PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 403 407 ANDRZEJ HELLMANN Obecne standardy postępowania w przewlekłej białaczce szpikowej Current standards of management of chronic myeloid leukemia Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann STRESZCZENIE W pracy przedstawiono aktualnie obowiązujące zalecenia dotyczące wymogów diagnostycznych, zasad leczenia i monitorowania efektów terapii w poszczególnych fazach przewlekłej białaczki szpikowej SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa Faza przewlekła Faza akceleracji Faza kryzy blastycznej Imatynib Dazatynib Nilotynib SUMMARY The review concerns current standards of diagnosis, treatment and treatment monitoring In three phases of chronic myeloid leukemia. KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia Chronic phase Accelerated phase Blastic crisis Imatinib, Dasatinib Nilotinib WPROWADZENIE W grudniu 2009 roku opublikowano uaktualnione zalecenia dotyczące diagnostyki, leczenia i zasad jego monitorowania w przewlekłej białaczce szpikowej (PBSz) [1]. Autorem tych rekomendacji jest panel 20 ekspertów powołanych przez European Leukemia Net (ELN). Wspomniane rekomendacje są uaktualnioną wersją zaleceń ELN opublikowanych w Blood w roku 2006 [2]. Porównując rekomendacje z roku 2006 i 2009 mamy wrażenie, że nie zmieniły się one w sposób znaczący. Zmiany te dotyczą przede wszystkim możliwości terapii i wynikają przede wszystkim z faktu rejestracji dwóch nowych inhibitorów kinaz tyrozynowych, w tym BCR/ABL tj. dazatynibu (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) w roku 2006 oraz nilotynibu (Tasigna. Novartis) w roku 2007. Fakt ten świadczy o tym, że zalecenia oparte na doświadczeniu i intuicji klinicznej panelu ekspertów sprawdziły się i zaczynają znajdować potwierdzenie w wynikach badań klinicznych, jak również w obserwacjach codziennej praktyki hematologicznej. Z punktu widzenia stanu hematologii polskiej należy podkreślić, że aktualnie istniejąca baza laboratoryjna w zakresie badań molekularnych oraz istniejący Program Terapeutyczny PBSz Narodowego Funduszu Zdrowia pozwala na postępowanie w pełni zgodne z aktualnie obowiązującymi zaleceniami ELN. WYMOGI DIAGNOSTYCZNE Wymogi diagnostyczne nie uległy większej zmianie. Obowiązuje morfologia krwi (CBC Complete Blood Count), badanie aspiracyjne szpiku w celu oceny cytologicznej i cytogenetycznej oraz badanie
404 A. HELLMANN jakościowe RT PCR krwi obwodowej w celu wykrycia obecności genu fuzyjnego BCR-ABL. Badanie ilościowe Q-PCR nie jest rekomendowane w postępowaniu diagnostycznym, ponieważ zakłada się, że laboratoria mają opracowany standard 100% transkryptu na podstawie 20 30 próbek krwi pobranych w momencie rozpoznania p.b.sz. [3]. Obecne rekomendacje nie zalecają badania szpiku metodą fluoroscencyjnej hybrydyzacji In situ (FISH), które miało służyć przede wszystkim wykrywaniu delecji chromosomu 9. Powodem tej zmiany jest wynik analizy klinicznej, która dowiodła, że delecja 9 nie jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym P.B.Sz [4]. W postępowaniu diagnostycznym musimy pamiętać o starannym badaniu przedmiotowym, w tym o dokładnym pomiarze wielkości śledziony, co jest niezbędne w ustalaniu czynników ryzyka progresji choroby, jak i monitorowaniu efektów terapii. Należy pamiętać, że warunkiem uznania całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR Complete Hematologic Response) jest między innymi stwierdzenie braku powiększenia śledziony w badaniu przedmiotowym. Podsumowując należy podkreślić, że celem postępowania diagnostycznego jest wykrycie chromosomu Ph lub transkryptu BCR-ABL oraz określenie fazy choroby. Dane te pozwalają również na określenie ryzyka progresji choroby wg wskaźnika Sokala lub Hasforda.U chorych młodych, zwłaszcza z wysokim ryzykiem progresji warto na tym etapie wykonać badania HLA chorego i jego rodzeństwa celem znalezienia potencjalnego rodzinnego dawcy przeszczepu. Leczenie I liniowe p.b.sz. (faza przewlekła) Chociaż zalecenia ELN nie przewidują leczenia cytoredukcyjnego za pomocą hydroksycarbamidu, to jednak z danych rejestru EUTOS wynika, że w naszym Kraju średnia wartość leukocytozy w momencie rozpoznania wynosi ponad 130G/l i jest około dwukrotnie wyższa niż w krajach zachodniej Europy. Z tego względu, po zabezpieczeniu badań diagnostycznych nadal widzimy sens takiego postępowania. Po uzyskaniu potwierdzenia cytogenetycznego lub molekularnego rozpoznania p.b.sz. w I linii leczenia zdecydowana większość chorych powinna rozpocząć terapię celowaną, czyli imatynib w dawce 400 mg dziennie. U chorych powyżej 75 r.ż. można rozważać mniejszą dawkę, ale skuteczne minimum to 300 mg na dobę. Tylko u kobiet w ciąży i w okresie laktacji leczeniem I linii będzie interferon α. U osób z poważnymi schorzeniami współistniejącymi, głównie chorobami nowotworowymi, u których przewidywany czas przeżycia nie przekracza 3 lat, można rozważać leczenie paliatywne hydroksykarbamidem. Allogeniczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych (allo-hsct) jako terapia I liniowa jest stosowana rzadko. Takie postępowanie może dotyczyć chorych młodych i obciążonych wysokim ryzykiem progresji choroby. MONITOROWANIE EFEKTÓW LECZENIA Stosując leczenie przy pomocy inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL oczekujemy odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej. Do czasu uzyskania całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) morfologię krwi wykonujemy co 2 tygodnie, a po jej uzyskaniu raz na miesiąc lub raz na dwa bądź trzy miesiące. Pierwsze badanie cytogenetyczne sprawdzające wykonujemy już po 3 miesiącach leczenia. Jest to zmiana wynikająca z nowo opublikowanych zaleceń ELN, gdyż obecnie warunkiem uznania odpowiedzi za optymalną jest nie tylko fakt uzyskania CHR, lecz również mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (mcyr) tj. nie więcej niż 65% komórek Ph+ w szpiku. Następne badanie cytogenetyczne powinno być wykonane po 6 miesiącach i po 12 miesiącach leczenia. Jeżeli w tym punkcie czasowym pacjent osiągnie całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) tj. brak metafaz Ph+, to następne badania zalecane są co 12 miesięcy. Jeżeli u chorego jest osiągnięta i utrzymuje się większa odpowiedź molekularna (MMolR) tj. ilość transkryptu BCR-ABL wynosi 0,1% lub mniej, to dalsze badania cytogenetyczne nie są niezbędne. Badania molekularne Q-PCR zalecane są co 3 miesiące od chwili wdrożenia terapii. Obecnie istniejąca w kraju baza laboratoryjna pozwala na ścisłe przestrzega-
Obecne standardy postępowania w PBSz 405 nie zaleceń w zakresie monitorowania molekularnego. Po osiągnięciu MMolR mamy prawo badania te wykonywać co 6 miesięcy. Ze względu na szansę uzyskania całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMolR) aktualnie definiowanej jako ilość transkryptu BCR-ABL równej lub niższej 0,01%, wydaje się, ze dalsze monitorowanie molekularne co 3 miesiące jest w pełni zasadne. W zależności od uzyskiwanych wyników w określonych punktach czasowych tj. po 3, 6, 12 i 18 miesiącach terapii możemy mówić o odpowiedzi optymalnej, suboptymalnej bądź o niepowodzeniu leczenia. I tak po 3 miesiącach leczenia warunkiem odpowiedzi optymalnej jest CHR + mcyr, po 6 miesiącach co najmniej częściowej odpowiedzi cytogenetycznej (PCyR) tj. ilość metafaz Ph+ nie może przekraczać 35%, po 12 miesiącach CCyR i po 18 miesiącach MMolR. Aby uznać oporność na leczenie I linii należy wykazać brak CHR po 3 miesiącach, brak jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej po 6, brak PCyR po 12 miesiącach oraz brak CCyR po 18 miesiącach leczenia. Za odpowiedź suboptymalną uznajemy sytuację pośrednią między odpowiedzią optymalną a brakiem odpowiedzi. Bliżej precyzując taką sytuacje mamy, gdy po 3 miesiącach brak jest jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej nawet przy spełnieniu kryteriów CHR, po 6 miesiącach brak PCyR, po 12 brak CyR a po 18 miesiącach brak MMolR. Oznaką oporności (oporności wtórnej) będzie utrata uprzednio osiągniętych celów terapii. Śledząc wyniki badań molekularnych należy pamiętać, że wzrost transkryptu BCR-ABL powyżej 1% jest zwykle równoznaczny z utratą CCyR. Leczenie II liniowe Powodem zmiany leczenia I linii jest zawsze oporność pierwotna lub oporność wtórna na imatynib. W ubiegłych latach strategia zmian polegała na zwiększeniu dawki imatynibu do 600 lub 800 mg na dobę. Obecnie polega ona na włączeniu inhibitorów kinaz II generacji tj. dazatynibu w dawce 100 mg na dobę, bądź nilotynibu w dawce 800 mg na dobę. Skuteczność obydwu leków jest podobna. Odsetek CCyR osiąganych u chorych po niepowodzeniu leczenia I linii wynosi odpowiednio 44% i 42% [5, 6]. Podstawą podjęcia decyzji o wyborze jednego z dwóch leków jest przede wszystkim profil ich toksyczności, a także choroby współistniejące oraz ewentualne interakcje z innymi przyjmowanymi lekami. Pomocne może być badanie mutacji genu BCR-ABL. Chociaż obecnie kwestionuje się wartość określanych In vitro wrażliwości zmutowanych klonów na poszczególne leki, to jednak należy pamiętać, ze w przypadku mutacji Y253H, E255W i F359C należy wybrać dazatynib a w przypadku mutacji V299L, Q252H i F317L lekiem z wyboru będzie nilotynib. Należy pamiętać również, że w przypadku mutacji T315I najlepszym rozwiązaniem będzie allo HSCT. Ocena efektów leczenia II linii powinna być możliwie szybka [7]. Ilość transkryptu BCR-ABL powyżej 1% po 6 miesiącach leczenia stwarza małe szanse uzyskania odpowiedzi optymalnej [8] i upoważnia do ewentualnej zmiany leku (dazatynib na nilotynib lub odwrotnie) pozostając nadal leczeniem II linii. W przypadku odpowiedzi suboptymalnej w I linii leczenia pozostaje nam kontynuacja dotychczasowej terapii lub zwiększenie dawki imatynibu do 600 mg i 800 mg. Inną przewidzianą opcją wg nowych zaleceń ELN jest również zmiana leczenia z wykorzystaniem inhibitorów II generacji. Uzasadnieniem takiego postępowania jest fakt, że im większy jest poziom oporności, tym gorsza jest odpowiedź na leki II generacji, a ponadto czas od wystąpienia oporności do włączenia leków II generacji jest niezależnym czynnikiem prognostycznych dla uzyskania CCyR lub MMol. Warto przypomnieć, że proponowane zmiany leczenia są zgodne z Programem Terapeutycznym P.B.Sz. NFZ. Innymi przyczynami zmiany leczenia na leczenie II rzutowe jest również toksyczność hematologiczna i pozahematologiczna przy zachowaniu dotychczas obowiązujących zasad. W przypadku braku odpowiedzi optymalnej na leczenie II rzutowe należy w większości przypadków zadowolić się odpowiedzią suboptymalną. W przypadku braku tej ostatniej, a więc w niepowodzeniu należy rozważyć ponownie allo HSCT, leczenie eksperymentalne z wykorzystaniem prowadzonych badan klinicznych bądź też powrócić do leczenia cytoredukcyjnego z wykorzystaniem hydroksykarba-
406 A. HELLMANN midu. W chwili obecnej nie dysponujemy zarejestrowanymi lekami, które mogłyby stanowić inną opcję dla leczenia III rzutu p.b.sz. Leczenie fazy akceleracji i kryzy blastycznej p.b.sz. Do 10% świeżo rozpoznanych przypadków p.b.sz. rozpoznajemy w fazie akceleracji bądź kryzy blastycznej. W tych przypadkach leczenie I linii, jeżeli wykluczymy mutacje genu BCR-ABL T315I, stanowić będzie również imatynib, ale w dawce 600 800 mg. Celem takiego leczenia będzie przede wszystkim osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej i przywrócenie fazy przewlekłej choroby. Możliwości osiągnięcia remisji cytogenetycznej są niewielkie (<20%), a nawet jeżeli się ją osiągnie jest ona zwykle przejściowa. Dlatego w każdym przypadku należy dążyć do allo HSCT z wykorzystaniem dawców rodzinnych lub niespokrewnionych. W przypadku kryzy blastycznej opornej na imatynib należy stosować leczenie polichemioterapią przewidzianą dla ostrych białaczek mielo lub limfo blastycznych. Różnicowanie kryzy limfo i mieloblastycznej należy prowadzić w oparciu o metody immunologiczne (immunofenotypizacja), gdyż metody cytochemiczne bądź cytoenzymatyczne często nie pozwalają na właściwe różnicowanie. W przypadku akceleracji możemy w II-giej linii próbować dazatynib w dawce 140 mg na dobę lub nilotynib w dawce 1200 mg na dobę. W sytuacji kryzy blastycznej zaś dazatynib 140 mg, gdyż nilotynib w tym wskazaniu nie ma właściwej rejestracji Faza akceleracji bądź kryzy blastycznej może wystąpić również u chorych, którzy w momencie rozpoznania prezentowali fazę przewlekłą i którzy początkowo wykazywali optymalną odpowiedź na leczenie I liniowe. Ocenia się, że opisana progresja występuje u około 8% chorych w ciągu pierwszych 5 lat stosowania imatynibu W tej sytuacji, po wykluczeniu mutacji T315I stosujemy w akceleracji nilotynib w dawce 1200 mg, bądź dazatynib w dawce 140 mg. W fazie kryzy blastycznej tylko ten drugi lek. W przypadku mutacji T315I bądź oporności stosujemy polichemioterapię wg zasad przedstawionych uprzednio. Tak jak wcześniej wspomniano, celem tej terapii jest przede wszystkim odpowiedź hematologiczna i przywrócenie fazy przewlekłej choroby. Nawet w przypadku osiągnięcia remisji cytogenetycznej w każdym przypadku, gdy jest to możliwe należy dążyć do allo HSCT, która jako jedyna forma leczenia stwarza jakąkolwiek szansę na trwałe wyleczenie. PODSUMOWANIE Przedstawiając aktualne standardy postępowania w p.b.sz. należy zdawać sobie sprawę, że stały postęp wiedzy oraz zdobywane doświadczenie kliniczne powoduje, że będą one miały charakter ewolucyjny. Coraz większą wagę winniśmy przywiązywać do monitorowania odpowiedzi molekularnej uwzględniając szybkość jej uzyskiwania oraz jej głębokość. Należy oczekiwać, że niedługo oczekiwanym celem terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej będzie CMolR. Niedawno opublikowane wyniki badan klinicznych z zastosowaniem nilotynibu i dazatynibu w I linii terapii p.b.sz. mogą stanowić istotną przesłankę do dalszych zmian w najbliższych latach [9, 10]. PIŚMIENNICTWO 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F. i wsp. Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J. Clin. Oncol, 2009; 27: 6041-6051. 2. Baccarani M, Saglio G, Goldman J. i wsp. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net. Blood, 2006; 108: 1809-1820. 3. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A. i wsp. Montoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006; 108: 28-37.
Obecne standardy postępowania w PBSz 407 4. Kim DHD, Popradi G, Sriharsha L. i wsp. No significance of derivative chromosome 9 deletion on the clearance kinetics of BCR-ABL fusion trancripts, cytogenetic or molecular response, loss of response, or treatment failure to imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia. Cancer 2008; 113: 772-781. 5. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M. i wsp. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303-2309. 6. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N. i wsp. Nilotinib (AMN 107), a highly selective BCR-ABL: tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance or intolerance. Blood, 2008; 110: 3540-3546. 7. Tam CS, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. i wsp. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as a second line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008; 112: 516-518. 8. Jones D, Kamel-Reid S, Bahler D. i wsp. Laboratory practice guidelines for detecting and reporting BCR-ABL drug resistance in chronic myelogenous leukemia and acute lymphoblastic leukemia. J. Mol. Diagn. 2009; 11: 4-11. 9. Saglio G, Kim DW, Issargrisil S. i wsp. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N.Engl. J. Med., 2010; 362: 2251-2259 10. Kantarjian HM, Shah N.R. Hochhaus A. i wsp. Dasatinib versus imartinib in newly diagnosed phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 2260-2270. Praca wpłynęła do Redakcji 21.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 28.09.2010 r. Adres Autora: Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdański Uniwersytet Medyczny Ul. Dębinki 7 80-952 Gdańsk klhem@gumed.edu.pl