Metafolina alternatywa dla suplementacji niedoboru folianów u kobiet ciężarnych

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 Metafolina alternatywa dla suplementacji niedoboru folianów u kobiet ciężarnych Metafolin alternative for folate deficiency supplementation in pregnant women Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Polska Streszczenie Zapewnienie właściwego stężenia folianów w organizmie, a tym samym zapobieganie rozwojowi wielu powikłań w populacji ogólnej oraz u kobiet ciężarnych, wymaga zwrócenia właściwej uwagi na możliwości suplementacji folianami. Metafolina (stabilna sól wapniowa kwasu L-5-metyltetrahydrofoliowego, L-5-MTHF) jest główną aktywną formą zredukowanych folianów krążącą w osoczu, która bezpośrednio wchodzi w procesy metabolizmu folianów. Metafolina, w stosunku do kwasu foliowego, po podaniu wykazuje optimum absorpcji, porównywalną lub wyższą biodostępność oraz aktywność fizjologiczną. Suplementacja metafoliną jest efektywna w obniżaniu stężenia homocysteiny w osoczu, podnoszenia stężenia folianów w osoczu i erytrocytach zarówno u kobiet planujących ciążę, będących w ciąży oraz u kobiet karmiących. Ponadto podawanie metafoliny omija wieloetapowy proces redukcji przed włączeniem do cyklu komórkowego folianów, jak również ewentualny niedobór aktywności enzymów uczestniczących w procesie redukcji folianów w nabłonku jelit (enzym DHFR oraz MTHFR). Nie stwierdzono żadnych potencjalnych działań ubocznych i toksycznych podawania metafoliny. Opublikowane badania wymagają z pewnością potwierdzenia na większych liczebnie grupach pacjentek oraz dodatkowej analizy obecności poszczególnych genotypów polimorfizmu 677C>T genu MTHFR. Analiza dostępnej literatury pozwala sugerować, że metafolina może być efektywną i bezpieczną suplementacją alternatywną dla kwasu foliowego oraz skutecznie zapobiegać wystąpieniu powikłań w przebiegu ciąży oraz powstawaniu szeregu wad u płodów i noworodków. Słowa kluczowe: metafolina / kwas foliowy / s lementa a i a ny / Adres do korespondencji: Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytet Medyczny w Poznaniu 60-535 Poznań, ul. Polna 33, Polska tel. 061 8419613, fax: 061 8474651 e-mail: asm@data.pl Otrzymano: 12.12.2012 Zaakceptowano do druku: 10.06.2013 Nr 07/2013 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 641

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 Abstract Proper folate supplementation is required in order to ensure proper folate concentration in the organism, and consequently to prevent the development of numerous complications in general population and pregnant women. Metafolin (stable calcium salt of L-5-methyltetrahydrofolate acid, L-5-MTHF) is the most active form of reduced folate circulating in plasma, which directly enters the metabolic process of folate. After administration metafolin shows optimum absorption, comparable or higher bioavailability as well as physiological activity when compared to folic acid. Metafolin supplementation is effective in decreasing plasma homocysteine, as well as increasing folate in plasma and erythrocytes, in pregnant and breastfeeding women or those who wish to conceive. In addition, metafolin administration omits the multistage process of reduction before entering the folate cell cycle, as well as a possible deficiency of activity of enzymes participating in the reduction of folate process in the intestine epithelium (DHFR and MTHFR enzymes). So far, no potential adverse and toxic effects of metafolin management have been reported. The published findings require confirmation in larger groups of patients and an additional analysis of the presence of particular genotypes of 677C>T polymorphism of the MTHFR gene. Analysis of the recent literature reposts suggests that metafolin could be an effective and safe alternative to folic acid supplementation and could effectively prevent complications in pregnancy and series birth defects in fetuses and newborns. Key words: metafolin / foli a i / supplementation / pregnancy / Wstęp Suplementacja folianami nizacja US Centers for Disease Control and Prevention aza a na z n acji a i z ic ci a n c a c zi nni n an j ni a ani z c a ac a i i an j c ci naj i j i i c c naj ni j i i c z nc cj z a acji n j i i z cz a az an n acji j ian zi nni a i folic acid na c i a in i a ina c iczni z an j z cz ci n a a in nz az a a in aniz cz i a az j z n n z a j n a z i ci j j cz nia z z a i a ni a i 642 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne Nr 07/2013

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 i a czan z a ni i i i ci a i an z z a i j i a i j i c n czn n a czan aci a az z z acan n ci a a n ni c n ci c ni n czn a i ani na a n ian j c ni ja ni a i a inian za a i ci cz i a ni a i a iczni a n i aniz i z z a can j n c aci ian c n i ni c i i i z ni ni nia i ci nia n az icz z a a in na n cin a i z j i a ci n i i az na a n ian a an z z n ni ian proton coupled folate transporter i aj ni j cji a naj a zi j ni na ja j a i z z a cana z a cjac naj i i ian a ni j iz a ian i a cj a a iz an z z nz az i ian dihydrofolate reductase ni aj zi i nz i azi n a ian j methylenetetrhydrofolate reductase z z a can j na ni a ian L-5-methyltetrahydrofolate j naj a zi j z an j j in j c ian z ni an an i i a cz na c i iczn i cz ja a na n z i zana z ia a i ni z n z n z z n ni ia n az j c in ac z an c n ni reduced folate carier 1 a nic a ac az j i ni na i n j n acji a in a j a i n a ni a a ina j na a n z an ian a z a izi an i c ian c c cz ani a ina z ci i i na n j i a ja i an j j ni an z ni a c aniani na n j i i j zi an i nia a a a a ina ni a a cj cji a a iz an z z nz az z cz ni c a iczn c ian c zi i na j ini ci n a n n czni a n an ni a n ci c nz i c j zcz ni a n i n ici n z czn c z an c z i z 677C>T, 1298A>C n MTHFR az 238C>T, 458A>T n DHFR a n j c c z ni j z n a n nz nani a cja a in z i a z ci j z ini ci i a cji c iczn c i z ci j z i z n z ni z an c ac c Porównanie wpływu suplementacji FA oraz metafoliny (L-5-MTHF) na stężenie Hcy i folianów a a a i in aj c i a a i i n aniz i j a cja, i n az a n zj iczna za i a cji i, aza i na c naj ni j n ni c i z c aniani a z a a ania n a n c a i c a c ac i c a an c acj n z ac azan na z ania a nc jn c a in nani na z zi ian cz, c ac red blood cells az a nia c in cz, i ana iz j c i ni i c ic z c nicz i a i a zi nn, az ac acji n an ni ni nia c in c az z nia ian cz i in ac cz n c n ici n z czn z an 677TT MTHFR ni ca i j c c ni i z,, n acja az,, n acja zi ian cz z n acji z z, a, n, a zi ian z n ac nna i azan, a a n ni ni nia c cz ja a a ni z i an iz an a ania i c nic n z j a i, ac ac an c,, niac ana iz an ni c, ian cz i ni ia n zi c cz z ni j z i c n i, a z j a a nani, a z j a a a ani azan, a zi j n z ni j zani nia c cz p,, na ia nic z ci nia ian cz az ni ni i a czni i ni ni a ani n i ci a n c i ana j ic azan, n acja j c naj ni j a a na ni ani c ja n acja, c i c j a zi j na a az n ani ian c ac nani n acji a ani a zia i i ni zi i i z j c j, i z j c c, i placebo acji ni ian i i n an j i z nani i, a an p, az placebo p, an iz an a ani j j c i z j c c,, ac azan, j a ci a na a a ania cji cz nia c in a i za z n a i a ani a z j c i z ni ian n acji nani i ana j ic i z cz a i i a z a a zi na na, i ni a an,, az ac c zi nni z z ni ian a czni i ni z i z j c j nani z j c j a c ni j z j p, ni a ani i n i i i z z ajca ii Nr 07/2013 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 643

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 Tabela I. Badania porównujące suplementację kwasem foliowym i metafoliną. Autor, rok Rasa/grupa etniczna Liczebność gr. badanej Czas stosowania suplementacji Stosowane dawki Najważniejsze wyniki Litynski et al., Eur J Clin Invest 2002 kaukaska/szwajcarska kobiety i mężczyźni n=40, 19-69 lat 20 osób 677CC MTHFR 20 osób 677TT MTHFR 7 tyg. nast. okres obserwacji 6 m-cy osocze thcy (μmol/l) (po 7 tyg.): grupa 677CC 11,6-9,0-8,7 (p<0,005) 677TT 16,9-12,3-11,6 (p<0,005) po 6 m-cach 12,1-16,9 (p<0,01) grupa 677CC 12,6-9,2-9,2 (p<0,005) 677TT 15,6-11,7-9,1 (p<0,005) Fohr et al., 2002 n=160, 19-39 lat B12 w osoczu 110pmpl/L 8 tyg. 480 μg/d osocze thcy u nosicieli 677TT (μmol/l) (po 8 tyg.): L-5-MTHF 480 μg 10,40 8,71 FA 400 μg 7,37 6,83 Placebo 7,58 8,92 osocze foliany (nmol/l) (po 8 tyg.): L-5-MTHF 480 μg 16,5 82,3 FA 400 μg 15,0 27,9 Placebo 15,5 14,0 RBC foliany (nmol/l) (po 8 tyg.): L-5-MTHF 480 μg 422 674 FA 400 μg 372 608 Placebo 392 481 Venn et al., 2003 kaukaska/nowozelandzka kobiety i mężczyźni n=155, >18 lat n=52 gr. FA n=53 gr. L-MTHF n=50 placebo 24 tyg. 113 μg/d 100 μg/d osocze thcy (μmol/l) (po 24 tyg.): L-5-MTHF 113 μg 8,8 7,4 (-14,6%) FA 100 μg 8,4 7,6 (-9,3%) Placebo - 8,5 8,5 osocze foliany (nmol/l) (po 24 tyg.): L-5-MTHF 113 μg 17,5 25,6 (34%) FA 100 μg 23,3 34,5 (52%) Placebo 19,7 20,5 RBC foliany (nmol/l) (po 24 tyg.): L-5-MTHF 113 μg 814 984 (23%) FA 100 μg 915 1137 (31%) Placebo 884 848 Lamers et al., 2004 n=135, 18-35 lat n=34 gr. FA n=35 gr. L-MTHF 416 μg n=32 gr. L-MTHF 208 μg n=34 placebo 24 tyg. 208 μg/d osocze thcy (μmol/l) (po 24 tyg.): L-5-MTHF 416 μg 8,3 6,8 L-5-MTHF 208 μg 8,1 6,7 FA 400 μg 8,2 7,1 Placebo 8,1 8,3 osocze foliany (nmol/l) (po 24 tyg.): L-5-MTHF 416 μg 13,3 35,5 L-5-MTHF 208 μg 14,6 27,9 FA 400 μg 14,4 34,7 Placebo 14,1 13,7 Lamers et al., 2006 n=136, 19-33 lat n=34 gr. FA n=35 gr. L-MTHF 416 μg n=33 gr. L-MTHF 208 μg n=34 placebo 24 tyg. 208 μg/d stęż. folianów w RBC Stat. istotnie wyższe w podgrupie otrzymującej L-5-MTHF 416ug/24h w porównaniu do podgrupy otrzymującej FA lub L-5-MTHF w dawce o połowę mniejszej (p<0,001) Houghton et al., 2006 kaukaska/kanadyjska kobiety po porodzie n=64, 16-40 lat w czasie ciąży podawano: FA 1000 μg/24 h n=22 - placebo n=21 - gr. FA n=21 gr. L-MTHF 16 tyg. osocze thcy (μmol/l) (po 16 tyg.): L-5-MTHF 416 μg 8,1 FA 400 μg 8,7 Placebo 8,4 śred. stęż. folianów w RBC (nmol/l) (po 16 tyg.): L-5-MTHF 2178 FA 1967 Placebo 1390 Prinz-Langenohl et al., Brit J Pharmacol 2009 n=24 n=16, 677CC MTHFR n=8, 677TT MTHFR (crossover design) pomiar stęż. folianów w ciągu 8 h po podaniu podawanie L-5-MTHF bardziej efektywnie podwyższa poziom folianów w osoczu w porównaniu do podawania FA AUC, C max, statystycznie istotnie większe t max statystycznie istotnie krótszy dla L-5-MTHF w porównaniu do FA dla obydwu genotypów Bentley et al., Clin Therapeut 2011 populacja USA kobiety ciężarne n=112, 19-39 lat n=59, rasa kaukaska n=42, rasa czarna n=11, inne rasy obserwacja całą ciążę badanie w I, II oraz III trym. grupa I: n=58 L-5-MTHF 1130 μg/d Wit. B12 500-1000 μg/d grupa II: n=54 FA 400-1000 μg/d Wit. B12 0-12 μg/d grupa I vs. grupa II poziom hemoglobiny (g/dl) I trym. 12,4 vs. 12,1 (p=ns) II trym. 11,8 vs. 11,3 (p=0,011) III trym. 11,8 vs. 10,7 (p=0,001) anemia 39,7 vs. 40,0% (p=0,001) max ma ma max a a ma ma a 644 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne Nr 07/2013

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 azan, ani ni ic a a n a n a ania a i an n ici i n 677CC MTHFR az 677TT MTHFR ania n an nic a czni i n i z zi j ci c a c, niac ania az ni za ni cn ci n ci a z i i cac za z ania a ania ni c z a a a czni ni z n ici i n 677TT MTHFR ana izi z a z n j z z inz an n i za an, a ani a zi j ni za zi ian cz nani a ania a ani z an ni ci a n i z acji ni i c i j, a zi n a an za n ci cn ci n MTHFR na z zi i 677CC n az z z an 677TT n acj n a an az an iz an crossover design, ni ian i z n ci zin ani ian ia a z area under curve az a a n nia a max concentration a czni i ni i z az a a n cza t a max time a czni i ni z a nani a n i za ni n ici a n MTHFR a ani a na z nia ian cz znacz c a zi j ni n i acji i a z ci a n c aza a na z zi in ci a n c an c n acji czn i a a a i za i aj c i nani ci a n c n an c i a ina i za i aj c i a ania z a z n i ci a n c n an c cz ci aza na znaczn z zi in j i ci a n c z j j c c a a za i aj c az i a in na ni zi in i z n ci a n c n an c i a ina i za i aj c i az i a in nica a czni i na i ci a ni i a acja ni j z c n ania an ii i z j i ci a n c n acja p, an z z c a a z an a i Inne korzyści wynikające z podawania metafoliny a ani ic a ac, j zi nni a c upper intake level, a n ni z n, c ni an z a ani na a n c z an c ian az j i, n acja a in i ci a n c z ni j z ncja n ni z n ania z ic a a i, i a ni i az j, a i a na a cj ni c i ia n c n, z z n ani ni z zcza n c a n i a aj c ni c n z i a zi za z i zi i n iczn j, za z za i z a i n cji n iczn c i ac j na ni j ni z n a ania a i na a cj c n z a a i ni ncja n z i z z a ania ic a ac z z i z j n,, a ania ac jn az j, i i z z z a ania a a a, i i i j i a,, a ni a n j aj ani i ni j a i i ci cza a ania, a a i a zia ani ac jn na z j n cza i a ani na z z z cza a ac ni j a j z j n z c an ac, c a ac z i za a c n n z i j j cn c n, c n ni a na za z nia acji i n ici z an n 677TT n MTHFR, a n j c z ni j z n a n nz c i ni z z na c i nin i c acji a i acj, z icz acji az za z nia c aniz a ac jn c na a an c a ac cz ci ni a cji i an an j z ni cza i ni n j, z i zani a ni a na a c acji a ani a in, zcz ni i n ici n 677TT MTHFR, cn i i z i acj, i a i ni z a iz an a i a a z j n,, n acja a in za ni a ci a na a n c ian aniz i a j c z j n z j ani c a ac ni a a z ian an ni i a in i a zi ni nia ia n z i cz nia ja n iczn c za z nia n cji zna cz c an c ni ian a i ni i z n z n acji i ci a n c a in, i i c azania na z ci n acji i ci a n c i, za z na z ana iz a ncja n z a ania zcz ni ic a ac i z a ni n acji a in, Podsumowanie n acja a in za nia a ani, a j n a n z an c ian c cz az in j c ian cn n ci i z ni c zi c a iz ian z j ani a i j a ni, a c a a z j i z ni i n ci za nia i ni caj c a z n aniz i a i zia ania c ian iczn c acac az an ncja n z ci n acji a in,, a ina n az j ani i a cji, n a n z i n az a n zj iczn n acja a in j c naj ni j ni czna i na c ni ania nia c cz, n z nia nia ian cz i c ac i an j c c ci, c c ci az i a i c c a ani a in ija ni i a c cji z cz ni c ian, ja ni n a n ni a n ci nz cz nicz c c c i cji ian na n j i nz az Nr 07/2013 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 645

Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646 z a a ania a in ni n j i a ncja n j in a cji z in i i a i i i z n a n c ncja n c zia a czn c i czn c a ania a in a ania a aj z n ci i z nia na i z c icz ni ac acj n az a j ana iz i z n MTHFR az inn c n cz ni cz c c a iz i ian n ncji z c z a a na a, a ina czni za i a i ni i a z i ci az za i a i ni z a i n, a ina ni n i z i czn n acj a na n a, z n z c zcz n z ci i n ici z an c a ian i czn c n j c c nz a iz ian Piśmiennictwo 1. Ueland P, Hustad S, Schneede J, [et al.]. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism. Trends Pharmacol Sci. 2001, 22, 195-201. 2. Czeczot H. Kwas foliowy w fizjologii i patologii. Postępy Hig Med. Dosw. 2008, 62, 405-419. 3. Fekete K, Berti C, Cetin I, [et al.]. Perinatal folate supply: relevance in health outcome parameters. Matern Child Nutr. 2010, 6, 23-38. 4. Greenberg J, Bell S, Guan Y, [et al.]. Folic acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol. 2011, 4, 52-59. 5. Baumert M, Paprotny M, Łukasz K, [et al.]. Plasma homocysteine concentrations in mothers and term and preterm newborns. Ginekol Pol. 2011, 82, 761-766. 6. Roza S, van Batenburg-Eddes T, Steegers E, [et al.]. Maternal folic acid supplement use in early pregnancy and child behavioural problems: The Generation R Study. Br J Nutr. 2010, 103, 445-452. 7. Steenweg-de Graaff J, Roza S, Steegers E, [et al.]. Maternal folate status in early pregnancy and child emotional and behavioral problems: the Generation R Study.. 2012, 95, 1413-1421. 8. Julvez J, Fortuny J, Mendez M, [et al.]. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and four-year-old neurodevelopment in a population-based birth cohort. Paediatr Perinat Epidemiol. 2009, 23, 199-206. 9. Herrmann W, Obeid R. The mandatory fortification of staple foods with folic acid. Dtsch Arztebl Int. 2011, 108, 249-254. 10. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010, 49, 535-548. 11. Lamers Y. Folate recommendations for pregnancy, lactation, and infancy. Ann Nutr Metab. 2011, 59, 32-37. 12. Greenberg J, Bell S. Multivitamin supplementation during pregnancy: emphasis on folic acid and L-methylfolate. Rev Obstet Gynecol. 2011, 4, 126-127. 13. De Meer K, Smulders Y, Dainty J, [et al.]. [6S]5-methyltetrahydrofolate or folic acid supplementation and absorption and initial elimination of folate in young and middle-aged adults. Eur J Clin Nutr. 2005, 59, 1409-1416. 14. Fohr I, Prinz-Langenohl R, Bronstrup A, [et al.]. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women.. 2002, 75, 275-282. 15. Venn B, Green T, Moser R, Mann J. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebocontrolled study.. 2003, 77, 658-662. 16. Houghton L, Sherwood K, Pawlosky R, [et al.]. [6S]-5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr. 2006, 83, 842-850. 17. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Moser R [et al.]. Supplementation with [6S]-5- methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women.. 2004, 79, 473-478. 18. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pitrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.. 2006, 84, 156-161. 19. Litynski P, Loehrer F, Linder L, [et al.]. Effect of low doses of 5-methyltetrahydrofolate and folic acid on plasma homocysteine in healthy subjects with or without the 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Eur J Clin Invest. 2002, 32, 662-668. 20. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, [et al.]. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009, 158, 2014-2021. 21. Bentley S, Hermes A, Phillips D, [et al.]. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Ther. 2011, 33, 204-210. 22. Hotz C, Brown K. International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG). Technical Document #1. Assessment of the risk of zinc deficiency in populations and options for its control. Food and Nutrition Bulletin. 2004, 25, 99-203. 23. Green T, Skeaff C, Whiting S, [et al.]. Effect of folic acid supplementation on plasma zinc concentration of young women. Nutrition. 2003, 19, 522-523. 24. Kim Y. Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? Nutr Rev. 2006, 64, 468-475. 25. Ulrich C, Potter J. Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006, 15, 189-193. 26. Figueiredo J, Grau M, Haile R, [et al.]. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2009, 101, 432-435. 27. Charles D, Ness A, Campbell D, [et al.]. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ. 2004, 329, 1375-1376. 28. Williams E. Folate, colorectal cancer and the involvement of DNA methylation. Proc Nutr Soc. 2012, 71, 592-597. 29. Morris M, Jacques P, Rosenberg I, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors.. 2010, 91, 1733-1744. 30. Frankenburg F. Folate supplementation: it sit safe and effective? J Clin Psychiatry. 2009, 70, 767-769. 31. Brämswig S, Prinz-Langenohl R, Lamers Y, [et al.]. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women. Int J Vitam Nutr Res. 2009, 79, 61-70. 646 Polskie Towarzystwo Ginekologiczne Nr 07/2013