Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 3/2003 Nr 2(3) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Kortyzolemia u dzieci ze świeżą rozpoznaną cukrzycą typu 1 Cortisol levels in new-onset diabetes mellitus type 1 in children Leszek Szewczyk, Yehia Azab, Anna Bury, Anna Łozowska Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM Lublin Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Leszek Szewczyk, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej ul. Chodżki 2,20-093 Lublin Tel. 71-85-440, faks 74-10-700 Słowa kluczowe: kortyzol, świeża cukrzyca Key words: cortisol, new-onstt diabetes mellitus type 1 STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Glikokortykoidy biorą udział w mechanizmach kontrregulacji dotyczących homeostazy glikemii. Badania diabetologiczne dotyczą roli glikokotykoidów, głównie w cukrzycy typu 2. Mimo że w cukrzycy typu 1 zasadniczym mechanizmem patologicznym jest niedobór insuliny, należy również brać pod uwagę rolę kory nadnerczy. Materiał i metoda. Badania dotyczyły zachowania się porannego i nocnego rytmu sekresji kortyzolu (metodą immunofluorescencyjną) u 49 dzieci w wieku od 4 do 17 lat ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 oraz 36 dzieci zdrowych. U badanych oceniono oprócz kortyzolu wartości frutozaminy (za pomocą zestawu Cobas-mira S firmy Roche) i poziomy glikemii (za pomocą aparatu Precesion G). Wyniki. Średnie wartości kortyzolu w grupie kontrolnej wynosiły: rano 15,09 ± 3,04 µg/dl, w nocy 2,00 ± 1,07 µg/dl. U dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą przed leczeniem (fruktozamina 515,19 ± 133,75 µmol/l) poziom kortyzolu porannego wynosił 20,67 ± 6,49 µg/dl i nocnego 5,07 ± 3,38 µg/dl był istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej. Po uzyskaniu względnego wyrównania metabolicznego (fruktozamina 352 ± 65,01 µmol/l) poziom kortyzolu uległ normalizacjii, wynosząc rano 14,8 ± 4,76 µg/dl i w nocy 3,26 ± 2,74 µg/dl. Prześledzono zachowania kortyzolu w relacji do wartości fruktozaminy, stwiedzając wyższe poziomy kortyzolu u dzieci ze znacznie podwyższonymi wartościami fruktozaminy. Wnioski. U dzieci z świeżą cukrzycą w stanie ketoacidozy poziomy kortyzolu zarówno porannego, jak i nocnego były wyższe niż w grupie kontrolnej. Po uzyskaniu wyrównania metabolicznego wartości kortyzolu uległy normalizacji. Introduction. Glicocorticosteroids take part in contrregulation processes of glucose homeostasis. Even though fundamental pathogenetic mechanism in diabetes type 1 is insulin deficiency we should also consider the cortex medulla (cortisol dynamics ). Material: Our data comprised 49 children aged from 4 to 17yrs, with new-onset diabetes mellitus type 1 in ketoacidosis state and in metabolic balance state. The controlled group comprised 36 subjects Methods: Cortisol levels (immunofluorescence method) were determined in the morning and during the sleep, and fructosamine (Cobas-Mira S, f. Roche) levels in the study group were evaluated before therapy and after achieving relatively metabolism stability. Vol. 3/2003, Nr 2(3) 21

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):21-28 Results. Cortisol levels were in the control group in the morning M = 15.09 ± 3,04 µg/dl, in the night M = 2.00 ± 1.07 µg/dl. Cortisol levels in children with ketoacidosis (fructosamine M = 515.19 ± 133.75 µmol/l) in the morning M = 20.67 ± 6.49 µg/d and in the night M = 5.07 ± 3.38 µg/dl were higher than in the control group. After clinical balance (fructosamine = 352 µmol/l) the cortisol levels were respectively: in the morning M = 14.8 ± 4.76 µg/dl, in the night M = 3.26 ± 2.74 µg/dl. After insulinotherapy application the normalization of cortisol levels was observed. Cortisol levels in relation to fructosamine values were analysed. Cortisol levels in the morning and in the night in the children with highest fructosamine values were highest too. Conclusion. Increased cortisol levels, both in the morning and night, in children with new-onset diabetes, in ketoacidosis state were determined. The normalization of cortisol levels in the course of metabolic balance were observed. Wstęp W cukrzycy typu 1 do zaburzeń metabolicznych prowadzi nie tylko niedobór insuliny, ale także wpływ hormonów kontrregulujących na gospodarkę węglowodanową, tłuszczową i białkową powodujący powstawanie różnego rodzaju powikłań. Dlatego interesujące wydaje się podjęcie problemu dotyczącego zachowania się kortyzolemii w relacji do stanu wyrównania cukrzycy typu 1 u dzieci. Celem pracy jest próba oceny dobowego rytmu wydzielania kortyzolu u dzieci chorych na cukrzycę typu 1 zarówno w stanie ketoacidozy, jak też po jej wyrównaniu, na podstawie wskaźników wyrównania metabolicznego. Materiał i metody Badania dotyczyły 49 dzieci w wieku od 4 do 17 lat (w tym: 24 dziewcząt i 25 chłopców) ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1, diagnozowanych i leczonych w Klinice Pediatrii, Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 36 dzieci (11 dziewcząt i 25 chłopców) hospitalizowanych w klinice, u których nie stwierdzono objawów klinicznych ani odchyleń w badaniach laboratoryjnych mających wpływ na czynność układu wewnątrzwydzielniczego. U dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą dokonano oznaczenia poziomu kortyzolu, fruktozaminy i glukozy. Kortyzol i fruktozaminę oznaczano dwukrotnie, przy przyjęciu do kliniki i po uzyskaniu względnego wyrównania metabolicznego. Próbki krwi w celu określenia stężenia fruktozaminy pobierano na czczo, na EDTA. Oznaczenia dokonywano w osoczu, metodą kolorymetryczną, na podstawie zdolności ketoamin do redukowania błękitu tetrazolowego (NBT) w środowisku alkalicznym, za pomocą zestawu Cobas-Mira S firmy Roche. W celu wyeliminowania stresu związanego z pobieraniem krwi, próbki do oznaczenia kortyzolu pobierano za pomocą wenflonu założonego do żyły łokciowej poprzedniego dnia wieczorem. Krew pobierano zawsze o godz. 8 rano i podczas pierwszej fazy snu (około godz. 23). Kortyzol oznaczano w surowicy krwi metodą immuno-fluorescencji polaryzacyjnej (FPIA) za pomocą zestawu firmy Abbott na aparacie TDX- Abbott. Krew do pomiaru glukozy była pobierana rutynowo z opuszki palca 3 razy dziennie przed głównymi posiłkami i oznaczana przy pomocy aparatu Precision G. Wyniki Przeprowadzona analiza dotyczy wyników oceniających poziomy kortyzolu w surowicy krwi w godzinach rannych i nocnych u dzieci w relacji do stanu wyrównania cukrzycy (fruktozamina i glikemia). Wyniki odnoszono do wyników grupy kontrolnej. Średnie wartości poziomu kortyzolu w surowicy krwi u dzieci z grupy kontrolnej wynosiły: rano 15,09 ± 3,04 μg/dl, podczas snu 2,00 ± 1,07 μg/dl. Poziom kortyzolu w grupie dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 przed leczeniem, u większości badanych był wyższy niż w grupie kontrolnej (tab. I, ryc. 1). Kontrolne wyniki po uzyskaniu poprawy i względnej równowagi metabolicznej wykazują wyraźny spadek poziomu kortyzolu do wartości porównywalnych z grupą kontrolną (tab. I, ryc. 2). Obserwowano istotne obniżenie wartości kortyzolu w porównaniu z poziomami w stanie ketoacidozy (ryc. 3). Stopień wyrównania cukrzycy oceniono na podstawie poziomu fruktozaminy. Prześledzono zachowanie się kortyzolu w relacji do wartości fruktozaminy przed leczeniem (tab. II, 22

Szewczyk L. i inni Kortyzolemia u dzieci ze świeżą rozpoznaną cukrzycą typu 1 Tab. I. Poziom kortyzolu (μg/dl) w grupie świeżej cukrzycy przed i po wyrównaniu. Tab. I. Cortisol levels (μg/dl) in the group of new-onset diabetes mellitus before and after balance Poziom kortyzolu Przed leczeniem Po leczeniu Grupa kontrolna Godz. 8 20,67 ± 6,94 14,80 ± 4,76 15,09 ± 3,04 Godz. 23 5,07 ± 3,38 3,26 ± 2,74 2,00 ± 1,07 Ryc. 1. Poziom kortyzolu (μg/dl) w grupie świeżej cukrzycy przed leczeniem w porównaniu do grupy kontrolnej. Fig. 1. Cortisol levels (μg/dl) in the group of new-onset diabetes mellitus as compared with the control group Ryc. 2. Poziom kortyzolu (μg/dl) w grupie świeżej cukrzycy po wyrównaniu w porównaniu z grupą kontrolną. Fig. 2. Cortisol levels (μg/dl) in the group of new-onset diabetes mellitus after achieving clinical balance as compared with the control group 23

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):21-28 Ryc. 3. Poziom kortyzolu (μg/dl) w grupie świeżej cukrzycy przed leczeniem i po wyrównaniu. Fig. 3. Cortisol levels (μg/dl) in the group of new-onset diabetes mellitus before treatment and after achieving balance Tab. II. Poziom kortyzolu (μg/dl) i fruktozaminy (μmol/l) przed leczeniem i po wyrównaniu metabolicznym. Tab. II. Cortisol levels (μg/dl) and fructosamine levels (μmol/l) before treatment and after balance Wyniki w grupie świeżej cukrzycy Przed leczeniem Po wyrównaniu Kortyzol poranny 20,67 ± 6,94 14,8 ± 4,76 Kortyzol nocny 5,07 ± 3,38 3,26 ± 2,74 Fruktozamina 515,19 ± 133,75 352 ± 65,01 Ryc. 4. Relacja między poziomem kortyzolu (μg/dl) porannego a fruktozaminą (μmol/l) przed leczeniem. Fig. 4. Relationship between marning cortisol levels (μg/dl) and fructosamine (μmol/l) before treatment 24

Szewczyk L. i inni Kortyzolemia u dzieci ze świeżą rozpoznaną cukrzycą typu 1 Ryc. 5. Relacja pomiędzy poziomem kortyzolu (μg/dl) nocnego a fruktozaminą (μmol/l) przed leczeniem. Fig. 5. Relationship between night s cortisol levels (μg/dl) and fructosamine (μmol/l) before treatment ryc. 4). Stwierdzono istotną zależność statystyczną pomiędzy poziomem kortyzolu porannego a poziomem fruktozaminy (p 0,037, R 038). Zależność statystyczna pomiędzy poziomem kortyzolu podczas snu a poziomem fruktozaminy nie była istotna (p 0,383) tab. II, ryc. 5. Stwierdzono, że poziomy kortyzolu były wyższe u dzieci ze znacznie podwyższonymi wartościami fruktozaminy. Różnice te dotyczyły zarówno wartości kortyzolu porannego, jak i podczas snu. Przeprowadzono ocenę poziomu kortyzolu porannego w grupie dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą po uzyskaniu względnego wyrównania metabolicznego w relacji do fruktozaminy kontrolnej, co prezentuje ryc. 6. Zależność statystyczna pomiędzy wartościami kortyzolu a wartościami fruktozaminy była w granicach poziomu istotności (p 0,087). Nie stwierdzono zależności statystycznej pomiędzy wartościami kortyzolu kontrolnego podczas snu a poziomem fruktozaminy kontrolnej (p 0,49) ryc. 7. Interpretacja wyników i dyskusja Wiele obserwacji klinicznych wskazuje na istnienie zaburzeń hormonalnych u chorych z cukrzycą typu 1. Opisano nieprawidłowości w wydzielaniu hormonów warunkujących utrzymanie homeostazy glukozy, tj.: glukagonu, katecholamin, kortyzolu, hormonu wzrostu i hormonów tarczycy. Nasilenie zaburzeń zależy od stopnia wyrównania cukrzycy [1-6]. Ryc. 6. Relacja pomiędzy poziomem kortyzolu (μg/dl) porannego a fruktozaminą (μmol/l) kontrolną po wyrównaniu. Fig. 6. Relationship between morning cortisol levels and fructosamine (μmol/l) after achieving balance 25

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):21-28 Ryc. 7. Relacja pomiędzy poziomem kortyzolu (μg/dl) nocnego a fruktozaminą (μmol/l) kontrolną po wyrównaniu. Fig. 7. Relationship between night s cortisol levels (μg/dl) and control fructosamine after achieving balance Badania referowane w niniejszej pracy zostały skoncentrowane na zachowaniu się poziomu kortyzolu w surowicy krwi. Zwiększone wydzielanie tego hormonu w przebiegu cukrzycy jest jednym z wykładników nieprawidłowości w funkcjonowaniu osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej [5-8]. Obecności dysregulacji w obrębie tej osi w cukrzycy typu 1 nie została do końca wyjaśniona. L. Vakov [9], który badał poziom kortyzolu w surowicy krwi u pacjentów dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 i 2, zauważył, że u chorych występuje tendencja do zmniejszania różnicy między poziomem kortyzolu porannego i nocnego i jest ona tym wyraźniejsza, im dłużej trwa choroba. Stwierdził również, że zmiana dobowego rytmu wydzielania kortyzolu nie jest zależna od takich czynników, jak: płeć, poziom glikemii, typ cukrzycy czy występowanie powikłań naczyniowych w przebiegu cukrzycy. A. Schock i współpracownicy [13] badali poziom kortyzolu u młodych dorosłych chorych na cukrzycę insulinozależną z wysokimi glikemiami i ponownie po trzech dniach leczenia, gdy doszło do obniżenia poziomu cukru, stwierdzając wyraźny spadek stężenia kortyzolu w tej grupie. R.M. Couch [1] wyraża opinię, że dla wyjaśnienia tych spostrzeżeń potrzebne są prospektywne badania, które odpowiedziałyby na pytanie, czy poprawiona kontrola cukrzycy powoduje spadek stężenia kortyzolu. Badania własne, przeprowadzone w grupie świeżej cukrzycy w stanie ketoacidozy, wykazały wyższy poziom kortyzolu przed wyrównaniem. Po uzyskaniu wyrównania metabolicznego (normalizacja glikemii, obniżenie poziomu fruktozaminy) poziomy kortyzolu był zbliżony do stwierdzanego w grupie kontrolnej. Taką samą zależność przedstawił M. Valimaki [6]. Rytm dobowy wydzielania kortyzolu był, według niego, zachowany. Na podstawie własnych badań oceniających poziom kortyzolu w tej samej grupie dzieci chorych na cukrzycę typu 1, przed i po wyrównaniu metabolicznym, można stwierdzić, że włączenie insuliny do leczenia cukrzycy powoduje spadek stężenia kortyzolu. Poza rolą kortyzolu w mechanizmach kontrregulacji należy także brać pod uwagę, że kortyzol jest hormonem, którego wydzielanie wzrasta pod wpływem stresu. Stres jest rozumiany bardzo szeroko, zarówno jako zespół niekorzystnych zmian metabolicznych, jak i negatywnych wpływów egzogennych. W prezentowanej pracy skoncentrowano się na wpływie zaburzeń metabolicznych na poziom kortyzolu, natomiast wyniki badań C. Dacou-Voutetakis i współpracowników [3] sugerują zwiększoną aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej jako następstwo przewlekłego stresu, jakim jest choroba. R.M. Couch [2] badał poziom kortyzolu w surowicy krwi u dorosłych chorych na cukrzycę insulinozależną. U pacjentów tych nie występowała ketonuria. W zależności od poziomu HbA1c podzielił chorych na dwie grupy: z cukrzycą dobrze wyrównaną i źle wyrównaną. Grupa o złym wyrównaniu miała wyższy poziom kortyzolu w stosunku do grupy kontrolnej. Takie same wyniki uzyskali w badaniu dorosłych S.A. Amiel [15] i M.J. Wurzburger 26

Szewczyk L. i inni Kortyzolemia u dzieci ze świeżą rozpoznaną cukrzycą typu 1 [16], jak również M.H. MacGilivray [14], który badał dzieci z cukrzycą typu 1. Valimaki [6] badał dwie grupy dorosłych chorych: ze świeżo rozpoznaną insulinozależną cukrzycą i ze źle wyrównaną wieloletnią cukrzycą. U wszystkich badanych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą występowała ketonuria, a ponad połowa z nich była w stanie ketoacidozy. W grupie źle wyrównanej cukrzycy nie stwierdzono ani ketonurii, ani ketoacidozy. Przed wyrównaniem poziom kortyzolu był najwyższy w grupie cukrzycy świeżej. W grupie wieloletniej cukrzycy pozostawał podwyższony, ale porównywalny z grupą kontrolną. Po wyrównaniu poziom kortyzolu obniżył się istotnie u chorych z cukrzycy świeżo rozpoznaną (p < 0,01), u chorych z cukrzycą o wieloletnim przebiegu nie uległ zmianie. Wyniki badań, które uzyskał Valimaki w grupie chorych z cukrzycą świeżo rozpoznaną, są zgodne z obserwacjami własnymi. M.S. Roy i współpracownicy [11] badania zaprojektowali tak, aby zminimalizować możliwe mylące wpływy na funkcję osi podwzgórzowoprzysadkowo-nadnerczowej. Badania były prowadzone u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 1. Z badanej grupy wykluczono pacjentów, u których stwierdzono ostatnio utratę masy ciała lub epizody hipoglikemiczne oraz chorych z niewydolnością nerek. Z tych samych względów badania nie objęły pacjentów ze schorzeniami psychiatrycznymi, u których dysregulacja osi podwgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej może być uwarunkowana zaburzeniami psychicznymi [17-19]. Badania Roya dotyczyły pacjentów niemających innych schorzeń poza cukrzycą, ale zostały przeprowadzone w warunkach ambulatoryjnych, co pozwoliło na uniknięcie stresu związanego z hospitalizacją. Jego badania wykazały, że u pacjentów z cukrzycą występuje wyższy poziom dobowego wydalania wolnego kortyzolu w moczu, co może sugerować łagodną przewlekłą dysregulację osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Zauważono również, że dobowe wydalanie wolnego kortyzolu w moczu znacząco koreluje z długością trwania cukrzycy. Poza tym okazało się, że pacjenci z powikłaniami cukrzycowymi mają tendencję do wyższego dobowego wydalania wolnego kortyzolu w moczu w stosunku do pacjentów bez powikłań cukrzycowych. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań przeprowadzonych przez C. Tsigosa i współpracowników [12]. Wyeliminowanie niekorzystnych wpływów środowiskowych jest bardzo ważne w obniżaniu poziomu stresu, ale nie są to jedyne czynniki stresogenne w przypadku choroby. Stres psychiczny, uświadomienie sobie faktu zachorowania i jego wpływu na komfort dalszego życia może być na tyle silnym bodźcem negatywnym, że najlepsze warunki nie są w stanie go wyeliminować. Reakcje zależne są od konstytucji psychicznej człowieka, dlatego zagadnienie to jest trudne do naukowej analizy statystycznej. Należy jednak pamiętać, że hiperkortyzolemia w cukrzycy typu 1 jest efektem działania zespołu czynników, a nie jednego konkretnego bodźca. Wielu autorów [3, 10-12) śledziło obecność późnych powikłań cukrzycowych w relacji do podwyższonego poziomu kortyzolu w przebiegu cukrzycy niewyrównanej. Wśród powikłań wymienia się: retinopatię cukrzycową, nefropatię, neuropatię, jak również powikłania sercowo-naczyniowe. Podwyższona kortyzolemia w niewyrównanej cukrzycy stanowić może zły prognostyk dotyczący późnych powikłań cukrzycy. J. Filipovsky [20] zwraca także uwagę na fakt, iż wyższe wartości kortyzolu w źle kontrolowanej cukrzycy typu 1 mogą być niepokojące ze względu na możliwość indukowania nadciśnienia tętniczego. Warto też zauważyć, że podwyższenie poziomu kortyzolu może być następstwem wewnątrzkomórkowego głodu cukrowego w znacznym rozregulowaniu metabolicznym. Zwracają na to uwagę M. Stubbs i D.A. York [21, 22] twierdząc, iż wzrost kortyzolu może wówczas zwiększać wagotoniczną stymulację sekrecji insuliny resztkowej w cukrzycy typu 1. Wnioski 1. U dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą (w stanie ketoacidozy) przed leczeniem poziom kortyzolu był istotnie wyższy w stosunku do grupy kontrolnej. Po wyrównaniu stanu metabolicznego, poziom kortyzolu w tej grupie uległ normalizacji. 2. Pomimo podwyższonego poziomu kortyzolu w grupie dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą rytm dobowy kortyzolu był zachowany. 3. U dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą stwierdza się zależność między poziomem kortyzolemii a wskaźnikami wyrównania metabolicznego cukrzycy (fruktozamina). 27

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):21-28 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Bezverkhaia T.P., Markov V.V.: The rate of cortisol secretion in patients with diabetes mellitus. Probl. Endokrinol. (Mosk.), 1976:22 (1), 9-12. [2] Couch R.M.: Dissociation of cortisol and adrenal androgen secretion in poorly control insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Endocrinol. (Copenh.), 1992:127 (2), 115-117. [3] Dacou-Voutetakis C., Peppa-Patrikiou M., Dracopoulou M.: Urinary free cortisol and its nyctohemeral variation in adolescents and young adults with IDDM: relation to endothelin 1 and indices of diabetic angiopathy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1998: 11 (3), 437-445 [4] Kinsley B.T., Widom B., Utzschneider K., Simonson D.C.: Stimulus specificity of defects in counterregulatory hormone secretion in insulin-dependent diabetes mellitus: effect of glycemic control. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79 (5): 1383-1389. [5] Radetti G., Paganini C., Gentili L.: Altered adrenal and thyroid function in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Diabetol., 1994:31 (3), 138-140. [6] Valimaki M., Liewendahl K., Nikkanen P., Pelkonen R.: Hormonal changes in severely uncontrolled type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Scan. J. Clin. Lab. Invest., 1991:51, 385-393. [7] Nihalani K.D., Varthakavi P.K., Patel K.L., Merchant P.C.: C- peptide profiles in young diabetics. J. Assoc. Physicians India, 1993:41 (6), 345-349. [8] Novikow V.I.: Study of the glucocorticoid function of the adrenals in patients with diabetes mellitus using a minor dexamethasone test. Probl. Endokrinol., 1976:22 (1), 16-18 [9] Vakov L.: Circadian rhythm of cortisol secretion diabetes mellitus patients. Vutr. Boles, 1984:23 (3), 77-85 [10] Perez R., Sanchez M.L.: Plasma cortisol and adrenal response to ACTH stimulation in diabetes mellitus with moderate decompensation. An. Med. Interna, 1995:12 (6), 267-269. [11] Roy M.S., Roy A., Brown S.: Increased urinary-free cortisol outputs in diabetic patients. Journal of Diabetes and Its Complications, 1998:12, 24-27. [12] Tsigos C., Young R.J., White A.: Diabetic neuropathy is associated with increase of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76 (3), 554-558. [13] Schock A., Schultz M., Kerner W.: The effect of three days of blood glucose normalization by means of an artificial endocrine pancreas on the concentrations of growth hormone, glucagon, and cortisol in juvenile diabetics. Horm. Metab. Res Suppl., 1979:8, 93-96. [14] MacGilivray M.H., Li P.K., Lee J.T.: Elevated plasma B-hydroxybutyrate concentrations without ketonuria in healthy insulindependent diabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982:54, 665-668. [15] Amiel S.: Glucose counter-regulation in health and disease: current concepts in hypoglycaemia recognition and response. O.J.M., 1991:293, 707-727. [16] Wurzburger M.I., Prelevic G.M., Sonksen P.H.: The effects of improved blood glucose on growth hormone and cortisol secretion in insulin-dependent diabetes mellitus. Clin. Endocrinol., 1990:32, 787-797. [17] Adinoff B., Martin P.G., Bone G.: Hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning and cerebro-spinal corticotropin releasing hormone levels in alcoholics after recent and long term abstinence. Arch. Gen. Psychiatry, 1990:47, 325-335. [18] Gold P., Loriaux L., Roy A.: Response to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of the depression and Cushing s disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N. Engl. J. Med., 1986:314, 1330-1335. [19] Jaeckle R., Kathol R., Lopez J.: Enhanced adrenal sensitivity to exogenous ACTH 1-24 stimulation in major depression: Relationship to dexamethasone suppression test results. Arch. Gen. Psychiatry, 1987:44, 233-240. [20] Chopkin S.R., Kelly K.L., Ruderman R.B.: Hormone-fuel interrelationships: fed state, starvation and diabetes mellitus. [w:] Joslin s diabetes mellitus. Red. G.R. Kahl, G.C. Weir, 13 th edition, Philadelphia 1994, 97. [21] Christensen N.J.: Catecholamines and diabetes mellitus. Diabetologia, 1979:16, 211-224. [22] Clanfarani S., Bonfanti R., Bitti M.L.: Growth and insulin-like growth factors (IGFs) in children with insulin-dependent diabetes mellitus at the onset of disease: evidence for normal growth, age dependency of the IGF-binding protein-3 fragment in serum. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85 (11), 4162-4167. 28