Ve d o l i z u m a b n o w y s p o s ó b

Copyright 2015 by Wydawnictwo Czelej sp. z o.o. Ve d o l i z u m a b n o w y s p o s ó b b i o l o g i c z n e g o l e c ze n i a nieswoistych zapaleń jelit Vedolizumab new method of the biologic treatment of inflammatory bowel disease Streszczenie Zaburzenia immunologiczne odgrywają podstawową rolę w etiopatogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) i choroby Leśniowskiego Crohna (ChLC), określanych łącznie mianem nieswoistych zapaleń jelit (NZJ). Jednym z zasadniczych mechanizmów prowadzących do utworzenia nacieku zapalnego jest przechodzenie aktywowanych leukocytów z mikrokrążenia do tkanki jelita, z następowym uwolnieniem cytokin i innych mediatorów prozapalnych. W procesie migracji biorą udział selektyny i integryny, m.in. takie jak integryna α4β7 na powierzchni leukocytów, wchodzące w interakcje z cząsteczkami adhezyjnymi (MAdCAM 1), których ekspresję stwierdza się na powierzchni śródbłonka naczyniowego. Vedolizumab (VDZ) jest monoklonalnym przeciwciałem przeciwko integrynie α4β7, hamującym migrację leukocytów i przez to wywierającym działanie przeciwzapalne. Randomizowane kontrolowane próby kliniczne GEMINI 1, 2, 3 wykazały skuteczność VDZ w indukowaniu remisji i leczeniu podtrzymującym umiarkowanych do ciężkich postaci WZJG i ChLC. Dzięki selektywności działania, ograniczonego do przewodu pokarmowego, i korzystnemu profilowi bezpieczeństwa VDZ stanowi nową atrakcyjną alternatywę dla biologicznych leków anty TNFα w leczeniu NZJ. Stwierdzono także skuteczność VDZ w grupie chorych, którzy nie zareagowali lub utracili odpowiedź na preparaty anty TNFα. Piotr Radwan, Barbara Skrzydło Radomańska Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Krzysztof Celiński Słowa kluczowe: nieswoiste zapalenia jelit, integryny, cząsteczki adhezyjne, vedolizumab Key words: inflammatory bowel disease, integrins, adhesive molecules, vedolizumab Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ), obejmujące wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i chorobę Leśniowskiego Crohna (ChLC), są przewlekłymi chorobami, występującymi najczęściej u ludzi młodych w drugiej, trzeciej dekadzie życia, mającymi wybitną tendencję do okresowych zaostrzeń. W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zapadalności na NZJ, szczególnie w krajach, w których dotychczas schorzenia te występowały stosunkowo rzadko, m.in. w takich jak Polska [1]. Etiopatogeneza NZJ nie jest do końca poznana. W powstawaniu i rozwoju tych chorób istotną rolę odgrywa podłoże genetyczne, ale niewątpliwe znaczenie mają także czynniki środowiskowe, o czym świadczy wzrastająca częstość zachorowań. W ostatnich latach coraz większą uwagę przywiązuje się do roli zaburzeń w mikroflorze jelitowej, podkreśla się znaczenie czynników dietetycznych, warunków socjalnych, środków chemicznych używanych w przemyśle spożywczym czy stosowanych leków, w tym przede wszystkim antybiotyków. Zgodnie ze współczesną teorią NZJ rozwijają się u predysponowanego genetycznie osobnika, eksponowanego na niekorzystne wpływy środowiska [2]. Zaburzenia immunologiczne w NZJ Niezależnie od czynników sprzyjających wystąpieniu choroby za procesy patologiczne rozwijające się w tkance jelita odpowiedzialne są zaburzone mechanizmy układu odpornościowego. W immunopatogenezie NZJ znaczenie mają zarówno komponenty odporności wrodzonej, takie jak m.in. bariera jelitowa, makrofagi, neutrofile, komórki dendrytyczne, jak również elementy odporności nabytej (indukowanej), w której podstawową rolę odgrywają limfocyty T i B oraz wydzielane przez nie cytokiny i chemokiny. W uproszczonym, tradycyjnym poglądzie na immunopatogenezę NZJ w ChLC pod 32 Gastroenterologia Praktyczna 1/2015

stawowe znaczenie ma odpowiedź typu T H 1, natomiast we WZJG typu T H 2. Okazuje się jednak, że reakcje te są bardziej złożone i nakładające się na siebie nawzajem. Badania ostatnich lat wskazują na szczególne znaczenie zaburzeń pomiędzy prozapalnymi limfocytami T H 17 i modyfikującymi reakcję zapalną limfocytami regulatorowymi T reg [3]. Limfocyty T opuszczające szpik określane są jako naiwne, niemające zdolności infiltracji tkanek. Proces aktywacji komórek T zachodzi w narządach limfatycznych, takich jak węzły chłonne i kępki Peyera, wskutek kontaktu z komórkami prezentującymi antygen (APC), którą to funkcję spełniają przede wszystkim komórki dendrytyczne (DC) po zetknięciu z antygenem. Limfocyty stają się wówczas komórkami efektorowymi, ulegając klonalnej ekspansji. W zależności od rodzaju antygenu i składu wydzielanych przez makrofagi oraz DC cytokin następuje różnicowanie w kierunku limfocytów T H 1; T H 2; T H 17 lub T reg. W czasie procesu aktywacji komórki na komórkach efektorowych pojawia się ekspresja powierzchniowych cząsteczek, umożliwiających ich przechodzenie do tkanki z tworzeniem nacieku zapalnego, wydzielaniem prozapalnych cytokin, odpowiedzialnych za rozwój i podtrzymywanie procesu zapalnego [4]. Wędrówka limfocytów z mikrokrążenia jest wieloetapowym procesem, na który składa się przechwycenie komórki, jej toczenie (rolling) wzdłuż powierzchni śródbłonka, ścisłe przyleganie (adhezja) i wreszcie migracja (diapedeza) przez nabłonek do tkanki. Każdy z etapów tej reakcji uwarunkowany jest przez wspomniane cząsteczki na powierzchni leukocyta, określane mianem selektyn i integryn, oraz ich ligandów na śródbłonku naczyniowym. Słaba i przejściowa interakcja L selektyn leukocyta oraz P- i E selektyn śródbłonka umożliwia zwolnienie przepływu, toczenie leukocyta. W migracji leukocytów z krążenia do tkanki podstawową rolę odgrywają integryny, które poprzez wiązanie z cząsteczkami adhezyjnymi śródbłonka powodują ścisłe przyleganie leukocyta do ściany naczynia z następowym przechodzeniem (diapedezą) do otoczenia. Ekspresja integryn wzrasta pod wpływem chemokin uwalnianych przez aktywowane limfocyty T [5]. Integryny są heterodimerami składającymi się z 2 podjednostek: α i β. Wśród wielu integryn obecnych na różnych komórkach, biorących udział w reakcjach odpornościowych, szczególne znaczenie ma integryna α4β7. Ekspresja integryny α4β7 jest ograniczona do subpopulacji limfocytów T rezydujących w ścianie przewodu pokarmowego, świadcząc o ich specyficzności Abstract Immunological disturbances play a pivotal role in the pathogenesis of ulcerative colitis (UC) and Crohn s disease (CD), named commonly inflammatory bowel disease (IBD). Migration of activated leucocytes from microcirculation to the intestinal tissue is the essential mechanism involved in the formation of inflammatory infiltration and the release of cytokines and pro inflammatory mediators. Selectins and integrins, such as integrin α4β7 on the surface of leukocytes interact with adhesion molecules (MAdCAM 1), expressed on the vascular endothelium. Vedolizumab (VDZ) is a monoclonal antibody against integrin α4β7, inhibiting migration of leukocytes, and exerting an anti inflammatory effect. Randomized, controlled trials GEMINI 1, 2, 3 showed the efficacy of this medicament in moderate to severe UC and CD. Due to selectivity of action limited to the gastrointestinal tract and favourable safety profile VDZ is an attractive alternative to anti TNFα preparations in the treatment of IBD. VDZ was also shown to be effective in the group of patients with prior failure of anti TNFα therapy. układowej [6]. Mniej intensywną ekspresję tych cząsteczek stwierdza się na komórkach B, NK, granulocytach kwasochłonnych i obojętnochłonnych. Ligandem dla integryny α4β7 jest cząsteczka adhezyjna MAdCAM 1 (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1), obecna na śródbłonku naczyń blaszki właściwej jelita cienkiego i okrężnicy [7]. Ekspresja MAdCAM 1 wzrasta pod wpływem szeregu czynników prozapalnych, m.in. TNFα, i jest szczególnie nasilona u chorych z WZJG i ChLC [8]. Interakcja integryny α4β7 i cząsteczki MAdCAM 1 umożliwia migrację limfocytów do blaszki właściwej błony śluzowej jelita, w którym rozwija się reakcja zapalna. Uwolnione przez limfocyty cytokiny powodują aktywację kolejnych generacji komórek immunologicznie kompetentnych, takich jak makrofagi, które są głównym źródłem czynnika martwicy guza α (tumor necrosis factor α TNFα). TNFα jest centralną cytokiną, zapoczątkowującą kaskadę zdarzeń prowadzących do powstawania, podtrzymywania i nasilenia procesu zapalnego, który poprzez mediatory zapalne prowadzi do charakterystycznych zmian patomorfologicznych i związanych z tym objawów klinicznych NZJ. Komórki nacieku zapalnego (limfocyty, makrofagi, granulocyty) wydzielają liczne substancje biologicznie czynne, które działając w systemie wzajemnych interakcji odpowiedzialne są za wzbudzanie, podtrzymywanie i wygaszanie procesu zapalnego. Szczególna rola przypada tutaj cytokinom, wpływającym na aktywność i proliferację immunocytów oraz liczne reakcje zapalne, powodujące uszkodzenie tkanki, owrzodzenia, biegunkę. Cytokiny nasilające proces zapalenia to interleukiny: 1 (IL1), 6 (IL6), 8 (IL8), 12, 23 (Il12/23), 17 (IL17), TNF α. Poziom tych prozapalnych cytokin znacznie wzrasta w błonie śluzowej jelita w okresie aktywnego zapalenia, Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytet Medyczny w Lublinie ul. Jaczewskiego 8, 20 954 Lublin tel.: 81 724 45 35 e mail: piotr_radwan@wp. pl Gastroenterologia Praktyczna 1/2015 33

co koreluje z ciężkością przebiegu choroby. TNFα i IL8 wywierają ponadto silny efekt chemotaktyczny, powodujący napływ granulocytów z krążenia obwodowego. Granulocyty, ulegając degranulacji, są źródłem wolnych rodników tlenowych, które obok tlenku azotu i metabolitów kwasu arachidonowego (eikozanoidów) powodują obrzęk tkanki, zwiększoną przepuszczalność naczyń, nasilenie chemotaksji i agregacji neutrofilów. Proces zapalny ograniczany jest z kolei przez interleukinę 4 (IL4) i interleukinę 10 (IL10), które hamują proliferację limfocytów i produkcję cytokin prozapalnych, oraz transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor b TGFb), pobudzający fibroblasty do produkcji kolagenu i tworzenia blizny. Przewaga cytokin prozapalnych nad przeciwzapalnymi jest istotą aktywnego procesu zapalnego w NZJ [9, 10]. Leczenie NZJ Wobec braku możliwości leczenia przyczynowego postępowanie terapeutyczne w NZJ ma na celu hamowanie procesu zapalnego w tkance jelita dla osiągnięcia remisji klinicznej, biochemicznej i endoskopowej. Leki konwencjonalne Podstawą leczenia NZJ były i nadal zresztą są preparaty kwasu 5 aminosalicylowego (5 ASA), glikokortykosteroidy (GKS) i leki immunosupresyjne (IS) [11]. Jednakże u części chorych preparaty te, określane mianem leczenia konwencjonalnego, nie pozwalają na uzyskanie trwałej remisji lub przynajmniej wyraźnej poprawy klinicznej. Nietolerancja leków oraz objawy niepożądane, występujące np. przy długotrwałym podawaniu GKS, stanowią wielokrotnie o niepowodzeniu leczenia. W przypadkach tych zastosowanie tzw. preparatów biologicznych, ingerujących w poszczególne ogniwa przedstawionego powyżej łańcucha mechanizmów immunopatogenetycznych, leżących u podłoża NZJ, pozwala osiągnąć sukces terapeutyczny. Leczenie biologiczne NZJ Preparaty anty TNFα Wśród leków biologicznych największą grupę stanowią monoklonalne przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy guza α (anty TNFα), takie jak infliksymab (IFX), adalimumab (ADA) czy certolizumab (CTZ), a od niedawna także golimumab. Już ponad 10 letnie doświadczenie z tymi preparatami wskazuje na ich skuteczność w kontrolowaniu procesu zapalnego NZJ, poprawę jakości życia i zmniejszenie konieczności leczenia operacyjnego [12, 13]. Jednakże nawet w przypadku tych wysoce skutecznych leków 20 40% chorych z NZJ nie odpowiada na terapię indukcyjną anty TNFα, a u ok. 30 40% obserwujemy utratę odpowiedzi w trakcie leczenia [14, 15, 16]. Metaanalizy wykazują, że stosując preparaty anty TNFα, remisję choroby trwającą ponad rok można uzyskać jedynie u ok. 30% pacjentów [13]. Uzasadnione zatem jest poszukiwanie nowych leków w oparciu o znajomość innych reakcji prowadzących do rozwoju NZJ. Przeciwciała przeciwko cząsteczkom adhezyjnym Jak już wspomniano, jednym z głównych mechanizmów odgrywających istotną rolę w rozwoju ogniska zapalnego jest migracja aktywowanych limfocytów z mikrokrążenia do tkanki. Zablokowanie interakcji integryny z cząsteczką adhezyjną śródbłonka hamuje migrację aktywowanych limfocytów do tkanki jelita i rozwój zapalenia [5, 6, 17]. Pierwszym preparatem, opracowanym na podstawie znajomości tej reakcji i wprowadzonym do lecznictwa, był natalizumab, monoklonalne przeciwciało przeciwko podjednostce α4 będącej składową integryny α4β7, jak również α4β1, której ligandem jest cząsteczka adhezyjna VCAM 1 (vascular cell adhesion molecule 1). Skuteczność natalizumabu, zarejestrowanego początkowo dla leczenia stwardnienia rozsianego (SM), wykazano także u chorych z ChLC, którzy nie zareagowali lub utracili odpowiedź na preparaty anty T N Fα [18]. W czasie leczenia tym preparatem u pewnej liczby chorych zaobserwowano jednak poważne działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pod postacią progresywnej leukoencefalopatii (PML). PML jest groźną chorobą demielinizacyjną, wywołaną uaktywnieniem latentnego wirusa polyoma JC (John Cunningham virus). Cząsteczka VCAM 1 jest obecna w wielu miejscach organizmu i m.in. odgrywa zasadniczą rolę w migracji limfocytów do OUN. Brak selektywności dzia 34 Gastroenterologia Praktyczna 1/2015

łania natalizumabu powoduje, że obok pożądanego w te rapii NZJ blokowania integryny α4β7 w przewodzie pokarmowym, dochodzi także do ingerencji w wiązanie α4β1 z VCAM 1 w OUN. Może to wywoływać niekontrolowaną replikację wirusa polyoma JC, co jest szczególnie niebezpieczne u chorych leczonych jednocześnie lekami immunosupresyjnymi [19]. Spowodowało to początkowo całkowite wycofanie leku, a następnie bardzo znaczne ograniczenia jego stosowania. Preparat jest zarejestrowany jedynie w USA i może być użyty w terapii chorych na ChLC przy bardzo restrykcyjnym monitorowaniu leczenia [17]. Vedolizumab W celu uniknięcia niebezpieczeństwa rozwoju PML opracowano nowy, selektywny preparat blokujący migrację leukocytów z naczyń do ogniska zapalnego vedolizumab (VDZ), który po opublikowaniu szeregu badań I, II i III fazy został zarejestrowany w USA, krajach zachodnich, a także w Polsce [20]. Vedolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 przeciwko integrynie α4β7, które wybiórczo blokuje jej interakcję z MAdCAM 1. Ponieważ VDZ wiąże tylko cały dimer α4β7, działanie jego jest ograniczone do przewodu pokarmowego i nie wpływa na migrację limfocytów w innych narządach, w tym OUN. Wynika to ze specyficznego rozmieszczenia MAdCAM 1, którego ekspresję stwierdza się jedynie w nabłonku naczyń jelita cienkiego i okrężnicy. Skuteczność VDZ w NZJ wykazano w cyklu kilku prób klinicznych GEMINI 1, 2. Te randomizowane, kontrolowane placebo badania były zaprojektowane zarówno dla wykazania skuteczności i bezpieczeństwa VDZ w indukowaniu odpowiedzi klinicznej i remisji u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami WZJG i ChLC, jak i dla oceny skuteczności oraz bezpieczeństwa tego preparatu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię indukcyjną [21, 22]. Schemat badań był w obu populacjach pacjentów bardzo podobny. Chorzy w obu grupach (WZJG i ChLC) byli randomizowani, otrzymując placebo lub VDZ 300 mg i.v. w tygodniu 0, 2., a punkt pierwszorzędowy (odpowiedź kliniczna) i punkty drugorzędowe (remisja i wygojenie śluzówki) oceniane były w tygodniu 6. Pacjenci otrzymujący VDZ, którzy dobrze zareagowali na leczenie po 6 tygodniach, byli ponownie randomizowani do oceny skuteczności leczenia podtrzymującego, otrzymując placebo lub VDZ co 4 lub co 8 tygodni. Chorzy z grupy placebo otrzymywali je nadal w leczeniu podtrzymującym. Dla spełnienia wymogów odpowiedniej liczebności grupy i uzyskania miarodajnej analizy statystycznej (tzw. moc próby) do obu badań włączono dodatkowe kohorty pacjentów leczonych w sposób otwarty VDZ, z następową randomizacją. Oceny skuteczności VDZ w leczeniu podtrzymującym WZJG i ChLC dokonywano w 52. tygodniu obserwacji. Chorych, którzy osiągnęli korzyść z leczenia VDZ, zaproszono następnie do otwartego badania długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku (GEMINI LTS). Pacjenci z USA wśród kryteriów włączenia mieli konieczność wykazania uprzedniej nieskuteczności, nietolerancji lub utraty skuteczności IS lub preparatów a nt y T N Fα. W przeciwieństwie do chorych z Europy niedozwolone było także przyjmowanie IS w fazie leczenia podtrzymującego. Wśród pacjentów europejskich alternatywnym kryterium włączenia była niezadowalająca odpowiedź na leczenie GKS lub ich nietolerancja. Dotyczyło to ok. 17 18% badanych. Badanie GEMINI 1 obejmowało 374 chorych z umiarkowaną do ciężkiej postacią WZJG randomizowanych od początku obserwacji i 512 chorych stanowiących wspomnianą wyżej kohortę uzupełniającą. Po 6 tygodniach punkt pierwszorzędowy (odpowiedź kliniczną) osiągnęło 47,1% badanych w grupie otrzymujących VDZ w porównaniu z 25,5% otrzymujących placebo. Różnica była wysoce istotna statystycznie przy p < 0,001. Punkty drugorzędowe: remisję kliniczną i wygojenie śluzówki, uzyskano także u znamiennie wyższego odsetka leczonych VDZ (odpowiednio 16,9% i 40,9%) w porównaniu z grupami z placebo (odpowiednio 5,4%, 24,8%). W 52. tygodniu leczenia podtrzymującego 44,8% chorych z WZJG, otrzymujących VDZ co 4 tygodnie, i 41,8% leczonych w odstępach 8 tygodniowych było w stanie klinicznej remisji, w porównaniu z 15,9% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic między 4 i 8 tygodniowym podawaniem VDZ, co sugeruje, że oba schematy lecznicze powodują wystarczające wiązanie α4β7 na limfocytach. Zatem biorąc pod uwagę odpowiedź kliniczną, około połowy chorych z WZJG odniosło korzyść z leczenia indukcyjnego, a u połowy z tej grupy ten korzystny efekt utrzymywał się przez okres 1 roku. Odsetek poważnych objawów niepożądanych (serious adverse events SAE) był stosunkowo niski i porównywalny w obu badanych grupach (VDZ 12,4% vs. placebo 13,5%). Gastroenterologia Praktyczna 1/2015 35

W równolegle przeprowadzonej próbie klinicznej GEMINI 2 uczestniczyła grupa 368 chorych z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChLC, podlegających randomizacji, uzupełniona, tak jak w GEMINI 1, o dodatkową kohortę liczącą tutaj 747 pacjentów leczonych VDZ w pierwszych 2 tygodniach leczenia [22]. Efekty leczenia indukcyjnego po 6 tygodniach nie były tak zachęcające, jak w GEMINI 1. Kliniczną remisję uzyskano u 14,5% osób w grupie z VDZ w porównaniu z 6,8% w grupie z placebo (p = 0,02). Kliniczną odpowiedź zaobserwowano u 31,4% leczonych VDZ i u 25,7% otrzymujących placebo (p = 0,23). Znacznie lepsze były wyniki leczenia podtrzymującego ocenianego w 52. tygodniu obserwacji. W klinicznej remisji było 36,4% pacjentów z ChLC, otrzymujących VDZ co 4 tygodnie, i 39% leczonych co 8 tygodni w porównaniu z 21,6% w grupie z placebo (odpowiednio p < 0,001; p = 0,004). Leczenie VDZ było przy tym związane z większym odsetkiem SAE, wynoszącym 24,4% vs. placebo 5,3%. Nie wykazano także skuteczności VDZ w leczeniu (zamknięciu) przetok, co było jednym z punktów drugorzędowych tego badania. Podobnie jak w GEMINI 1, w GEMINI 2 lepsze rezultaty leczenia osiągnięto u pacjentów dotychczas nieleczonych anty TNFα w porównaniu z grupą z uprzednim niepowodzeniem tej terapii. Przyczyny słabej reakcji na leczenie indukcyjne VDZ ChLC po 6 tygodniach mogą według autorów być wynikiem dużego nasilenia procesu zapalnego w badanej grupie. Średni wskaźnik CDAI wynosił 324 punkty, CRP 11,5 mg/l, a kalprotektyny w kale 686 µg/g. Przetokową postać choroby miało 37% chorych, a 42% przebyło w przeszłości przynajmniej jeden zabieg operacyjny. Około 30% badanych doświadczyło już niepowodzenia terapii jednym lub dwoma preparatami anty TNFα. Należy także rozważyć, czy hamowanie migracji limfocytów nie wymaga dłuższego czasu leczenia indukcyjnego, biorąc szczególnie pod uwagę transmuralny charakter procesu zapalnego w ChLC, co potwierdza subanaliza wyników w 10. tygodniu badania, kiedy u niezbyt licznej, ale statystycznie znamiennej liczby chorych obserwowano wystąpienie klinicznej odpowiedzi. Wyjaśnienie niektórych powyższych aspektów daje badanie GEMINI 3, mające na celu ocenę skuteczności VDZ u pacjentów z ChLC po uprzednich niepowodzeniach terapii anty T N Fα [23]. W tym badaniu 416 osób, zgodnie z randomizacją, otrzymywało 300 mg VDZ lub placebo w tygodniach 0, 2. i 6. Wprawdzie po 6 tygodniach odsetek chorych w remisji na różnił się w obu grupach, jednak dokładna analiza punktów wtórnych wykazała większy procentowy udział pacjentów ze spadkiem CDAI o 100 w grupie leczonej VDZ w porównaniu z placebo w 6. tygodniu oraz w klinicznej remisji w 10. tygodniu obserwacji. Sugeruje to zatem, że reakcja na leczenie pojawia się już w 6. tygodniu i narasta po 10 tygodniach terapii. Ze względu na stwierdzoną w badaniach GEMINI 2 i GEMINI 3 wolniejszą odpowiedź na VDZ w ChLC Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency EMA) w procesie rejestracyjnym zaakceptowała dodatkową dawkę indukcyjną leku w 10. tygodniu u pacjentów, którzy nie zareagowali w sposób wystarczający na leczenie w 6. tygodniu. Różnice w skuteczności VDZ we WZJG i ChLC mogą wynikać z odmienności immunopatogenezy obu chorób. Potwierdzać to może np. porównanie dużej skuteczności cyklosporyny A we WZJG, przy niewielkim znaczeniu tego leku w terapii ChLC [24]. W badaniach GEMINI stwierdzono także bardzo niską immunogenność VDZ. Przejściowe pojawienie się przeciwciał przeciwko VDZ obserwowano tylko u 4% badanych, a utrzymywanie się przeciwciał jedynie u 0,6% pacjentów. Wydaje się zatem, że utrata odpowiedzi na lek wskutek powstawania przeciwciał jest bardzo niewielka [21, 22]. Przemawia to za tym, że jednoczesne podawanie leku immunosupresyjnego z VDZ, w przeciwieństwie do preparatów a nt y T N Fα, nie będzie w sposób istotny zwiększało skuteczności VDZ, chociaż jak dotąd nie ma na to bezpośrednich dowodów [17]. Bezpieczeństwo leczenia VDZ Na podkreślenie zasługuje bardzo wysoki profil bezpieczeństwa VDZ. U ponad 3 tys. pacjentów leczonych dotychczas tym lekiem nie stwierdzono ani jednego przypadku PML, a badania płynu mózgowo rdzeniowego u leczonych VDZ nie wykazały zmian w immunofenotypach limfocytów [25]. Wynika to z selektywności działania VDZ, hamującego migrację limfocytów jedynie w obrębie przewodu pokarmowego, gdzie występują wyłącznie cząsteczki MAdCAM 1. Inne objawy niepożądane związane z lekiem, przedstawione w zbiorczej analizie z 2013 r., były podobne we WZJG i ChLC. W czasie leczenia występowały: bóle głowy (6%), zapalenie nosa i gardła (4%), nudności (4%), bóle stawów (4%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3%), uczucie zmęczenia (3%). Poważne zakażenia i objawy niepożądane związane z le 36 Gastroenterologia Praktyczna 1/2015

kiem wystąpiły we WZJG w 4% i 2%, w ChLC zaś odpowiednio w 7% i 5% [26]. Ryzyko nowotworów złośliwych było poniżej 1% (4 przypadki raka okrężnicy i 1 rakowiak wyrostka robaczkowego), co biorąc pod uwagę liczbę leczonych odpowiadało zapadalności na te nowotwory w całej populacji pacjentów z NZJ [17]. Wśród 1822 pacjentów leczonych VDZ wystąpiło 6 zgonów (niewydolność oddechowa, udar mózgu, zator płuc, pourazowe krwawienie wewnątrzczaszkowe, sepsa i samobójstwo) [20, 26]. Należy jednak zaznaczyć, że czas obserwacji pacjentów poddanych kuracji VDZ jest jeszcze stosunkowo krótki. Pewien niepokój może, przynajmniej teoretycznie, budzić zwiększone ryzyko infekcji jelitowych przy stosowaniu VDZ, ze względu na hamowanie przez lek mechanizmów odpornościowych w samym przewodzie pokarmowym. Częstość zakażeń enteropatogenami we wszystkich 3 badaniach GEMINI była bardzo mała, ale stwierdzono 6 przypadków zakażenia Clostridium difficile, 3 przypadki zakażenia Camylobacter i jeden Salmonella u chorych leczonych VDZ, żadnego zaś w grupach z placebo [17]. Więcej danych dotyczących bezpieczeństwa leku będzie dostępnych po opublikowaniu trwającego obecnie 7 letniego badania GEMINI LTS [20, 26]. Podsumowując, VDZ jest skutecznym lekiem w terapii NZJ, stanowiącym nową cenną alternatywę dla preparatów anty TNFα. Za preparatem tym przemawia selektywność działania w obrębie przewodu pokarmowego i wysoki profil bezpieczeństwa. Lepsze efekty VDZ obserwuje się w przypadku WZJG, ale także znamienna grupa chorych z ChLC osiąga korzyść z zastosowania tego preparatu w postępowaniu terapeutycznym. Bardziej korzystne jest leczenie VDZ u pacjentów dotychczas nieleczonych biologicznie, ale nawet w grupie chorych, po niepowodzeniu leczenia anty TNFα, u znacznej części chorych można osiągnąć dobrą odpowiedź kliniczną. Piśmiennictwo 1. Jakubowski A., Zagórowicz E., Kraszewska E., Bartnik W.: Rising hospitalization rates for inflammatory bowel disease in Poland. Pol Arch Med Wewn 2014, 124, 180 190. 2. O Toole A., Korzenik J.: Environmental triggers for IBD. Curr Gastroenterol Rep 2014, 16, 396 401. 3. Xavier R.J., Podolsky D.K.: Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007, 448, 427 434. 4. Baumgart D.C., Carding S.R.: Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2007, 369, 1627 1640. 5. Danese S., Semeraro S., Marini M., Roberto I., Armuzzi A. i wsp.: Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: Therapeutic implications for gut inflammation. Dig Liver Dis 2005, 11, 811 818. 6. Soler D., Chapman T., Yang L.L., Wyant T., Egan R., Fedyk E.R.: The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009, 330, 864 875. 7. Briskin M., Winsor Hines D., Shyjan A., Cochran N., Bloom S., Wilson J. i wsp.: Human mucosal addressin cell adhesion molecule 1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. American J Pathol 1997, 151, 97 110. 8. Souza H.S., Elia C.C., Spencer J. McDonald T.T: Expression of lymphocyte endothelial receptor ligand pairs, alpha4beta7/madcam 1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum of patients with inflammatory bowel disease. Gut 1999, 45, 856 863. 9. Francescone R., Hou V., Grivennikov S.: Cytokines, IBD, and colitis associated cancer. Inflamm Bowel Dis 2015, 21, 409 418. 10. Stritz I., Brabcova E., Kolesar L., Sekerkova A.: Cytokine networking of innate immune cells: a potential target to therapy. Clin Sci 2014, 126, 593 612. 11. Burger D., Travis S.: Conventional medical management of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011, 140, 358 362. 12. Van Assche G., Vermeire S., Rutgeerts P.: Infliximab therapy for patients with inflammatory bowel disease: 10 years on. Eur J Pharmacol 2009, 623, s17 s25. 13. Danese S.: New therapies for inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside. Gut 2012, 61, 918 932. 14. Ford A.C., Sandborn W.J., Khan K.J., Hanauer S.B., Talley N.J., Moayyedi P.: Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta analysis. Am J Gastroenterol 2011, 106, 644 659. 15. Ben Horin S., Chowers Y.: Review article: loss of response to anti TNF treatments in Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011, 33, 987 995. 16. Billioud V., Sandborn W., Peyrin Biroulet L.: Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn s disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2011, 106,674 684. 17. Raine T.: Vedolizumab for inflammatory bowel disease: changing the game, or more of the same? United European Gastroenterol J 2014, 5, 333 344. 18. Targan S.R., Feagan B.G., Fedorak R.N., Lashner B.A., Panaccione R., Present D.H. i wsp.: Natalizumab for the treatment of active Crohn s disease: results of the EN CORE Trial. Gastroenterology 2007, 132, 1672 1683. 19. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C., Subramanyam M., Goelz S., Natarajan A. i wsp.: Risk of natalizumab associated progressive multifocal leucoencephalopathy. N Engl J Med 2012, 366, 1870 1880. 20. Lobaton T., Vermeire S., Van Assche G., Rutgeerts P.: Review article: anti adhesion therapies for inflamma Gastroenterologia Praktyczna 1/2015 37

21. 22. 23. 24. tory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2014, 39, 579 594. Feagan B.G., Rutgeerts P., Sands B.E., Hanauer S., Colombel J. F., Sandborn W. i wsp.: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013, 369, 699 710. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P., Hanauer S., Colombel J F., Sands B.E. i wsp.: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2013, 369, 711 721. Sands B.E., Feagan B.G., Rutgeerts P., Colombel J. F., Sandborn W.J., Sy R. i wsp.: Effect of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment had failed. Gastroenterology 2014, 147, 618 627. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O., Lemann M., Soderholm J., Colombel J. F. i wsp.: The second Euro 25. 26. pean evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn s disease: current management. J Crohns Colitis 2010, 4, 28 62. Milch C., Wyant T., Xu J., Parikh A., Kent W., Fox I. i wsp.: Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing alpha4beta7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T lymphocyte immunophenotype. J Neuroimmunol 2013, 264, 123 126. Colombel J. F., Sands B.E., Feagan B.G. i wsp.: Integrated safety analysis of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis or Crohn s disease. DDW 2013. Gastroenterology 2013, 144 (Suppl. 1), S 113. 38 Gastroenterologia Praktyczna 1/2015