpływać na HR i/lub HRV u dzieci i młodzieży z MPD. Cele pośrednie umożliwiające osiągnięcie celu zasadniczego to: a) ustalenie czynników
determinujących parametry HRV w populacji dzieci zdrowych oraz wśród pacjentów z MPD, b) porównanie wartości HRV pomiędzy dziećmi z MPD oraz wiekowo dobraną grupą dzieci zdrowych, c) ocena wpływu poziomu niepełnosprawności ruchowej na wartości HRV u dzieci z MPD. Materiał i Metody Grupę badaną stanowiło 359 zdrowych dzieci oraz 130 dzieci z MPD w wieku od 5 do 13 roku życia. Zdolności funkcjonalne w zakresie motoryki dużej u dzieci z MPD oceniano za pomocą systemu klasyfikacji funkcji motoryki dużej (GMFCS, ang. Gross Motor Function Classification System). Indywidualne cele programu rehabilitacji zostały ustalone przy użyciu skali GAS (ang. Goal Attainment Scaling). Pacjenci z MPD wzięli udział w kompleksowym, krótkoterminowym 3-tygodniowym intensywnym programie rehabilitacji ukierunkowanej na osiągnięcie indywidualnego celu terapeutycznego. Program rehabilitacji włączał najbardziej udokumentowane naukowo interwencje terapeutyczne przeznaczone dla pacjentów z MPD. Analiza HRV bazowała na 5-minutowym zapisie EKG i została przeprowadzona z wykorzystaniem oprogramowania Kubios HRV. Do analizy włączono wybrane parametry z dziedziny czasu (SDNN, RMSSD, pnn50), częstotliwości (LF, HF) oraz metod nieliniowych (SD1, SD2). Korekcja parametrów HRV polegała na podzieleniu standardowych parametrów przez różne potęgi średniego interwału RR (mrr). Wyniki Wartości HR zmniejszały się wraz z wiekiem zarówno u dzieci zdrowych jak i u dzieci z MPD. W obu badanych grupach wszystkie standardowe parametry HRV były ujemnie skorelowane z HR. Współczynniki korelacji wynosił pomiędzy 0,49 i 0,74 (p < 0,001). Parametry HRV traciły zależność od HR po podzieleniu SDNN, RMSSD, pnn50, LF, HF, TP, SD1 i SD2 przez (kolejno): mrr^2, mrr^3, mrr^5, mrr^4, mrr^5, mrr^4, mrr^3 i mrr^2 zarówno u dzieci z MPD jak i u zdrowych rówieśników. Wartości skorygowanych parametrów HRV (niezależnych od HR) zmniejszały się wraz z wiekiem w obu grupach badanych. Dzieci z MPD prezentowały istotnie większe wartości HR (p < 0,001), mniejsze wartości wszystkich standardowych parametrów HRV (p < 0,001), większą wartość skorygowanego parametru LF (p < 0,05) oraz mniejszą wartość skorygowanego parametru HF (p < 0,05) w porównaniu do dzieci zdrowych. Po podzieleniu pacjentów z MPD na dwie podgrupy
w zależności od możliwości w zakresie motoryki dużej (wykorzystując system klasyfikacji GMFCS), tj. ocenionych na poziomach GMFCS I-II oraz GMFCS III-V, powyższe rezultaty zaobserwowano jedynie dla tych ocenionych na poziomach GMFCS III-V. Pacjenci ocenieni na poziomach GMFCS I-II nie prezentowali istotnych różnic w wartościach zarówno standardowych jak i skorygowanych parametrów HRV w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Wszystkie standardowe parametry HRV oraz HR były istotnie skorelowane z wynikiem w skali oceny motoryki dużej u dzieci z MPD (p < 0,001 dla wszystkich parametrów HRV oraz HR). Wartości standardowych parametrów HRV zmniejszały się wraz ze wzrostem oceny w systemie klasyfikacji funkcji motoryki dużej, tj. wraz ze wzrostem poziomu niepełnosprawności ruchowej. Takich wyników nie zanotowano dla skorygowanych parametrów HRV. Nie wykazano istotnych różnic w wartościach skorygowanych parametrów HRV pomiędzy pacjentami ocenionymi na poziomach GMFCS I-II a tymi ocenionymi na poziomach GMFCS III-V. Program rehabilitacji istotnie wpłynął na zmianę wartości HR, standardowych i skorygowanych parametrów HRV. Taka obserwację zanotowano głównie dla pacjentów ocenionych na poziomach GMFCS I-II. Zaobserwowano u tych pacjentów zmniejszenie wartości HR, wzrost wartości wszystkich standardowych parametrów HRV, wzrost wartości skorygowanych parametrów SDNN oraz HF. Takich wyników nie otrzymano w grupie pacjentów ocenionych na poziomach GMFCS III-V. Wnioski 1) Czynnikiem najsilniej determinującym wszystkie standardowe parametry HRV, zarówno w grupie dzieci zdrowych jak i w grupie dzieci z MPD okazał się średni rytm serca. Po usunięciu wpływu HR na parametry HRV, wartości wszystkich skorygowanych parametrów HRV zmniejszały się wraz z wiekiem zarówno u młodych pacjentów z MPD jak i wśród ich rówieśników rozwijających się prawidłowo. 2) U pacjentów z MPD obserwowano zaburzenia modulacji rytmu serca przez autonomiczny układ nerwowy w porównaniu z grupą kontrolną dzieci zdrowych. Większe różnice względem dzieci zdrowych zanotowano u pacjentów z większym poziomem niepełnosprawności. 3) Wśród młodych pacjentów z MPD oceniana tradycyjnie, tzn. bez korekcji ze względu na HR, zmienność rytmu serca maleje wraz ze wzrostem stopnia niepełnosprawności ruchowej, podczas gdy po korekcji pozostaje na porównywalnym poziomie.
4) Krótkotrwały trzytygodniowy, intensywny program rehabilitacji wpływa na zwiększenie zmienności rytmu pracy serca u pacjentów z MPD z mniejszym poziomem zaburzeń motorycznych. Wynika to z oceny dokonanej zarówno przy zastosowaniu standardowych parametrów HRV jak i po korekcji ze względu na HR. Świadczy to o korzystnym wpływie rehabilitacji na zaburzenia modulacji rytmu serca przez AUN. 5) Pacjenci z MPD z większą niepełnosprawnością ruchową prezentujący wysokie wartości HR i zaburzenia autonomiczne mogą wymagać dodatkowej interwencji farmakologicznej ukierunkowanej na blokadę receptorów adrenergicznych.
SUMMARY Title The influence of short-term rehabilitation program on heart rate variability in children with cerebral palsy. Introduction Cerebral palsy (CP) encompasses a group of permanent disorders of the development of movement and posture causing activity limitations. The motor disorders are assigned to nonprogressive injury to the developing fetal or infant brain. Motor disorders in CP are often accompanied by additional disturbances such as epilepsy, secondary musculoskeletal impairments, and behavioral problems. Recently, increasing number of studies have proved also cardiac and cardiac autonomic function impairments among patients with CP. Heart rate variability (HRV) measurement is commonly used to evaluate autonomic nerve activity to the heart. Based on the recent data that HRV parameters are significantly associated with HR. The correlation between HRV and HR may significantly disturb the proper interpretation of the results of the HRV analysis. Correction methods were proposed and it was highlighted that HRV dependence on HR should be removed before drawing conclusions on HRV changes. There exist several studies on HRV in children with CP. Results of these studies indicate that CP children in comparison to normally developed children presented imbalance of the autonomic nervous system activity expressed by higher HR and lower values of HRV. Moreover, HRV parameters deteriorated with decrease of patients gross motor abilities. Although, none of these studies examined HRV parameters corrected with prevalence of HR. Rehabilitation process has a one of the main role in treatment of subjects with CP. It is based on assumption that neurological rehabilitation is likely to stimulate neuroplasticity in damaged developing central nervous system and may influence the natural history of these this pathology. I did not found studies investigating whether rehabilitation process influence on HRV in children with CP. Therefore, the primary aim of this study was to investigate whether short-term, intensive, goal-oriented rehabilitation program may affect HR and/or HRV in children and adolescents with CP. Secondary goals were: a) to establish the strongest determinant of HRV parameters in children with CP and age matched control group of healthy children, b) to compare HRV between children with CP and control group and c) to assess the influence of the level of physical disability on HRV in children with CP.
Material and Methods A study group consisted of 359 healthy children and 130 children with CP at age of 5 13 years. Gross motor function in children with CP were assessed using Gross Motor Function Classification System (GMFCS). Individualized rehabilitation goals were established using Goal Attainment Scaling (GAS). Patients with CP participated in comprehensive, short-term 3-weeks, intensive, goaloriented rehabilitation program. The rehabilitation program based on evidenced therapy interventions dedicated for individuals with CP. HRV analysis was performed based on 5 minute ECG time series using Kubios HRV software. Selected time (SDNN, RMSSD, pnn50), frequency (LF, HF) and nonlinear (SD1, SD2) HRV measures were calculated. The HRV correction relied on the division of standard HRV indices by different powers of their corresponding mean RR interval (mrr). Results HR decreased with age in children with CP and typically developed children. All HRV indices were negatively correlated with HR with correlation coefficient ranging between 0,49 to 0,74 (p < 0,001). HRV lost their dependence on HR after dividing SDNN, RMSSD, pnn50, LF, HF, TP, SD1 and SD2 by (respectively): mrr^2, mrr^3, mrr^5, mrr^4, mrr^5, mrr^4, mrr^3 and mrr^2 in both children with CP and their healthy peers. The corrected HRV parameters (independent on HR) decreased with age in both groups of participants. Children with CP presented significantly higher HR (p < 0,001), lower all standard HRV parameters (p < 0,001), higher corrected LF (p < 0,05) and lower corrected HF (p < 0,05) than healthy children. After dividing CP population according to mobility limitations level (using GMFCS) on two subgroups: GMFCS I-II and GMFCS III-V, mentioned results were observed only for patients belonging to latter subgroup. Patients with GMFCS level I-II did not present significantly different standard and corrected HRV results than healthy children. All standard HRV parameters and HR were significantly correlated with score obtained in gross motor function measurement in children with CP (p < 0,001 for all). Standard HRV parameters decreased with increase of gross motor function limitations in these patients. Similar results were not observed for HRV parameters independent on HR. There were no differences in corrected HRV indices between patients with GMFCS level I-II and those with GMFCS III-V.
Rehabilitation program significantly influence on HR, standard and selected corrected HRV parameters. Such observations were noticed mostly in patients with GMFCS I-II. HR reduction, increase in all standard HRV parameters, increase in corrected SDNN and corrected HF were observed in these patients. Such results were not observed in patients with GMFCS III-V. Conclusions 1) HR turned out to be the strongest determinant of all standard HRV parameters in both, healthy children and children with CP. HRV independent on HR decreased with age in both groups. 2) Patients with higher gross motor function limitations presented greater disturbances of the autonomic control of HR than patients with lower motor limitations in comparison to healthy peers. 3) Among young patients with CP, HRV assessed traditionally (i.e. without correction for prevailing HR) decreases with increasing degree of physical disability while the corrected HRV remains at a comparable level. 4) Short-term three-weeks, intensive rehabilitation program increases HRV in patients with CP with lower level of motor disorders. It was presented for both, standard and corrected HRV parameters. This demonstrates the beneficial effects of the proposed rehabilitation program on the modulation of HR by the autonomic nervous system. 5) Patients with CP with severe motor disabilities presenting high values of HR and autonomic disorders may require additional pharmacological intervention aimed at blocking adrenergic receptors.