Krzysztof Sendrowski Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
W latach 70-tych XX wieku w okolicach miejscowości Old Lyme (stan Connecticut, USA) pojawiły się liczne przypadki pacjentów z objawami przypominającymi młodzieńcze zapalenie stawów. W odpowiedzi na energiczne starania rodziców chorych dzieci przeprowadzono szczegółowe badania epidemiologiczne, które stwierdziły, że przyczyną choroby jest nowy patogen przenoszony przez kleszcze. W 1982 r. Willy Burgdorfer wyizolował z przewodu pokarmowego kleszcza czynnik sprawczy choroby z Lyme krętka, którego później na cześć odkrywcy nazwano Borrelia burgdorferi. Burgdorfer W et al. Lyme disease a tick-borne spirochetosis? Science 1982; 216:1317-19]
- Borelioza jest wieloukładową chorobą zakaźną wywołaną przez krętki Borrelia burgdorferi przenoszone na ludzi przez kleszcze z rodzaju Ixodes. - W Europie zidentyfikowano 4 szczepy krętka: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. afzelii i B. spielmanii. - W USA tylko B. burgdorferi sensu stricto - Zespoły kliniczne w Europie i USA wykazują różnice. Zapalenie stawów dominuje w USA, neuroborelioza w Europie. - Leczeniem układowej boreliozy w USA zajmują się głównie reumatolodzy, w Europie - neurolodzy.
- Liczba nowych zachorowań na boreliozę w Europie wynosi ok. 65 tys./rok, w USA ok. 30 tys./rok (wynik proporcjonalny do liczby ludności) Przypadki boreliozy w Australii były stwierdzane u osób, które przyjechały z Europy. [Collignon PJ et al. Does Lyme disease exist in Australia? Med J Aust. 2016 ;205(9):413-417]. W Polsce średnia zachorowalność na boreliozę wynosi 36/100 tys. mieszkańców, natomiast na endemicznym terenie województwa podlaskiego 107/100 tys. mieszkańców [Paradowska-Stankiewicz et al. Lyme disease in Poland in 2014. Przegl Epidemiol. 2016;70(3):395-398].
Roczny koszt diagnostyki i leczenia boreliozy w Holandii wyniósł 24 mln Euro Apr 24] [Van den Wijngaard CC. The cost of Lyme borreliosis. Eur J Public Health. 2017
Największa aktywność kleszczy przypada na miesiące V-VI i IX-X. Za transmisję zakażenia na człowieka odpowiada najczęściej forma nimfy. Według różnych danych epidemiologicznych w Polsce zakażonych krętkami B. burgdorferi jest 6-15% kleszczy -
Zakażenie następuje przez ślinę i wymiociny kleszcza i zależy od czasu bytowania kleszcza na skórze (powyżej 24h). Po inokulacji nowego żywiciela krętki namnażają się miejscowo powstaje charakterystyczny rumień wędrujący (erythema migrans, EM). Rozsiew krętków -> odpowiedź zapalna organizmu-> objawy grypopodobne Tropizm krętków: - układ bodźcoprzewodzący serca - duże stawy - układ nerwowy (NEUROBORELIOZA) objawy neurologiczne pojawiają się zwykle 1-3 miesięcy po ukąszeniu kleszcza i występują u 20-40% pacjentów z boreliozą.
Mechanizm specyficznego tropizmu krętków nie jest w pełni poznany. B. burgdorferi aktywują enzymy proteolityczne gospodarza i wnikają do tkanek zawierających dużo kolagenu: powięzie, stawy i opony m-rdz. Do układu nerwowego krętki przedostają się głównie drogą naczyń krwionośnych, ale również drogą neurogenną i limfatyczną. Korzenie nerwowe w przebiegu wewnątrzrdzeniowym nie posiadają perineurium i bariery krew-nerw -> krętki rozprzestrzeniające się drogą naczyń krwionośnych osadzają się w ich obrębie.
Podział ze względu na kryterium czasowe: - Neuroborelioza wczesna (do 6 miesięcy od zachorowania) - Neuroborelioza późna (powyżej 6 miesięcy od zachorowania) Podział ze względu na kryterium anatomiczne: - Neuroborelioza ośrodkowego układu nerwowego - Neuroborelioza obwodowego układu nerwowego
Postacie kliniczne neuroboreliozy w zależności od kryterium czasowego: Postać wczesna: Zespół pre mengitis (bóle głowy bez zmian w płynie m-rdz.) Limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Neuropatie nn. czaszkowych Ostre, bolesne neuropatie korzeniowe Postać późna: Encefalopatie Przewlekłe poliradikulopatie Zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego [Coyle PK, Schutzer SE. Med. Clin. North Am. 2002; 86: 261-84]
Zespół (klasyczna triada) Bannwartha : 1. Limfocytarne zapalenie opon mózgowordzeniowych 2. Neuropatie nerwów czaszkowych 3. Bolesne radikulopatie beitrag 284-376.] [Garin Ch, Bujadoux. [Paralysie par les tiques]. J Med Lyon 1922; 71:765 7.] [Bannwarth A. Chronische lymphocytäre Meningitis, entzündliche Polyneuritis und "Rheumatismus". Ein zum Problem "Allergie und Nervensystem". Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1941, 113:
NEUROPATIE NN. CZASZKOWYCH: - Najczęściej (ok. 80%) niedowład/porażenie n. VII, w tym u ok. 20% pacjentów porażenie obustronne (porażenie obustronne n. VII, poza przypadkami neuroboreliozy, występuje tylko u pacjentów z GBS, sarkoidozą i neurologicznymi powikłaniami HIV). Rokowanie co do pełnego wyleczenia porażenia n. VII w przebiegu neuroboreliozy jest takie samo jak w idiopatycznym porażeniu Bella (ponad 80% pacjentów) - Pozostałe 20% stanowią neuropatie n. VIII, III, IV i VI
Analizowano 122 pacjentów z obwodowym porażeniem n. VII; U 23 pacjenów (18,9%) wykazano dodatnie miana p/c B. burgdorferi w surowicy krwi; Badanie PMR wykonano u 14 z nich, rodzice pozostałych nie wyrazili zgody na punkcję; Neuroboreliozę rozpoznano u 7 pacjentów (5.8% wszystkich analizowanych pacjentów)
Bolesne neuropatie korzeniowe - Silny ból o charakterze dermatomalnym z odpowiadającymi mu zaburzeniami czucia, motoryki i odruchów (objawy podobne jak w radikulopatiach w przebiegu dyskopatii lub cukrzycy). Często współistniejące zapalenie opon m-rdz. - Charakterystyczne nasilanie się dolegliwości bólowych w godzinach nocnych. Silne bóle korzeniowe zazwyczaj poprzedzają deficyt motoryczny o 1-4 tygodnie. - Najczęściej asymetryczne podrażnienie wielu korzeni nerwowych, ale również objawy rwy jednokorzeniowej.
Bolesne neuropatie korzeniowe POMYŁKI KLINICZNE: - Ból korzeniowy może współwystępować z neuropatią nn. czaszkowych, ale może być jedynym objawem neuroboreliozy! - Bolesne radikulopatie (u dorosłych) są najczęstszym, a zarazem najczęściej nierozpoznawanym objawem wczesnej neuroboreliozy! - Współwystępowanie zmian zwyrodnieniowych kręgosłupa utrudnia rozpoznanie! - Radikuloptie odc. piersiowego często są mylone z patologią trzewną!
Mononeuropatia Mononeuropatia mnoga Plexopathia Zlewająca się mononeuropatia mnoga (confluent mononeuropathy multiplex) zespół ten klinicznie przypomina przewlekłą dystalną polineuropatię zapalną (różnicowanie!)
W modelu doświadczalnym u małp zainfekowanych krętkami B. burgdorferi obserwowano obwodowe porażenie n.vii i radikulopatie z obecnością okołonaczyniowych nacieków zapalnych vasa nervorum (bez zmian martwiczych w ścianie naczynia) i rozsiane, proksymalne uszkodzenie aksonalne (mononeuropathia multiplex). Podobne zmiany opisywano w badaniach autopsyjnych pacjentów z neuroboreliozą [England et al., 1997] [Halperin et al., 1987]
Neuropatie w przebiegu neuroboreliozy są często obustronne, ale mają charakter asymetryczny i proksymalny (asymetryczne radikulopatie aksonalne). [Vallat et al., 1987] Neuroborelioza późna: Neuropatia związana z ACA (ACA-associated neuropathy) dystalna neuropatia aksonalna, głównie czuciowa i bez współistniejących zmian zapalnych w PMR. Neuropatia ta jest łagodna a jej dystrybucja odpowiada zmianom skórnym ACA. [Kindstrand, 2000]
W literaturze u pacjentów z podejrzeniem neuroboreliozy opisywano rzadkie przypadki neuropatii demielinizacyjnych lub z przewagą zmian demielinizacyjnych, przypominające klasyczny GBS. Pacjenci ci nie spełniali wszystkich kryteriów rozpoznania pewnej neuroboreliozy. [Meier et al., 1989; Muley and Parry, 2009] Opisano również 2 przypadki neuropatii z wieloogniskowym blokiem przewodzenia, sugerującym patologię demielinizacyjną. U pacjentów tych nie uzyskano poprawy po antybiotykoterapii, ale efekt terapeutyczny był dobry po dożylnych wlewach immunoglobulin. [Oey et al., 2008]
Mygland A et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. European Journal of Neurology 2010,17:8 16. Pewne rozpoznanie neuroboreliozy Spełnione są następujące 3 kryteria: (I) chory wykazuje objawy neurologiczne przemawiające za neuroboreliozą (po wykluczeniu innych przyczyn), (II) stwierdzono pleocytozę płynu mózgowo-rdzeniowego, (III) wykryto swoiste przeciwciała przeciw B. burgdorferi w płynie mózgowordzeniowym (wytwarzane wewnątrzpłynowo). Możliwe rozpoznanie neuroboreliozy Spełnione są 2 z 3 kryteriów pewnego rozpoznania.
Mygland A et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. European Journal of Neurology 2010,17:8 16. Powyższe kryteria odnoszą się do wszystkich postaci neuroboreliozy z wyjątkiem późnej neuroboreliozy z polineuropatią, wymagającej spełnienia następujących kryteriów pewnego rozpoznania: (I) neuropatia obwodowa, (II) kliniczne rozpoznanie przewlekłego zanikowego zapalenia skóry kończyn (acrodermatitis athrophicans), (III) przeciwciał przeciw B. burgdorferi.
Zmiany zapalne w PMR: - Cytoza limfocytarna 10-1000 kom./ul (może utrzymywać się do kilku miesięcy pomimo zastosowanego leczenia) - Stężenie białka zwykle podwyższone Obecność prążków oligoklonalnych w PMR (IgM, rzadziej IgG)
ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA ZAKAŻENIE BORRELIĄ I Etap: ok. 3 tyg. od zakażenia nie wykrywa się p/ciał. Funkcjonują wrodzone mechanizmy obronne kom. żernych, interferonu i dopełniacza. II Etap: rozwija się odpowiedź nabyta -> rozpoznanie obcych antygenów i przygotowanie do rozpoczęcia swoistej odpowiedzi immunologicznej. Pierwsze pojawiają się p/c w klasie IgM, następnie p/c IgG - główne immunoglobuliny w walce z patogenem. Wczesna odpowiedź skierowana jest p-ko białku flageliny p41 oraz białka OspC na błonie zewnętrznej. We wczesnym etapie infekcji układ immunologiczny rozpoznaje jedynie kilka antygenów. Potem odpowiedź immunologiczna rozszerza się na coraz
Obecność swoistych p/ciał IgM i IgG B. burgdorferi w PMR 1. Metoda ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay): test stosowany najpowszechniej wysoka czułość, mniejsza swoistość. Mierzy ogólną reakcję immunologiczną w odpowiedzi na antygeny patogenu. Może być ujemny nawet u 50% zakażonych we wczesnej fazie choroby (np. w fazie EM) 2. Metoda Western-blot: stosowana zwykle w drugim etapie diagnostyki wykrywa reakcję p/ciał pacjenta ze swoistymi białkami krętka. Pacjenci, u których występują 2 z 3 swoistych prążków IgM (faza ostra choroby) i 5 z 10 swoistych prążków IgG prawie na pewno są chorzy.
P/c IgM są przydatne tylko we wczesnej fazie choroby, po 1-2 miesiącach zostają zastąpione przez IgG. Odpowiedź w klasie IgG może utrzymywać się latami i nie powinna służyć monitorowaniu leczenia. Wyniki fałszywie dodatnie ograniczenie diagnostyki do testów screeningowych reakcje krzyżowe (np. Treponema pallidum, wirus Epstein-Barr) Wyniki fałszywie ujemne zbyt wczesne wykonanie badania: p/c IgM pojawiają się zwykle po ok. 4 tyg po zakażeniu, IgG po ok. 4-8 tyg. od zakażenia lokalna produkcja p/ciał WYNIKI PRZECIWCIAŁ NALEŻY INTERPRETOWAĆ ZAWSZE UWZGLĘDNIAJĄC STAN KLINICZNY PACJENTA!
Mygland A et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. European Journal of Neurology 2010,17:8 16. Wczesna neuroborelioza z objawami ograniczonymi do obwodowego układu nerwowego i opon m-rdz: Należy zastosować pojedynczy 14-dniowy cykl antybiotykoterapii. Doksycyklina p.o. (200 mg/d) i ceftriakson i.v. (2 g/d) stosowane przez 14 dni są równie skuteczne. Doksycyklina jest przeciwwskazana u dzieci <8. rż. Neuroborelioza późna: Pacjentów z pewnym lub możliwym rozpoznaniem późnej neuroboreliozy z neuropatią obwodową i przewlekłym zanikowym zapaleniem skóry kończyn należy leczyć doksycykliną p.o. (200 mg/d) lub ceftriaksonem i.v. (2 g/d) przez 3 tygodnie
Leczenie boreliozy z Lyme trwa przynajmniej 21 dni i opiera się na antybiotykoterapii, która w zależności od postaci klinicznej choroby i tolerancji przez pacjenta obejmuje przede wszystkim: doksycyklinę, amoksycylinę, cefuroksym, ceftriakson lub cefotaksym. Antybiotykami drugiego rzutu są klarytromycyna, azytromycyna i erytromycyna. Antybiotyki makrolidowe mają mniejszą skuteczność niż tetracykliny, nie są zalecane jako antybiotyki pierwszego rzutu i mogą być stosowane, gdy występuje nietolerancja lub istnieją przeciwwskazania do leczenia antybiotykami pierwszego rzutu. Nie zaleca się leczenia boreliozy z Lyme: cefalosporynami I generacji, fluorochinolonami, karbapenemami, wankomycyną, metronidazolem, tinidazolem, trimetoprimem-sulfametoksazolem, penicyliną benzatynową lub flukonazolem stosowania wielomiesięcznej antybiotykoterapii lub jej wielokrotnego powtarzania jak również skojarzonego leczenia kilkoma antybiotykami.