W yniki ciąży u kobiet chorych

Opieka kliniczna/edukacja/żywienie/ B a d a n i a p s y c h o s p o ł e c z n e P R A C A O R Y G I N A L N A ISSN 1733 5671 Hipoglikemia u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 Predyktory i rola kontroli metabolicznej Hypoglycemia in pregnant women with type 1 diabetes. Predictors and role of metabolic control Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2008; 31: 9 14 LENE RINGHOLM NIELSEN 1, 2 URLIK PEDERSEN-BJERGAARD 3 BIRGER THORSTEINSSON 3 MARIANNE JOHANSEN 4 PETER DAMM 2, 4 ELISABETH R. MATHIESEN 1, 2 WSTĘP. U kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 oceniono występowanie łagodnej i ciężkiej hipoglikemii oraz przeanalizowano wpływ ścisłej kontroli metabolicznej, nudności, wymiotów a także innych potencjalnych czynników predykcyjnych wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. MATERIAŁ I METODY. Przeprowadzono prospektywne, obserwacyjne badanie 108 kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1. W 8., 14., 21., 27. i 33. tygodniu ciąży pacjentki samodzielnie oznaczały stężenie glukozy w osoczu (SMPG) (8 pomiarów/d.) przez 3 dni i wypełniały kwestionariusz zawierający pytania dotyczące obecności nudności i wymiotów, świadomości hipoglikemii oraz wystąpienia łagodnej (kontrolowanej przez samą pacjentkę) i ciężkiej (wymagającej pomocy innych) hipoglikemii. WYNIKI. U 49 kobiet (45%) wystąpiło 178 incydentów ciężkiej hipoglikemii, co odpowiadało wskaźnikom częstości wynoszącym 5,3, 2,4 i 0,5 wydarzenia/pacjentorok, odpowiednio: w 1., 2., 3. trymestrze ciąży. Częstość wystąpienia łagodnej hipoglikemii wynosiła 5,5 wydarzenia/pacjentotydzień we wczesnej ciąży i malała z czasem trwania ciąży (p < 0,0001), niezależnie od występowania ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie częstości nudności i wymiotów, łagodnej hipoglikemii i wartości SMPG 3,9 mmol/l pomiędzy kobietami z ciężką hipoglikemią i bez niej. Stężenie HbA 1C, średnie SMPG i wahania SMPG zmniejszyły się w czasie trwania ciąży w podobnym stopniu u kobiet z ciężką hipoglikemią i bez niej. Analiza regresji logistycznej wykazała, że występowanie ciężkiej hipoglikemii w roku poprzedzającym ciążę [iloraz szans 3,3 (95% CI 1,2 9,2)] i osłabienie świadomości lub brak świadomości hipoglikemii [3,2 (1,2 8,2)] były niezależnymi czynnikami predykcyjnymi ciężkiej hipoglikemii. WNIOSKI. U kobiet w ciąży z cukrzycą typu 1 incydenty łagodnej i ciężkiej hipoglikemii występowały częściej we wczesnej ciąży, mimo że kontrola metaboliczna w ostatnim okresie ciąży była lepsza. Czynnikami predykcyjnymi ciężkiej hipoglikemii były wcześniejsze incydenty hipoglikemii w wywiadzie oraz zmniejszona świadomość jej występowania. Diabetes Care PL 2008, tom 5, nr 1, s. 23 29 1 Department of Endocrinology, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Kopenhaga, Dania; 2 Center for Pregnant Women with Diabetes, Rigshospitalet Kopenhaga, Dania; 3 Endocrinology Section, Nordsjaellands Hospital-Hillerød, Hillerød, Dania; 4 Department of Obstetrics, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Kopenhaga, Dania Adres do korespondencji: Lene Ringholm Nielsen, MD, Department of Endocrinology, Copenhagen University Hospital Righospitalet, Blgdamsvej 9, 2100 Copenhagen, Denmark; e-mail: enel@dadlnet.dk Dodatkowe informacje na temat tego artykułu można znaleźć w internetowym załączniku na http://dx.dpi.org/10.2337/dc07-1066. Copyright 2008 by the American Diabetes Association American Diabetes Association nie odpowiada za poprawność tłumaczenia Diabetes Care PL 2008, tom 5, nr 1, s. 23 29 Tłumaczenie: lek. Ewa Węgrzynowicz Wydanie polskie: Via Medica sp z o.o. sp.k. W yniki ciąży u kobiet chorych na cukrzycę typu 1 są wciąż znacząco gorsze niż w pozostałej populacji [1]. Optymalna kontrola glikemii jest decydująca w zmniejszeniu częstości wad wrodzonych, poronień, makrosomii, rzucawki i przedwczesnego porodu [2 5]. Jednak dążenie do stanu zbliżonego do normoglikemii nasila ryzyko ciężkiej hipoglikemii [6], co jest głównym czynnikiem ograniczającym uzyskanie optymalnej kontroli stężenia glukozy we krwi u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 [7]. Ciężka hipoglikemia występuje 3- -krotnie częściej podczas wczesnej ciąży w porównaniu z okresem przed zajściem w ciążę [8], a częstość jej występowania jest najwyższa w 8. 16. tygodniu i najniższa w drugiej połowie ciąży [7]. Wypadki komunikacyjne [9] i zgony [10] spowodowane ciężką hipoglikemią u kobiet w ciąży są rzadkim, ale znaczącym problemem. Nudności i wymioty spowodowane ciążą mogą być czynnikiem przyczyniającym się do ciężkiej hipoglikemii [7, 8]. Nieświadomość wystąpienia hipoglikemii jest głównym czynnikiem predykcyjnym ciężkiej hipoglikemii u kobiet chorych na cukrzycę typu 1 niebędących w ciąży [11], ale jej znaczenie podczas ciąży u chorych na cukrzycę typu 1 nie jest znane. Nie wiadomo, czy częstość występowania łagodnej hipoglikemii lub jej świadomość zmieniają się podczas ciąży. Brakuje badań klinicznych, w których stosuje się prospektywną ocenę oraz dokumentuje się występowanie łagodnej i ciężkiej hipoglikemii u kobiet w ciąży, leczonych według nowoczesnego schematu wielokrotnych wstrzyknięć insuliny z samodzielnym pomiarem stężenia glukozy w osoczu (SMPG, self-monitored plasma glucose). W celu ułatwienia opracowania metod postępowania klinicznego prowadzących do zmniejszenia nasilenia i częstości występowania ciężkiej hipoglikemii 23

Hipoglikemia u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 [12] u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1, w niniejszej pracy dokładnie przeanalizowano wpływ częstości występowania łagodnej i ciężkiej hipoglikemii w różnych okresach ciąży. Ponadto oceniono wpływ ścisłej kontroli metabolicznej, nudności, wymiotów i innych potencjalnych czynników predykcyjnych na występowanie ciężkiej hipoglikemii. Materiał i metody Do 2-letniego prospektywnego, obserwacyjnego badania, trwającego od 1 września 2004 roku do 31 sierpnia 2006 roku, włączono kolejno wszystkie mówiące po duńsku kobiety rasy białej, chore na cukrzycę typu 1 rozpoznaną przed stwierdzeniem ciąży pojedynczej (n = 121), które zostały przyjęte do Center for Pregnant Women with Diabetes Rigshospitalet, przed zakończeniem 14. tygodnia ciąży. Z badania wyłączono kobiety z zaburzeniami psychicznymi, chorobą Addisona i z leczonym glikokortykosterydami reumatoidalnym zapaleniem stawów [5], ponieważ postępowanie medyczne mogłoby wpłynąć na ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. Jeśli kobieta w czasie trwania badania była w ciąży więcej niż raz (n = = 2), do badania włączono tylko pierwszą ciążę. W sumie kryteria włączenia do badania spełniło 108 (95%) kobiet. Rejestrowanie i klasyfikowanie hipoglikemii Po włączeniu do badania średnio w 8. tygodniu ciąży (zakres 5. 13.) i podczas kolejnych wizyt w 14. (12. 16.), 21. (20. 23.), 27. (25. 29.) oraz 33. (31. 35.) tygodniu ciąży kobiety wypełniły szczegółowy kwestionariusz, pierwotnie opracowany na potrzeby wieloośrodkowego badania hipoglikemii u kobiet chorych na cukrzycę typu 1 niebędących w ciąży [11, 13]. Kwestionariusz dotyczył liczby incydentów hipoglikemii, stanu świadomości wystąpienia hipoglikemii, stężenia glukozy we krwi podczas hipoglikemii, przyczyny hipoglikemii i danych socjodemograficznych. Kwestionariusz rozszerzono o pytania dotyczące wymiotów i nudności związanych z ciążą w ciągu tygodnia poprzedzającego wizytę. Przed wizytami w 8., 14., 21., 27. i 33. tygodniu kobiety wykonywały SMPG 8 razy dziennie przez 3 dni (z uwzględnieniem pomiaru o godz. 3.00). Biochemicznie hipoglikemię definiowano jako wartość SMPG mniejszą lub równą 3,9 mmol/l [12]. Na podstawie profilów SMPG dla każdej pacjentki obliczono odsetek wartości odpowiadających hipoglikemii, hiperglikemii ( 10,0 mmol/l) i wykraczających poza zakres 4,0 9,9 mmol/l jako miarę zmienności wartości glikemii. Jako łagodną hipoglikemię określano incydenty z objawami niedocukrzenia znane pacjentkom, z którymi umiały sobie poradzić samodzielnie [14]. Liczbę incydentów łagodnej hipoglikemii oceniano w każdym kwestionariuszu, podczas gdy częstość łagodnych incydentów hipoglikemii przed zajściem w ciążę oceniano podczas pierwszej wizyty po zajściu w ciążę. Jako ciężką hipoglikemię określano incydenty z objawami niedocukrzenia wymagającymi pomocy innych osób polegającej na podania węglowodanów w formie doustnej lub wstrzyknięcia glukagonu albo glukozy w celu przywrócenia odpowiedniej wartości glikemii [12]. Incydenty ciężkiej hipoglikemii, które wystąpiły przed zajściem w ciążę (nazwane poniżej wcześniejszą ciężką hipoglikemią ) odnotowywano w kwestionariuszu retrospektywnie w momencie włączenia do badania. W celu potwierdzenia incydentu ciężkiej hipoglikemii podczas ciąży poproszono kobiety o skontaktowanie się z badaczami w ciągu 24 godzin po jego wystąpieniu. Po zgłoszeniu zbierano rozbudowany wywiad, zawierający pytania o datę i godzinę incydentu, prawdopodobne czynniki, które mogły je wywołać, towarzyszące drgawki lub utratę przytomności, wystąpienie nudności lub wymiotów w ciągu poprzedzających 24 godzin, czas do poprawy i rodzaj leczenia. Notowano stężenia glukozy w surowicy podczas incydentu hipoglikemii, jeśli zostały oznaczone. Incydenty, które wystąpiły we wczesnym okresie ciąży, były rejestrowane podczas pierwszej wizyty. Zazwyczaj wywiad zbierano telefonicznie, ale w kilku przypadkach zebrano go podczas wizyt klinicznych lub hospitalizacji po incydencie ciężkiej hipoglikemii. Incydenty ciężkiej hipoglikemii oceniano według triady Whipple a: 1) objawy odpowiadające hipoglikemii; 2) stężenie glukozy we krwi niższe bądź równe 3,9 mmol/l; 3) dobra odpowiedź na leczenie glukozą/glukagonem. Przypadki spełniające wszystkie kryteria klasyfikowano jako pewne, te, które spełniały 2 kryteria, jako prawdopodobne, a pozostałe jako możliwe [15]. Świadomość samodzielnie ocenionej hipoglikemii szacowano na podstawie odpowiedzi na pytanie: Czy rozpoznajesz objawy towarzyszące incydentowi hipoglikemii? [14]. Osoby, które odpowiedziały zawsze, uznano za mające prawidłową świadomość hipoglikemii; osoby, które odpowiedziały zwykle, uznano za mające obniżoną świadomość, a te, które udzieliły odpowiedzi czasami lub nigdy, uznano za nieświadome hipoglikemii. Wartość progową dla łagodnych incydentów hipoglikemii przed ciążą i podczas ciąży oceniano na podstawie odpowiedzi na pytanie: Jak niskie, pani zdaniem, jest stężenie glukozy, kiedy rozpoznaje pani incydent hipoglikemii?. Jeżeli odpowiedź podano w formie przedziału wartości, do analiz wykorzystywano średnią wartość. Kontrola cukrzycy podczas ciąży Kobietom w ciąży zalecono, by oznaczały SMPG co najmniej 7 razy dziennie (przed posiłkiem i 1,5 godziny po każdym posiłku oraz przed udaniem się na spoczynek) i aby przynajmniej raz w tygodniu mierzyły glikemię również o 3.00 rano. Pacjentki zapisywały swoje pomiary w dzienniczkach cukrzycy, które sprawdzano podczas każdej wizyty klinicznej. Nie sczytywano danych bezpośrednio z glukometrów (przez kabel albo inną metodą, bezpośrednio z urządzenia do urządzenia). Dietę i dawkę insuliny ustalano w zależności od wartości glikemii. Systemy ciągłego monitorowania glikemii nie były ogólnie dostępne i zostały zastosowane jedynie u kilku pacjentek. Kobiety nauczono samodzielnego dopasowania dawek insuliny między wizytami klinicznymi, w zależności od SMPG z 3 ostatnich dni, w celu utrzymania przedposiłkowego SMPG na poziomie 4,0 6,0 mmol/l, SMPG 1,5 godziny po posiłku w zakresie 4,0 8,0 mmol/l i SMPG wieczornego (przed udaniem się na spoczynek) w przedziale 6,0 8,0 mmol/l. W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii i/lub SMPG niższego bądź równego 3,0 mmol/l zalecano doustne przyjęcie węglowodanów. Jeżeli pojedynczy przedposiłkowy pomiar SMPG wynosił 8,0 mmol/l lub więcej, zalecano dodatkowo 1 2 jednostki szybkodziałającej insuliny. W przypadku SMPG wynoszącego 15,0 mmol/l lub wyższego, wymiotów i bólów brzucha, zalecano sprawdzenie stężenia ciał ketonowych w moczu. Pacjentki kontynuowały zwykły sche- 24

Lene Ringholm Nielsen i wsp. mat podawania insuliny, 4 lub 5 iniekcji dziennie, bądź leczenie przy użyciu pompy insulinowej. Pacjentki otrzymały ustną i pisemną informację na temat spodziewanych zmian dawkowania insuliny podczas ciąży, łącznie z informacją o podejrzeniu wysokiego ryzyka ciężkiej hipoglikemii w nocy pomiędzy 10. i 16. tygodniem ciąży i o potrzebie zwiększenia dawki insuliny od 20. tygodnia. Wszystkim uczestniczkom przepisano glukagon (GlucaGen). Wszystkie kobiety co 1 lub 2 tygodnie podczas trwania ciąży zgłaszały się do kliniki autorów i/lub lokalnej kliniki diabetologicznej, gdzie mierzono masę ciała, HbA 1C i ciśnienie tętnicze. Stężenie HbA 1C mierzono analizatorem DCA 2000 metodą lateksowej inhibicji immunoaglutynacji (DCA 2000; Bayer). Prawidłowy zakres dla kobiet przed zajściem w ciążę wynosił 4,7 6,3%, we wczesnej ciąży 4,5 5,7%, a w zaawansowanej ciąży 4,4 5,6% [16]. Ciśnienie tętnicze mierzono cyfrowym aparatem po 5 10 minutach odpoczynku. Za wartość prawidłową przyjęto poniżej 140/90 mm Hg. Przy włączeniu do badania wykonano 2 24- -godzinne pomiary wydalania albumin z moczem (UAE, urine albumin excretion). Mikroalbuminurię rozpoznawano przy UAE większym lub równym 30 mg/24 h, a nefropatię przy UAE większym lub równym 300 mg/24 h. Retinopatię cukrzycową rozpoznawano na podstawie zdjęć siatkówki przy włączeniu do badania i w 28. tygodniu ciąży. Podczas wizyty kwalifikującej rutynowo wykonywano również ginekologiczne badanie ultrasonograficzne, następnie w 14., 21., 27. i 33. tygodniu oraz w razie wskazań. Z dokumentacji medycznej pacjentek wykorzystywano informacje dotyczące rodzaju i dawki stosowanej insuliny. W czasie trwania badania 25 kobiet otrzymało leki przeciwnadciśnieniowe, głównie metylodopę (n = = 22). Trzy pacjentki otrzymywały leki przeciwdepresyjne (fluoksetynę lub paroksetynę). Szesnaście kobiet otrzymywało lewotyroksynę, a 2 tiamazol z powodu dysfunkcji tarczycy, co pozwoliło na uzyskanie prawidłowej czynności tarczycy czasie trwania ciąży u wszystkich 18 kobiet. Wszystkie uczestniczki badania udzieliły świadomej pisemnej zgody na udział w badaniu. Protokół badania zatwierdziła regionalna komisja etyki i nauki oraz Duńska Agencja Ochrony Danych. Analiza statystyczna Rozkład zmiennych ciągłych nie był normalny. Przedstawiono je jako średnie (zakres). Zmienne dyskretne przedstawiono jako liczby i odsetki. Różnice między grupami analizowano przy użyciu testu c 2 dla kategorycznych zmiennych i testu Kruskala-Wallisa lub Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych, stosownie do potrzeb. Zmiany w czasie ciąży testowano, sprawdzając różnice wewnątrzosobnicze między wartościami w tygodniu 33. i tygodniu 8. za pomocą testów nieparametrycznych. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w 3 trymestrach porównano, używając analizy regresji Poissona. Przeprowadzono jednoczynnikową i wieloczynnikową logistyczną analizę regresji z przynajmniej 1 incydentem ciężkiej hipoglikemii w okresie ciąży jako zmienną zależną. Na podstawie obserwacji 49 kobiet z ciężką hipoglikemią wybrano 5 poniższych niezależnych zmiennych, kierując się ich znamiennością statystyczną w analizie jednoczynnikowej lub znamiennością określoną a priori zgodnie [8]: czas trwania cukrzycy powyżej 10 lat, wcześniejsza ciężka hipoglikemia, zaburzona świadomość lub brak świadomości hipoglikemii (zaniechano z powodu małej liczby pacjentek nieodczuwających hipoglikemii), znaczne wahania wartości SMPG (przyrost o 10%) i HbA 1C mniejsze lub równe 6,5% przy włączeniu do badania. Wyniki przedstawiono jako iloraz szans (OR, odds ratio) i 95-procentowy przedział ufności (CI, confidence interval). Zależności uznawano za statystycznie znamienne przy dwustronnej wartości p poniżej 0,05. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono z użyciem SAS (wersja 9.1; Instytut SAS, Cary, NC). Wyniki Ciężka hipoglikemia U 49 (45%) kobiet wystąpiło 178 incydentów ciężkiej hipoglikemii podczas ciąży (tab. 1). Osiemdziesiąt procent incydentów wystąpiło przed 20. tygodniem, a najwięcej przypadków hipoglikemii odnotowano w 9. tygodniu [uzupełniająca ryc. 1 (dostępna w internetowym dodatku na http:// //dx.doi.org/10.2337/dc07-1066)]. Częstość incydentów wynosiła 5,3, 2,4 i 0,5 incydentów/pacjentorok odpowiednio w 1., 2. i 3. trymestrze (p < 0,0001). U 34 kobiet incydent wystąpił więcej niż raz, w tym u 11 kobiet wydarzenie wystąpiło 5 lub więcej razy (5 31), co stanowiło 106 (60%) wszystkich wydarzeń. U 95% kobiet pierwszy incydent wystąpił przed 20. tygodniem. Trzydzieści trzy kobiety (31%) przebyły przynajmniej 1 (1 30) incydent ciężkiej hipoglikemii w roku poprzedzającym ciążę (1,1 incydentów/pacjentorok). Nie stwierdzono różnicy w przyroście masy ciała u kobiet z ciężką hipoglikemią i bez niej [15,2 kg (przedział 5,6 26,8) vs. 15,0 kg (7,6 34,4)]. Nie stwierdzono różnic chorobowości w zakresie cukrzycowej retinopatii we wczesnej ciąży (tab. 1) lub liczby kobiet, u których nastąpiła progresja retinopatii podczas ciąży [11 (22%) vs. 12 (20%)]. Zebrano rozbudowany wywiad na temat ciężkich incydentów hipoglikemii po 167 (94%) zarejestrowanych wydarzeniach. Zgodnie z triadą Whipple a 92 wydarzenia (55%) były pewne, 74 (44%) były prawdopodobne i 1 było możliwe. Średnie SMPG wynosiło 1,8 mmol/l (zakres 1,0 3,9) (n = 92). W 30 (18%) wydarzeniach wystąpiła utrata przytomności [30 min (2 360)], a w 13 (8%) drgawki. Nie zarejestrowano wypadków komunikacyjnych lub poważnych urazów. W 18 wydarzeniach (11%) podano domięśniowo glukagon, a w 7 (4%) glukozę dożylnie. Siedem incydentów wymagało hospitalizacji trwających przynajmniej 2 godziny. Czas do poprawy po wystąpieniu wydarzenia wynosił 30 min (zakres 5 360). W 94 wydarzeniach (56%) nie zidentyfikowano możliwej przyczyny hipoglikemii. Przyczyną 23 wydarzeń (14%) było zastosowanie insuliny w zbyt dużej dawce, 38 (23%) niewystarczająca podaż kalorii i/lub opóźnienie posiłku (30 240 min), 4 (2%) wymioty i 3 (2%) zaplanowana aktywność fizyczna. Pięć wydarzeń (3%) poprzedziły nawracające incydenty hipoglikemii. Łagodna hipoglikemia Częstość występowania łagodnej hipoglikemii wynosiła 3,4 incydentów/ /pacjentotydzień przed zajściem w ciążę i 5,5, 5,1, 4,2, 3,8 i 3,8 incydentów/ /pacjentotydzień w 8., 14., 21., 27., i 33. tygodniu ciąży, odpowiednio, ze znamiennym zmniejszeniem od 8. do 33. tygodnia (p < 0,0001) i bez różnic pomiędzy kobietami z ciężką hipoglikemią i bez niej (tab. 2). Biochemiczna hipoi hiperglikemia Frakcja biochemicznej hipoglikemii była niezmienna w czasie ciąży, pod- 25

Hipoglikemia u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 Tabela 1. Wyjściowe dane kliniczne dotyczące 108 kobiet chorych na cukrzycę typu 1 w zależności od wystąpienia ciężkiej hipoglikemii w ciąży Kobiety w ciąży Kobiety w ciąży bez incydentu z incydentem ciężkiej hipoglikemii ciężkiej hipoglikemii n 59 (55) 49 (45) Wiek (lata) 31 (21 42) 30 (21 39) Czas trwania cukrzycy (lata) 13 (1 36) 19 (2.5 31)* Wiek ciążowy w momencie włączenia do badania (dni) 61 (37 94) 62 (42 93) Ostatnie oznaczenie HbA 1C przed ciążą (%) 7,5 (5,9 10,0) 7,0 (5,9 10,9) Wskaźnik masy ciała przed ciąża [kg/m 2 ] 24,1 (17,3 43,8) 24,4 (20,1 32,4) Typ insuliny (ludzka insulina/analogi insuliny) 32 (54)/27 (46) 28 (57)/21 (43) Liczba iniekcji insuliny dziennie (4/5/CSII) (%) 56/42/2 67/25/8 Retinopatia cukrzycowa 35 (59) 33 (67) Mikroalbuminuria/nefropatia 6 (10)/3 (5) 4 (8)/3 (6) Leczenie przeciwnadciśnieniowe przy włączeniu do badania 5 (8) 10 (20) Skurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 119 (95 150) 119 (88 150) Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 70 (55 86) 71 (59 85) Ciężka hipoglikemia w roku przed ciążą 10 (17) 23 (47) Próg SMPG dla łagodnych incydentów hipoglikemicznych przed ciążą 3,0 (1,5 4,0) 2,7 (1,5 4,5)* Dane przedstawiono jako średnie (zakres) lub n (%), o ile nie sprecyzowano inaczej; *p < 0,01; p < 0,001; CSII (continuous subcutaneous insulin infusion) ciągły podskórny wlew insuliny czas gdy frakcja wartości SMPG większej lub równej 10,0 mmol/l zmniejszyła się znamiennie od 8. do 33. tygodnia z jednoczesną tendencją do zmniejszenia średniego SMPG (tab. 2). Nocna hipoglikemia Dziewięćdziesiąt dwa (52%) incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły podczas snu, z czego 65 (37%) miało miejsce w nocy (24.00 8.00). W roku poprzedzającym zajście w ciążę 54% zarejestrowanych incydentów wydarzyło się w nocy. Częstość występowania łagodnej nocnej hipoglikemii wynosiła: 1,6, 1,3, 0,8, 0,7 i 0,8 incydentów/pacjentotydzień w tygodniu 8., 14., 21., 27. i 33., odpowiednio, ze znamiennym zmniejszaniem się od 8. do 33. tygodnia (p < 0,001) i bez różnicy pomiędzy kobietami z i bez incydentów ciężkiej hipoglikemii. Ocena świadomości hipoglikemii W sumie 45 kobiet (42%) zgłosiło prawidłową świadomość hipoglikemii przy włączeniu do badania, 56 (52%) zgłosiło zaburzenie świadomości hipoglikemii i 7 (6%) zgłosiło brak świadomości. Kobiety nie zgłaszały znamiennych zmian świadomości hipoglikemii podczas ciąży (tab. 2). Podobnie próg glikemiczny percepcji objawów ostrzegawczych się nie zmienił (tab. 2). Czynniki predykcyjne ciężkiej hipoglikemii w momencie włączenia do badania Wieloczynnikowa analiza wykazała, że u kobiet z ciężką hipoglikemią w czasie trwania ciąży, w okresie przed ciążą częściej występowała ciężka hipoglikemia [iloraz szans (OR, odds ratio) 4,3 (95% CI 1,8 10,5)], czas trwania cukrzycy powyżej 10 lat [3,3 (1,3 8,2)], zaburzenia świadomości lub brak świadomości hipoglikemii [3,9 (1,7 9,0)] i wartości SMPG poza zakresem 4,0 9,9 mmol/l w tygodniu 8. [1,6 (1,2 2,1) na 10-procentowy przyrost]. Podczas ciąży nie było znamiennych różnic między kobietami z ciężką hipoglikemią i bez niej, a uwzględniając frakcję biochemicznej hipoglikemii, zgłoszony przez pacjentki próg SMPG dla odczuwania objawów ostrzegawczych, średnie SMPG, HbA 1C lub inne parametry biochemiczne (tab. 2). Zmniejszenie HbA 1C od okresu sprzed ciąży do tygodnia 8. wśród kobiet z ciężką hipoglikemią i bez niej było porównywalne [ 0,5% ( 1,8 0,4) vs. 0,6% ( 1,4 0,9), odpowiednio]. Kobiety, u których wystąpiła ciężka hipoglikemia, zgłaszały nudności i wymioty rzadziej niż kobiety bez ciężkiej hipoglikemii (tab. 2). Logistyczna analiza regresji wielokrotnej wykazała, że wcześniejsza ciężka hipoglikemia [OR 3,3 (95% CI 1,2 9,2)] i zaburzenie lub brak świadomość hipoglikemii [3,2 (1,2 8,2)] są niezależnymi czynnikami predykcyjnymi ciężkiej hipoglikemii. Stwierdzono znamienną interakcję między świadomością wystąpienia hipoglikemii i wcześniejszą ciężką hipoglikemią (p < 0,01). Ciężką hipoglikemię podczas ciąży zaobserwowano u 21 z 22 kobiet (95%), u których wystąpiło zarówno zaburzenie świadomości hipoglikemii, jak i wcześniejsza ciężka hipoglikemia (co odpowiadało 7,4 incydentów/pacjentorok), u 16 z 41 kobiet (39%) z zaburzeniami świadomości hipoglikemii bez wcześniejszych incydentów hipoglikemii, u 2 z 11 kobiet (18%) z prawidłową świadomością hipoglikemii i wcześniejszą ciężką hipoglikemią i u 10 z 34 (29%) kobiet z prawidłową świadomością hipoglikemii bez wcześniejszej ciężkiej hipoglikemii (odpowiadającą 1,7 incydentów/pacjentorok). Rezultat ciąży U 9 kobiet (8%) wystąpił stan przedrzucawkowy. Nie zaobserwowano kwasicy ketonowej. Przedwczesny poród wystąpił u 23 (21%) kobiet, głównie między 34. a 36. tygodniem z powodu stanu przedrzucawkowego, płodu zbyt dużego w stosunku do wieku płodowego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych. Uro- 26

Lene Ringholm Nielsen i wsp. Tabela 2. Parametry metaboliczne u 49 kobiet chorych na cukrzycę typu 1 z ciężką hipoglikemią (+SH) i u 59 kobiet bez ciężkiej hipoglikemii ( SH) w ciąży Tydzień 8. Tydzień 14. Tydzień 21. Tydzień 27. Tydzień 33. Średnie SMPG [mmol/l] SH 6,4 (4,0 11) 6,8 (4,3 11) 6,7 (4,0 10) 6,8 (3,9 11) 5,9 (4,2 10)* +SH 6,8 (4,0 13) 6,7 (3,9 14) 6,7 (4,6 12) 6,8 (4,9 9) 6,4 (4,1 10) Biochemiczna hipoglikemia SMPG 3,9 mmol/l (%) SH 16 (4 44) 13 (0 46) 13 (0 48) 12 (0 50) 15 (0 39) +SH 17 (0 50) 17 (0 54) 14 (0 35) 13 (0 36) 17 (0 46) SMPG poza zakresem 4,0 9,9 mmol/l SH 34 (8 70) 36 (8 82) 36 (4 59) 29 (0 65) 29 (4 58) +SH 48 (16 84) 39 (8 81) 36 (0 69) 27 (0 61) 36 (0 58) Biochemiczna hiperglikemia SMPG 10,0 mmol/l (%) SH 16,7 (0 57) 16,7 (0 57) 18,2 (0 48) 14,3 (0 50) 8,3 (0 40) +SH 21,5 (0 72) 21,7 (0 67) 19,5 (0 65) 12,5 (0 42) 9,1 (0 52)* Średnie SMPG o 3.00 rano SH 5,9 (1,8 14) 6,5 (2,2 18) 6,2 (1,9 14) 5,7 (1,9 13) 5,1 (2,1 16)* +SH 7,9 (2,1 16) 7,0 (2,6 16) 6,3 (3 13) 7,0 (2,9 11) 5,8 (2,7 13) HbA 1C (%) SH 6,7 (4,9 8,8) 6,4 (5,2 7,9) 6,0 (4,9 7,1) 5,9 (4,9 6,9) 5,9 (5,0 7,3) +SH 6,5 (5,2 10,5) 6,3 (5,1 7,8) 6,0 (5,0 7,7) 5,9 (5,0 7,2) 5,9 (4,8 7,2) Dawkowanie insuliny [jm./kg] SH 0,76 (0,4 1,2) 0,68 (0,4 1,2) 0,78 (0,4 1,4) 0,90 (0,5 1,7) 1,12 (0,5 1,9) +SH 0,76 (0,3 1,7) 0,68 (0,3 1,5) 0,73 (0,3 1,2) 0,90 (0,4 1,6) 1,04 (0,5 1,6) Samodzielnie oceniane zaburzenia świadomości SH 25 (43) 25 (49) 28 (54) 25 (46) 26 (47) +SH 36 (75) 33 (73) 35 (85) 34 (81) 31 (72) Liczba łagodnych incydentów hipoglikemii w poprzednim tygodniu SH 5 (0 21) 4,5 (0 12) 4 (0 12) 3 (0 13) 4 (0 14)* +SH 4 (0 21) 4 (0 14) 3 (0 8) 3 (0 25) 3 (0 15)* Próg SMPG dla łagodnych incydentów hipoglikemicznych SH 2,8 (1,5 4,0) 3,0 (1,8 4,5) 3,0 (1,9 4,0) 3,0 (1,9 4,0) 2,8 (1,8 3,8) +SH 2,7 (1,5 4,0) 2,8 (1,6 4,0) 2,7 (1,8 3,8) 2,7 (1,8 4,0) 2,8 (1,9 4,0) Nudności lub wymioty w poprzednim tygodniu SH 37 (63) 25 (50) 17 (32) 12 (22) 19 (34) # +SH 27 (56) 14 (30) 11 (26) 9 (21) 11 (25)* Dane przedstawiono jako średnie (zakres) lub n (%); * p < 0,05, p < 0,0001 i # p < 0,001 pomiędzy 33. tygodniem i 8. tygodniem; p < 0,01; IIp < 0,001, < 0,05 pomiędzy dwiema grupami. Dane uzyskano od 85 ze 100% pacjentek poza, gdzie uzyskano 75% próbek; SMPG (self-monitored plasma glucose) samodzielny pomiar stężenia glukozy w osoczu dzeniowa masa ciała u noworodków kobiet z ciężką hipoglikemią wynosiła 3440 g (zakres 2040 4760) i 3532 g (2475 5620) u noworodków kobiet bez ciężkiej hipoglikemii (p = NS). Stwierdzono 1 zgon noworodka i nie zaobserwowano wrodzonych malformacji. Wnioski W opisanym prospektywnym badaniu obejmującym 108 kobiet chorych na cukrzycę typu 1 do analiz wykorzystano dane dotyczące dystrybucji potwierdzonych, zgłaszanych na bieżąco incydentów ciężkiej hipoglikemii (zgodnie z powszechnie uznawaną definicją) [12]. W badaniu wzięło udział 95% wszystkich kobiet spełniających kryteria włączenia. Wyniki uzyskane przez autorów są zgodne z poprzednimi obserwacjami [8, 9], które dotyczyły 1. trymestru ciąży [8] lub ciąży bliźniaczych i tych samych kobiet podczas 2 ciąż [9]. Autorzy badali cały okres ciąży i włączyli do analizy jedynie pojedyncze ciąże, ze względu na większe ryzyko powikłań w przypadku ciąż bliźniaczych, a wszystkie kobiety zostały włączone do badania tylko raz, by zapewnić niezależne obserwacje. Zebrano ustrukturalizowane wywiady dotyczące 94% wszystkich incydentów ciężkiej hipoglikemii. Nie można jednak wykluczyć, że niektóre przypadki były nieodpowiednio udokumentowane. Aby zapewnić pełen rejestr ciężkiej hipoglikemii we wcze- 27

Hipoglikemia u kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1 snej ciąży, włączono wydarzenia sprzed pierwszej wizyty. Osoby chore na cukrzycę typu 1 dobrze pamiętają incydenty hipoglikemii z ostatniego roku [14], dlatego uzyskany wskaźnik częstości wystąpienia incydentów uważa się za rzetelny. Kobiety, które podczas pierwszej ciąży zgłosiły wcześniejsze występowanie ciężkiej hipoglikemii i upośledzoną świadomość hipoglikemii lub brak jej świadomości, cechują się 3- -krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipoglikemii w ciąży, w porównaniu z pozostałymi uczestniczkami badania. Zmienność stężenia glukozy w surowicy mogłaby się również przyczynić do wyższego ryzyka ciężkiej hipoglikemii, podczas gdy liczba łagodnych incydentów hipoglikemii tygodniowo, niższa HbA 1C lub frakcja biochemicznej hipoglikemii nie były czynnikiem prognostycznym ryzyka ciężkiej hipoglikemii u tych kobiet. Celem niniejszej pracy było zbadanie, czy duża liczba niskich wartości uzyskanych przez pacjentki podczas rutynowego SMPG mogłaby zidentyfikować kobiety cechujące się wysokim ryzykiem ciężkiej hipoglikemii. Jednak nie udało się uzyskać tego celu, prawdopodobnie z powodu niskiej czułości metody. Nie można wykluczyć, że zastosowanie systemu ciągłego monitorowania glikemii narzędzia, które charakteryzuje się wyższą czułością rejestrowania hipoglikemii i zmienności wartości glikemii mogłoby dać inne wyniki. Chorobowość z powodu retinopatii we wczesnej ciąży oraz liczba kobiet z retinopatią postępującą podczas ciąży były porównywalne u kobiet z ciężką hipoglikemią i bez niej. Dlatego nie zaobserwowano zależności między ciężką hipoglikemią a postępem retinopatii podczas ciąży. Również liczba kobiet z mikroalbuminurią i nefropatią była porównywalna w grupie kobiet z ciężką hipoglikemiią i bez niej, ale liczba osób była zbyt mała, by można było wyciągnąć jakiekolwiek wnioski. Nudności i wymioty związane z ciążą prawdopodobnie przyczyniają się do wystąpienia ciężkiej hipoglikemii podczas ciąży [7, 8]. Na podstawie kwestionariuszy, które wypełniano 5-krotnie podczas ciąży i w czasie wizyt po każdym incydencie ciężkiej hipoglikemii, można było wykluczyć, że nudności i wymioty są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do ciężkiej hipoglikemii w ciąży. Oceniane samodzielnie przez pacjentki zaburzenia lub brak świadomości hipoglikemii były powiązane z ciężką hipoglikemią, jak już wcześniej opisano u nieciężarnych kobiet chorych na cukrzycę typu 1 [11]; zwłaszcza połączenie upośledzenia świadomości hipoglikemii i wcześniejsza ciężka hipoglikemia wiązały się z wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. Jednak zachowanie świadomości hipoglikemii nie chroniło całkowicie przed ciężką hipoglikemią w ciąży. Warto zauważyć, że w czasie ciąży świadomość hipoglikemii nie uległa zmianie, która mogłaby wytłumaczyć zmienne ryzyko ciężkiej hipoglikemii. Świadomość hipoglikemii określono poprzez samodzielną ocenę odczuwania hipoglikemii przez pacjentki, przy czym musiały one rozróżnić, czy odczuwają objawy hipoglikemii zawsze, zwykle, czasami, czy nigdy. To samo pytanie zadano prospektywnie 5- -krotnie w czasie ciąży i stwierdzono bardzo wysoki stopień zgodności wśród kobiet i w całej populacji wskazujący na to, że kobiety miały dobre poczucie świadomości hipoglikemii w ciąży. Na początku ciąży u kobiet, u których nie wystąpiła ciężka hipoglikemia, zauważono obniżenie progu SMPG dla łagodnej hipoglikemii, ale próg dla łagodnych incydentów hipoglikemicznych nie zmienił się znamiennie w żadnej z grup podczas ciąży. To wskazuje, że w drugiej połowie ciąży również inne czynniki niż zmiana świadomości mają wpływ na zmniejszoną częstość wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. Mimo większej częstości występowania ciężkiej hipoglikemii w ciąży odsetek incydentów podczas snu był porównywalny przed i w czasie ciąży. Ponad połowa incydentów ciężkiej hipoglikemii wystąpiła w czasie snu, z czego 37% miało miejsce w nocy. Liczby te są porównywalne z doniesieniami dotyczącymi kobiet nieciężarnych, chorych na cukrzycę typu 1 [17]. U znacznej większości kobiet pierwszy incydent ciężkiej hipoglikemii wystąpił przed 20. tygodniem ciąży. To sugeruje, że u kobiet, u których nie wystąpiła ciężka hipoglikemia przed 20. tygodniem ciąży, ryzyko takiego incydentu w pozostałym okresie ciąży jest niskie, co umożliwia dążenie do jeszcze ściślejszej kontroli metabolicznej w ostatnim okresie ciąży. W poprzednich doniesieniach [18] opisano zmniejszające się zapotrzebowanie na insulinę pod koniec pierwszego trymestru i sugerowano, że nadmierna podaż insuliny przyczyniała się do ciężkiej hipoglikemii we wczesnej ciąży [18]. W badaniu autorów zapotrzebowanie na insulinę zmniejszyło się pomiędzy 8. a 14. tygodniem i zwiększało się od 14. tygodnia ciąży [18]. Średnia wartość SMPG i HbA 1C zmniejszały się w miarę upływu czasu i nie stwierdzono różnicy w dawce insuliny lub HbA 1C przed i w czasie ciąży u kobiet z ciężkim incydentem i bez ciężkiego incydentu hipoglikemii. W badaniu autorów i w pracy, którą przeprowadzili Rosenn i wsp. [7] stwierdzono powiązanie między ciężką hipoglikemią i zmieniającym się stężeniem glukozy w surowicy. Przyczyną wahań glikemii może być nieprzestrzeganie diety cukrzycowej i nadmierna kompensacyjna podaż kalorii podczas hipoglikemii. W pracy nie kontrolowano uzupełniających iniekcji insuliny, ale nadmierna insulinizacja, spowodowana częstymi uzupełniającymi iniekcjami insuliny, może odgrywać istotną rolę w częstym występowaniu incydentów ciężkiej hipoglikemii. Podkreśla to fakt, że w 14% przypadków ciężkiej hipoglikemii kobiety zgłosiły nadmierną podaż insuliny, a w 23% niedostateczną podaż kaloryczną i/lub opóźnienie posiłku, co uznano za możliwą przyczynę ciężkiej hipoglikemii. Sugeruje to potrzebę zwracania większej uwagi przez klinicystów na dietę i zastosowanie uzupełniających dawek szybko działającej insuliny w ciąży. Przedłużony okres, w którym wartość glikemii jest obniżona, nasila ryzyko ciężkiej hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 1, niebędących w ciąży [19]. W badaniu autorów jedynie 3% incydentów ciężkiej hipoglikemii poprzedziły nawracające incydenty łagodnej hipoglikemii. Biochemiczna i łagodna hipoglikemia nie były częstsze u kobiet z ciężką hipoglikemią. To wskazuje, że na skłonność do ciężkiej hipoglikemii w ciąży wpływają jeszcze inne, dotąd niepoznane czynniki. Wczesna identyfikacja kobiet charakteryzujących się zwiększonym ryzykiem ciężkiej hipoglikemii w ciąży jest ważna, ponieważ edukacja i indywidualna modyfikacja monitorowania wartości glikemii, diety i leczenia insuliną może mieć istotny wpływ na zapobieganie incydentom hipoglikemii. Osoby, u których ryzyko hipogli- 28

Lene Ringholm Nielsen i wsp. kemii jest wysokie, mogą odnieść korzyść ze zwiększonego nadzoru glikemicznego z zastosowaniem systemu ciągłego monitorowania glikemii, z funkcją ostrzegania chorych w przypadku wystąpienia hipoglikemii [20]. Można również wprowadzić alternatywne metody insulinoterapii, takie jak pompy insulinowe [21] lub leczenie szybkodziałającymi analogami insuliny [22]. Podsumowując, 45% kobiet chorych na cukrzycę typu 1 przebyło przynajmniej 1 incydent ciężkiej hipoglikemii podczas ciąży. Częstość wystąpienia incydentów była wyższa we wczesnej ciąży, chociaż kontrola metaboliczna była ściślejsza w ostatnim okresie ciąży. Wcześniejsza ciężka hipoglikemia i zaburzenie lub brak świadomości hipoglikemii były czynnikiem predykcyjnym. Podziękowania Badanie uzyskało bezwarunkowy grant od Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dania i Duńskiego Towarzystwa Diabetologicznego. L.R.N. uzyskał pomoc finansową od Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Dania. Autorzy dziękują C.S. Laugesen, MD, DMSc, Department of Ophtalmology, Righospitalet, Dania, za zebranie danych oftalmologicznych. Piśmiennictwo 1. Jensen D.M., Damm P., Moelsted-Pedersen L. i wsp: Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study. Diabetes Care 2004; 27: 2819 2823. 2. Ekbom P., Damm P., Feldt-Rasmussen B., Feldt-Rasmussen U., Mathiesen E.: Elevated third trimester haemoglobin A 1c predicts preterm delivery in type 1 diabetes. J. Diabet. Complications (w druku). 3. Ekbom P., Damm P., Nogaard K. i wsp: Urinary albumin excretion and 24-hour blood pressure as predictors of pre-ec- -lampsia in type I diabetes. Diabetologia 2000; 43: 927 931. 4. Evers I.M., de Valk H.W., Visser G.H.: Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. Br. Med. J. 2004; 328: 915. 5. Lauenborg J., Mathiesen E., Ovesen P. i wsp: Audit on stillbirths in women with pregestational type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1385 1389. 6. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial: the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes 1997; 46: 271 286. 7. Rosenn B.M., Miodovnik M., Holcberg G., Khoury J.C., Siddiqi T.A.: Hypoglycemia: the price of intensive insulin therapy for pregnant women with insulindependent diabetes mellitus. Obstet. Gynecol. 1995; 85: 417 422. 8. Evers I.M., ter Braak E.W., de Valk H.W., van Der S.B., Janssen N., Visser G.H.: Risk indicators predictive for severe hypoglycemia during the first trimester of type 1 diabetic pregnancy. Diabetes Care 2002; 25: 554 559. 9. Kimmerle R., Heinemann L., Delecki A., Berger M.: Severe hypoglycemia incidence and predisposing factors in 85 pregnancies of type 1 diabetic women. Diabetes Care 1992; 15: 1034 1037. 10. Leinonen P.J., Hiilesmaa V.K., Kaaja R.J., Teramo K.A.: Maternal mortality in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 1501 1502. 11. Pedersen-Bjergaard U., Pramming S., Heller S.R. i wsp: Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with type 1 diabetes: influence of risk markers and selection. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004; 20: 479 486. 12. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28: 1245 1249. 13. Pramming S., Thorsteinsson B., Bendtson I., Binder C.: Symptomatic hypoglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabet. Med. 1991; 8: 217 222. 14. Pedersen-Bjergaard U., Pramming S., Thorsteinsson B.: Recall of severe hypoglycaemia and self-estimated state of awareness in type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2003; 19: 232 240. 15. Pedersen-Bjergaard U., Agerholm-Larsen B., Pramming S., Hougaard P., Thorsteinsson B.: Prediction of severe hypoglycaemia by angiotensin-converting enzyme activity and genotype in type 1 diabetes. Diabetologia 2003; 46: 89 96. 16. Nielsen L.R., Ekbom P., Damm P. i wsp.: HbA 1C levels are significantly lower in early and late pregnancy. Diabetes Care 2004; 27: 1200 1201. 17. Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial: the DCCT Research Group. Am. J. Med. 1991; 90: 450 459. 18. Jovanovic L., Knopp R.H., Brown Z. i wsp: Declining insulin requirement in the late first trimester of diabetic pregnancy. Diabetes Care 2001; 24: 1130 1136. 19. Kovatchev B.P., Cox D.J., Farhy L.S., Straume M., Gonder-Frederick L., Clarke W.L.: Episodes of severe hypoglycemia in type 1 diabetes are preceded and followed within 48 hours by measurable disturbances in blood glucose. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 4287 4292. 20. Worm D., Nielsen L.R., Mathiesen E.R., Norgaard K.: Continuous glucose monitoring system with an alarm: a tool to reduce hypoglycemic episodes in pregnancy with diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2759 2760. 21. Coustan D.R., Reece E.A., Sherwin R.S. i wsp.: A randomized clinical trial of the insulin pump vs intensive conventional therapy in diabetic pregnancies. JAMA 1986; 255: 631 636. 22. Mathiesen E.R., Kinsley B., Amiel S.A. i wsp.: Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart vs. human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care 2007; 30: 771 776. 29