Leczenie farmakologiczne choroby afektywnej dwubiegunowej

PRACA POGLÑDOWA REVIEW STRESZCZENIE Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej wymaga stosowania takich leków, które korzystnie wp ywajà zarówno na objawy maniakalne, jak i depresyjne, jednoczeênie zapobiegajàc nawrotom choroby. Celem pracy by a analiza przydatnoêci nowych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Materia i metoda: dokonano przeglàdu piêmiennictwa na temat zastosowania nowych leków przeciwpadaczkowych w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Wyniki: klasyczne leki normotymicze majà udowodnionà skutecznoêç, natomiast niekiedy sà przez chorych êle tolerowane. Poszukiwania nowych leków stosowanych w chorobie afektywnej dwubiegunowej koncentrujà si na nowych lekach przeciwpadaczkowych. Wi kszoêç doniesieƒ powsta o, niestety, na podstawie badaƒ otwartych z udzia em niehomogennych i nielicznych grup chorych. Ma o jest klinicznych badaƒ randomizowanych. Najwi cej danych o skutecznoêci nowych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej dotyczy lamotryginy. Sporo jest te danych o dzia aniu gabapentyny i okskarbazepiny. Inne leki o potencjalnej skutecznoêci w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej to m. in. topiramat i lewetiracetam. Wnioski: konieczne jest jednak prowadzenie obszernych kontrolowanych badaƒ klinicznych. S owa kluczowe: choroba afektywna dwubiegunowa, leczenie normotymiczne, nowe leki przeciwpadaczkowe SUMMARY In the treatment of bipolar disorders drugs which are efficacious against both manic and depressive symptoms, as well as may prevent the recurrence of affective episodes, are needed. The aim: the papers prestent the current status of the use of newer anticonvulsants in bipolar disorders. Method: the review of current literature in terms of the use of new anticonvulsants in the treatemrnt of bipolar disorders. Results: all classic mood stabilizers have been proved to be efficacious in the treatment of bipolar disorders, however some patients experience unacceptable side-effects. One of the direction in search for better drugs to be used in bipolar disorders is to concentrate on anticonvulsant drugs of new generation. Unfortunately, the good proportion of available data on the efficacy and tolerability of these new drugs, is based on open clinical reports which include small number of heterogenic patients or even on separated case MAREK JAREMA III Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Leki przeciwpadaczkowe II generacji w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej New anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder Leczenie farmakologiczne choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) ma na celu przede wszystkim usuwanie objawów manii, usuwanie objawów depresji oraz zapobieganie zmianom fazy i nawrotom objawów. Od wielu lat wiadomo, e najwi kszym problemem jest zapobieganie nawrotom manii czy depresji i zapobieganie wahaniom nastroju. Chorzy na ChAD sà pod sta à presjà, gdy bojà si, e nawet w czasie dobrego samopoczucia (remisji, czy eutymii) mo e dojêç do pogorszenia ich stanu z przyczyn, które nie sà wyjaênione. Nawet Êcis e przestrzeganie zaleceƒ lekarza i stosowanie leczenia profilaktycznego, zapobiegajàcego nawrotom choroby, nie gwarantuje, niestety, utrzymania remisji. Dlatego tak wa ne jest dà enie do zastosowania jak najbardziej skutecznego leczenia, aby zminimalizowaç ryzyko nawrotu ChAD, a tym samym uwolniç chorych od obaw, e kolejna faza choroby znowu wytràci ich z normalnego funkcjonowania. Rozwiàzaniem tego problemu wydaje si stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Zarówno karbamazepina, jak i walproiniany sà szeroko stosowane w leczeniu padaczki, a jednoczeênie sà najpopularniejszymi, obok soli litu, lekami stabilizujàcymi nastrój. Logiczne wi c jest, e poszukiwania bardziej skutecznych leków profilaktycznych w ChAD, zwróci y si w stron nowych, II generacji leków przeciwpadaczkowych (IIGLPEpi). Aby zrozumieç mo liwoêci terapeutyczne jakie daje ta grupa leków, nale y zaczàç od prób wyjaênienia mechanizmu ich dzia ania w ChAD. Jakkolwiek nie jest to atwe, mo na odnieêç ich dzia ania do 3 modeli pod o a biologicznego ChAD: uk adowego, neurotransmiterów oraz molekularnego [1]. Zak adajàc koncepcj rozniecania (kindling) i uwra liwienia (sensitization) w ChAD mo na przyjàç, e stres u wra liwej osoby zmienia struktur i funkcj ró nych systemów w o.u.n., co z kolei uwra liwia jeszcze bardziej t osob na czynniki psychospo eczne przyczyniajàc si do wyst powania i nasilenia objawów ChAD. Leki przeciwpadaczkowe sà, jak wiadomo, skuteczne w niwelowaniu zjawiska kindlingu. Drugi mechanizm odnosi si bezpoêrednio do funkcji neuroprzekaêniczych w o.u.n. Sàdzi si, e ich wzajemne oddzia ywanie (balans) w okreêlonych regionach mózgu w ChAD jest zaburzony, co przejawia si przede wszystkim w zmianach poziomu serotoniny i dopaminy, a tak e noradrenaliny. Dzia aniem na te uk ady neuroprzekaêników t umaczy si m.in. efekt przeciwdepresyjny le-

286 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 ków, a jednoczeênie ich zdolnoêç do prowokowania zmiany fazy depresyjnej na maniakalnà. Innym wa nym przekaênikiem jest GABA, a w ChAD normalizacja poziomu GABA bywa obserwowana w leczeniu zaburzeƒ nastroju. Niektóre leki przeciwpadaczkowe, powodujà wzrost poziomu GABA, co okazuje si skuteczne w sensie stabilizacji nastroju. Na poziomie molekularnym zmiany w ChAD dotyczà funkcji kana ów jonowych sodowego i wapniowego, które z kolei modyfikujà uwalnianie katecholamin. Zmiany czynnoêci kana ów jonowych prowadzà do zmiany poziomów wewnàtrz- i zewnàtrzkomórkowych neurotransmiterów, co obserwowane jest w zaburzeniach nastroju. Uwa a si, e leki, które modyfikujà czynnoêci kana ów sodowych i wapniowych zmniejszajà uwalnianie katecholamin w manii, a tak e zapobiegajà epizodom depresji stabilizujàc uwalnianie neurotransmiterów. II GLPEpi dzia ajà wi c na kilku poziomach. Ich mechanizm dzia ania uj ty jest w tabeli 1. Tabela 1. Mechanizm dzia ania IILPEpi (wg White [1], zmodyfikowany) Table 1. Mechanizm of action of second generation anticonvulsants (according to White [1], with modifications) Mechanizm dzia ania Blokada kana u sodowego Blokada kana u wapniowego Modulacja receptorów. GABA A Wzrost poziomu GABA Blokada receptorów AMPA Hamowanie anhydrazy w glanowej reports. There is only limited number of large randomized clinical trials on newer anticonvulsants in bipolar patients. Relatively good proportion of data regards lamotrygine. There are also data available on the use of gabapentin or oxcarbazepine. Limited information in terms of the efficacy in bipolar disorders regards topiramate, levetiracetam and others. Conclusion: further large randomized clinical trials are needed.. Key words: bipolar disorders, mood stabilizera, new anticonvulsants Lamotrygina Gabapentyna? Topiramat Okskarbazepina Zonisamid Z mechanizmem dzia ania IILPEpi wià e si ich profil kliniczny. Upraszczajàc problem mo na przyjàç, e cz Êç z nich ma dzia anie g ównie sedujàce, a cz Êç aktywujàce [2]: leki o profilu sedujàcym (prawdopodobnie spowodowanym silnà potencjalizacjà dzia ania GABA) powodujà uspokojenie, dzia ajà antymaniakalnie i anksjolitycznie, ale powodujà tak e poczucie znu enia i przybór wagi; leki o profilu aktywizujàcym (prawdopodobnie zwiàzanym z os abianiem dzia ania kwasu glutaminowego) powodujà popraw w zakresie energii, majà dzia anie przeciwdepresyjne, ale te anksjogenne, oraz powodujà utrat wagi; leki o profilu mieszanym (prawdopodobnie zwiàzanym z interakcjà mi dzy uk adem GABA a kwasem glutaminowym) majà dzia- anie sedujàce oraz powodujà utrat wagi. LAMOTRYGINA SpoÊród IILPEpi lamotrygina ma najwi cej dowodów na skutecznoêç w leczeniu ChAD. Lek ten okaza si bardziej skuteczny w leczeniu manii ni gabapentyna lub placebo [3] oraz równie skuteczny jak sole litu [4]. SkutecznoÊç lamotryginy w porównaniu z placebo odnosi si tak e do depresji w ChAD [5]. Badano równie skutecznoêç lamotryginy w leczeniu ChAD z szybkà zmianà faz (rapid-cycling) i stwierdzono, e wi kszy odsetek chorych leczonych lamotryginà ni otrzymujàcych placebo pozostawa w remisji przez 6 miesi cy [6]. W du ym badaniu prospektywnym [7] oceniano okres, w którym chorzy na ChAD otrzymujàcy lamotrygin, lit lub placebo, nie wymagali

PRACA POGLÑDOWA M. Jarema Leki przeciwpadaczkowe 287 interwencji (czyli pozostawali w dobrym stanie). Okres ten by najd u szy u chorych leczonych lamotryginà, krótszy u chorych otrzymujàcych lit i o ponad po ow krótszy u otrzymujàcych placebo. Szczególnie skuteczna okaza a si lamotrygina w wyd u aniu okresu bez potrzeby interwencji z powodu objawów depresyjnych. Lamotrygina by a ogólnie dobrze tolerowana. Lamotrygina uwa ana jest za skuteczny lek stabilizujàcy, szczególnie w odniesieniu do objawów depresyjnych w przebiegu ChAD. Sà dowody na to, e lek ten jest skuteczny zarówno w leczeniu depresji, jak i w leczeniu podtrzymujàcym, majàcym zapobiegaç nawrotowi objawów depresyjnych, jednoczeênie nie majàc w aêciwoêci leku destabilizujàcego nastrój [8]. Przyjmujàc za miar skutecznoêci normotymicznej leku okres, jaki up ywa do chwili, kiedy kolejna interwencja farmakologiczna jest potrzebna (czyli gdy pojawiajà si objawy wymagajàce zmiany lub dostosowania leczenia), monoterapia lamotryginà znacznie ten okres wyd u a a zarówno w odniesieniu do nawrotów objawów manii czy depresji, jak i epizodu mieszanego. Nie okaza a si natomiast skuteczna w leczeniu ostrej manii, gdzie w porównaniu z lamotryginà, lit okaza si bardziej skuteczny w wyd u aniu okresu do wystàpienia kolejnego epizodu manii [9]. Analizujàc skutecznoêç lamotryginy w ChAD (postaç I i II), na 9 otwartych badaƒ klinicznych, we wszystkich stwierdzono dobrà skutecznoêç leku. W niektórych badaniach skutecznoêç t wyra ano w odsetku chorych, u których stwierdzono popraw (np. 43%, 65% lub 68%, a nawet 84%), albo w postaci proporcji chorych z poprawà wobec ogó u leczonych (np. 4/7, 4/6 remisja i 16/22 poprawa, 8/16) [10]. Podobnie zadowalajàcà skutecznoêç stwierdzono w randomizowanych badaniach klinicznych. W jednym z badaƒ stwierdzono, e czas jaki up ynà do kolejnej interwencji farmakologicznej u chorych leczonych lamotryginà by najd u szy: 200 dni, wobec 93 dni przy stosowaniu placebo i 170 dni przy leczeniu litem (Bowden i wsp., cyt wg. [10]). Autorzy konkludujà, e otwarte i randomizowane badania z zastosowaniem lamotryginy potwierdzajà jej skutecznoêç w leczeniu depresji i zapobieganiu nawrotom depresji w ChAD. Natomiast skutecznoêç tego leku w odniesieniu do manii jest mniej przekonujàca. Poniewa cz Êç chorych uczestniczàcych w badaniach klinicznych lamotryginy, zaliczano do chorych z tzw. szybkà zmianà faz (rapid cycling), autorzy oceniajà, e lek wywiera równie efekt terapeutyczny u tych chorych, chocia efekt ten jest lepszy u chorych z II typem ChAD. Marangell i wsp. [11] poddali analizie 500 chorych na ChAD obj tych programem poprawy leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej. Na podstawie analizy informacji o dotychczasowym leczeniu farmakologicznym, stwierdzili e 15,4% chorych by o leczonych lamotryginà w chwili obj cia ich Programem, 10,4% w przesz oêci otrzymywa o ten lek, zatem ok. 1/4 chorych z ChAD mia a kontakt z tym lekiem. Wed ug autorów lamotrygina uwa ana jest przez praktykujàcych psychiatrów za istotnà alternatyw terapeutycznà w leczeniu ChAD. WÊród tych chorych, u których aktualnie stosowano lamotrygin, wi kszy by odsetek osób zaliczanych do tzw. formy szybkiej zmiany faz, w porównaniu z chorymi, u których nigdy nie stosowano lamotryginy (odpowiednio 62,5 i 43,1%). Wi kszy te by odsetek chorych aktualnie leczonych lamotryginà, u których po wczeêniejszym leczeniu przeciwdepresyjnym obserwowano zmian fazy na maniakalnà (49,3%) ni chorych, którzy nigdy lamotryginy nie otrzymywali (33,3%). Dalsze ró nice mi dzy chorymi, którym lekarz leczàcy zaleci lamotrygin, a tymi, którzy byli leczeni innymi lekami, polega y na tym, e mniejszy by odsetek chorych otrzymujàcych lamotrygin i jednoczeênie lek przeciwdepresyjny (16,9%) w porównaniu z chorymi bioràcymi inny lek normotymiczny jednoczeênie z przeciwdepresyjnym i którzy nigdy nie byli leczeni lamotryginà (29,1%). Autorzy stwierdzajà, e analiza praktyki stosowania leków stabilizujàcych nastrój dowodzi, i lamotrygina bywa ch tniej stosowana u chorych z nawracajàcymi epizodami depresji lub hipomanii w przebiegu ChAD. OdnoÊnie do dawek lamotryginy, Mrangell i wsp. [11] podajà, e u chorych na ChAD lekarze stosowali dawki od 25 do 1200 mg (dawka Êrednia 258,12 ± 200,84 mg). Mniejsze dawki lamotryginy stosowano u chorych, którzy jednocze- Ênie otrzymywali pochodne kwasu walproinowego, podczas gdy ci, którzy àcznie z lamotryginà otrzymywali karbamazepin, z regu y otrzymywali wy sze dawki lamotryginy. T umaczy si to faktem, e klirens lamotryginy jest zmniejszony przez walproiniany, a zwi kszony przez karbamazepin. W podsumowaniu krytycznej oceny dowodów na stosowanie farmakoterapii w ChAD typu II, Hadjipavlou i wsp. [12] oceniajà, e lamotrygina jest jedynym lekiem o skutecznoêci udowodnionej w randomizowanych, podwójnie Êlepych próbach klinicznych. Greil i Kleindienst [13] oceniajà, e monoterapia lamotryginà w ChAD mo e byç szczególnie pomocna w przypadku chorych z szybkà zmianà faz, podajàc dalej, e badania kontrolowane udowodni y jej skutecznoêç w profilaktyce, oraz e àczy si t monoterapi z efektem przeciwdepresyjnym. W ocenie tolerancji tego leku podczas 18 miesi cy jego podawania, najcz stszymi objawami niepo àdanymi by y bóle g owy. SpoÊród powa nych objawów niepo àdanych obserwowano wysypk. Nie stwierdzono natomiast przyboru masy cia a, zaburzeƒ funkcji seksualnych ani objawów odstawiennych po d ugim okresie leczenia [14]. Bowden i wsp. [15] poddali analizie tolerancj tego leku podczas stosowania go przez d ugi okres (do 18 miesi cy) w grupie blisko 1800 chorych, którzy uczestniczyli w du ych, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych tego leku. Stwierdzili, e w leczeniu depresji u chorych z ChAD, lamotrygina by a zarówno skuteczna, jak i dobrze tolerowana, a profil jej tolerancji by zbli ony do placebo. Najcz stszym objawem niepo àdanym w czasie leczenia lamotryginà bywajà bóle g owy. Powa ny objaw niepo àdany, notowany w czasie tych badaƒ to wysypka, która wyst powa a u 0,1% leczonych lamotryginà. Autorzy podkreêlajà, e lamotrygina nie powodowa a przykrych objawów ubocznych, wyst pujàcych przy stosowaniu innych leków normotymicznych, jak np. przyboru masy cia a czy objawów odstawiennych. Jako sposób na zmniejszenie ryzyka wystàpienia manii Goldsmith i wsp. [9] sugerujà stosowanie dawek podzielonych do 200 mg dziennie przez okres 6 tygodni. W zestawieniu dokonanym przez Chang-Gyu i wsp. [10], na podstawie wielu randomizowanych badaƒ klinicznych, najcz Êciej zg aszanym objawem przez chorych na ChAD, le-

288 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 czonych lamotryginà by y bóle g owy (od 3 do 35% chorych zg aszajàcych objawy niepo àdane; odsetek chorych zg aszajàcych ten objaw w czasie otrzymywania placebo wynosi od 13 do 21). Inne objawy niepo àdane zg aszane w czasie leczenia lamotryginà to infekcje, dolegliwoêci bólowe (bez sprecyzowanej lokalizacji, zm czenie, zawroty g owy, nudnoêci. Wysypka wyst powa a u 3 do 14% chorych leczonych lamotryginà, w porównaniu do 0 9% otrzymujàcych placebo. GABAPENTYNA W porównaniu z iloêcià doniesieƒ klinicznych o skutecznoêci lamotryginy, inne nowe leki przeciwdrgawkowe bywa- y dotychczas rzadziej stosowane w ChAD, albo mniej jest rzetelnych klinicznych informacji o ich skutecznoêci i tolerancji w ChAD. Greil i Kleindienst [13] opisujàc koncepcje leczenia w ChAD, wymieniajà wszystkie klasyczne leki normotymiczne (lit, karbamazepin, walproiniany) oraz olanzapin i lamotrygin jako te, co do których skutecznoêci istniejà ewidentne dowody kliniczne, podczas gdy inne leki (grupujàc razem okskarbazepin, klozapin, risperidon, topiramat, nimodipin i gabapentyn ) okreêlajà jako grup cechujàcà si ograniczonymi dowodami skutecznoêci. Gabapentyna jest aminokwasem transportowanym przez membrany przez transporter L-aminokwasów, co mo e prowadziç do nieznacznej redukcji syntezy glutaminianu, jakkolwiek dok adny mechanizm dzia ania leku nie jest poznany. Nie àczy si z receptorami GABA ani miejscami receptorowymi benzodiazepin. Zmniejsza uwalnianie noradrenaliny i dopaminy w komórkach nerwowych. Gabapentyna bywa okreêlana jako przedstawiciel grupy innowacyjnych leków przeciwpadaczkowych III generacji o szerokim spektrum skutecznoêci. Wyniki 21 klinicznych badaƒ otwartych poddanych analizie przez Carta i wsp.[16] sugerujà jej skutecznoêç w leczeniu objawów manii lub hipomanii, tak e u chorych, których klasyfikowano jako opornych wobec standardowego leczenia. Niektóre badania wskazujà, e gabapentyna w monoterapii jest raczej zalecana do leczenia Êrednio nasilonych zespo ów maniakalnych, podczas gdy gabapentyna w po àczeniu z innym lekiem jest zalecana do leczenia ci szych postaci manii (cyt. za Cart i wsp. [16]). Perugi i wsp. [17] uznajà gabapentyn za szczególnie skutecznà w leczeniu objawów depresyjnych w przebiegu zespo ów mieszanych u chorych z ChAD, skoro blisko po owa z leczonych 21 chorych wykaza a popraw po leczeniu, która u niemal wszystkich chorych utrzymywa a si od 4 do 12 miesi cy, a chorzy ci wymagali mniej leków dodatkowych. U chorych uwzgl dnionych w tym badaniu poprawa objawów manii by a nieistotna. Brakuje d ugoterminowych badaƒ nad skutecznoêcià gabapentyny. Wed ug Schaffer i Schaffer [17] oko o 1/3 chorych na ChAD odnosi korzyêci z podtrzymujàcego leczenia gabapentynà, która mo e te byç z powodzeniem stosowana jako lek podnoszàcy skutecznoêç w d ugotrwa ym leczeniu ChAD. Istniejà tak e doniesienia o skutecznoêci gabapentyny w lekko- i Êrednionasilonej depresji w ChAD [19], ale trzeba te wziàç pod uwag to, e stosowanie gabapentyny u niektórych chorych wiàza o si ze zmianà fazy na maniakalnà [20]. Analiza czterech randomizowanych badaƒ klinicznych gabapentyna dostarcza informacji o ograniczonej jej skutecznoêci w ChAD. W 2-tygodniowym badaniu Alberti i wsp. [21], do którego w àczono tak e chorych na psychoz schizoafektywnà, skutecznoêç gabapentyny by a porównywalna ze skutecznoêcià walproinianów. W innym krótkoterminowym badaniu u chorych z zespo ami maniakalnymi, opornych na leczenie, stosowanie leczenia skojarzonego litu z gabapentynà okaza o si skuteczniejsze ni lit àczony z placebo (Guille i wsp., cyt wg [16]). W badaniu podobnej populacji, ale trwajàcym do 10 tygodni [22] u opornych na leczenie chorych z typem I ChAD, gabapentyna nie okaza a si skuteczniejsza ni placebo. Porównujàc skutecznoêç lamotryginy i gabapentyny oraz placebo w 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem doboru krzy owego (cross over) Frey i wsp. [23] stwierdzili, e jedynie lamotrygina okaza a si skuteczniejsza ni placebo, a odsetek chorych, którzy wykazali popraw po leczeniu gabapentynà wynosi 26 wobec 23 chorych otrzymujàcych placebo i a 52 leczonych lamotryginà. Evins [24] wskazuje, e gabapentyna mimo i okaza a si skuteczna w niektórych próbach klinicznych u chorych z manià, jednak e sà te doniesienia o braku jej skutecznoêci u tych chorych, w porównaniu z placebo. Natomiast Ghaemi i wsp. [26] powo ujà si na doniesienia o dobrych wynikach leczenia depresji u chorych na ChAD za pomocà gabapentyny. Na 50 chorych z zaburzeniami afektywnymi, gabepentyn uznano za Êrednio do wyraênie skutecznà u 30% chorych, przy czym zanotowano tendencj do uzyskiwania wi kszej poprawy w leczeniu gabapentynà chorych z typem II ChAD. Wed ug oceny Carta i wsp. [16] istnieje wyraêny rozdêwi k mi dzy wynikami prób otwartych a kontrolowanymi badaniami klinicznymi z u yciem gabapentyny (choç liczba tych ostatnich jest ma a). Za te ró nice mogà byç odpowiedzialne ograniczenia metodologiczne stwierdzone w analizie badaƒ kontrolowanych. Carta i wsp. [16] zaliczajà do nich ró ne dawki gabapentyny (nawet do blisko 4 g dziennie), heterogennoêç grup chorych w àczanych do badaƒ, w tym fakt, e du o jest wêród nich chorych lekoopornych oraz ma a liczba badanych chorych. Wyt umaczeniem, choç kontrowersyjnym, rozbie noêci w wynikach badaƒ otwartych i randomizowanych, mo e byç propozycja Ghaemi i wsp. [26], e ró nice w dzia- aniu gabapentyny, w porównaniu z innymi lekami normotymicznymi, wynikajà z tego, e gabapentyna wp ywa na te objawy, które nie sà oceniane przy u yciu standardowych narz dzi klinicznej oceny, jak skala manii Younga czy skala Hamiltona. Mo na to zrozumieç w kontekêcie choçby takich faktów, jak anksjolityczne w aêciwoêci gabapentyny lub jej korzystny wp yw na impulsywnoêç i agresywnoêç chorych [16]. TOPIRAMAT Stosowanie topiramatu w leczeniu zespo ów maniakalnych, zarówno w monoterapii, jak i w po àczeniu ze stabilizatorem nastroju, da o zach cajàce wyniki. O potencjalnych mo liwoêciach topiramatu, g ównie jako leku stosowanego w manii, donosi Maidment [27], korzystajàc z publikowanych badaƒ otwartych, zaznaczajàc jednoczeênie, e konieczne sà dalsze, randomizowane badania kliniczne. Pomi dzy 2 a 6 tygodniem leczenia 59% chorych z zespo em maniakalnym i 55% chorych z depresjà wykazywa o popraw po topiramacie [28]. W innym opracowaniu, dobre efekty leczenia manii topiramatem stwierdzono u 61,5% chorych [29]. Grunze i wsp. [30] obserwowali popraw objawów maniakalnych ju

PRACA POGLÑDOWA M. Jarema Leki przeciwpadaczkowe 289 w ciàgu 10 dni leczenia topiramatem w dawkach od 25 do 200 mg/dz u 64% chorych. W kontrolowanym badaniu klinicznym topiramat okaza si istotnie bardziej skuteczny wobec objawów depresyjnych mierzonych skalà HAMD, jak i maniakalnych ocenianych skalà YMRS, zarówno w dawkach 256 mg/dz, jak i 512 mg/dz ni placebo [31]. Tomiramat okaza si równie skuteczny w leczeniu skojarzonym z innym lekiem normotymicznym chorych z zespo ami maniakalnymi (tak e z zespo ami mieszanymi oraz z szybkà zmianà faz) opornych na leczenie kombinowane lekiem normotymicznym i przeciwpsychotycznym. Popraw u 55% chorych z objawami psychotycznymi obserwowano w okresie 2 4 tygodni po w àczeniu topiramatu w dawkach wzrastajàcych co 3 7 dni o 25 do 50 mg; dawka Êrednia wynosi a 210 mg/dz.. Podobnie Lykouras i Hatzimanolis [32] donosili o skutecznym stosowaniu topiramatu w leczeniu skojarzonym z lekiem normotymicznym. Na 56 chorych z ChAD obserwowanych w ciàgu roku, a u 50 stwierdzono wyraênà redukcj wyst powania nowych epizodów manii lub depresji. W leczeniu spektrum zaburzeƒ dwubiegunowych, analiza 76 chorych otrzymujàcych topiramat dowiod a, e 47% spoêród nich wykaza o agodnà popraw wed ug skali CGI- -I, podczas gdy 13% popraw Êrednià do wyraênej [33]. Natomiast wyniki leczenia topiramatem depresji w ChAD sà niejednoznaczne [24]. McElroy i wsp. [34] nie zaobserwowali poprawy po dodaniu topiramatu u 11 chorych z depresjà. McIntyre i wsp. [35] zanotowali natomiast porównywalnà skutecznoêç topiramatu i bupropionu w czasie 8-tygodniowej randomizowanej próby u 36 chorych z depresjà w przebiegu ChAD. U wielu chorych otrzymujàcych topiramat obserwowano utrat masy cia a; u Viety i wsp. [28] by o to 10 z 34 chorych, a Ghaemi Manwani [33] obserwowali spadek masy cia a Êrednio o 14,2 funta (ok. 7 kg) u 50% chorych. Tak e McIntyre i wsp. [35] zanotowali istotny (Êrednio 6,2 kg w ciàgu 8-tygodniowej obserwacji) spadek masy cia a u swoich chorych. O utracie wagi przez wszystkich pacjentów leczonych topiramatem donoszà Chengappa i wsp. [36]. OKSKARBAZEPINA Okskarbazepina, pochodna ketonowa karbamazepiny, o lepszym profilu tolerancji ni karbamazepina, znana jest od ponad 15 lat, ale ma o jest doniesieƒ na temat jest skutecznoêci w leczeniu ChAD [37]. SkutecznoÊç okskarbazepiny w leczeniu manii okaza a si porównywalna ze skutecznoêcià walproinianu [38]. W dawkach maksymalnych (do 2,1 g dziennie) stosowanych u 48 chorych z zespo em maniakalnym, dobry efekt terapeutyczny obserwowano u 83% chorych, a u 94% tolerancj leku uznano jako dobrà [39]. Opisujàc wyniki innego badania, autorzy ci stwierdzajà, e w porównaniu z haloperidolem, efekt leczenia objawów maniakalnych okskarbazepinà by nieco szybszy. Z kolei Velikonja i Heinrich [40] donoszà o lepszej skutecznoêci okskarbazepiny wobec takich objawów jak wrogoêç oraz zespó paranoidalny (leczeni byli tak e chorzy z zespo ami schizofrenicznymi). Grant i Faulds [41] oceniajà, e profil tolerancji okskarbazepiny jest o tyle lepszy ni karbazepiny, e po zmianie leczenia objawy nietolerancji karbamazepiny ulegajà zmniejszeniu. Poddawano te ocenie skutecznoêç okskarbazepiny w profilaktyce ChAD, jednak na ma ych grupach chorych (np. 8 pacjentów). Lek okaza si skuteczny i nieco lepiej tolerowany ni sole litu [42]. Cz Êç cytowanych badaƒ pochodzi z lat 80. XX w. W nowszym opracowaniu, Benedetti i wsp. [43] ocenili jako dobrà skutecznoêç okskarbazepiny jako leku potencjalizujàcego dzia anie litu (u chorych opornych na lit) w okresie do 12 miesi cy leczenia. Na 18 chorych leczonych, u 11 stwierdzono popraw. A 66,3% tych chorych by o w stabilnym stanie przez ca y okres obserwacji. Centorrino i wsp. [44] poddali analizie historie choroby pacjentów, których leczono w ich szpitalach okskarbazepinà przez pierwsze 15 miesi cy jej stosowania. Profil diagnostyczny tych chorych by ró ny: mania, depresja, psychoza. Ârednia dawka okskarbazepiny wynosi a 831 mg dziennie i by a wy sza dla m czyzn ni dla kobiet. Jako lek normotymiczny, okskarbazepin podawano przy wypisie ze szpitala 44% chorych, którzy w szpitalu byli nià leczeni. Leczenie przerwano u 20% pacjentów z powodu nieskutecznoêci i u 4% z powodu objawów niepo àdanych. Oceniajàc skutecznoêç okskarbazepiny w warunkach badania naturalistycznego, Ghaemi i wsp. [45] poddali analizie historie choroby 42 chorych otrzymujàcych okskarbazepin w monoterapii albo dodanà do stabilizatora nastroju (lit lub walroiniany). Chorzy okreêlani byli jako oporni na leczenie lub cierpiàcy na ci ki epizod ChAD. Âredni okres leczenia wynosi 16,2 ± 15,8 tygodni, a Êrednia dawka okskarbazepiny wynosi a 1056,6 ±576,8 mg i waha a si od 150 do 2400 mg dziennie. Uznano, e u 57% chorych leczenie okskarbazepinà okaza o si skuteczne, przy czym ta skutecznoêç by a nieco lepsza u tych chorych, którzy otrzymywali okskarbazepin przez co najmniej 4 tygodnie i by a zdecydowanie lepsza u m czyzn (u wszystkich obserwowano popraw ) ni u kobiet (poprawa tylko u 14 kobiet na 32 leczonych). Leczenie okskarbazepinà przerwano u 52% chorych, w tym u 24% z powodu nieskutecznoêci i u 29% z powodu objawów niepo àdanych. Raja i Azzoni [46] porównujàc skutecznoêç okskarbazepiny z walproinianem w leczeniu chorych z zaburzeniami afektywnymi oraz schizoafektywnymi, uznali, e leki te sà podobnie skuteczne, ale okskarbazepina by a bardziej skuteczna w zmniejszaniu nasilenia objawów negatywnych, co okre- Êlili jako efekt nieoczekiwany. Okskarbazepina jest nieco lepiej tolerowana ni karbazepina, szczególnie w odniesieniu do powa nych objawów niepo àdanych, a które zmuszajà do zaprzestania leczenia. Na 93 leczonych chorych na padaczk, terapi okskarbazepinà przerwano u 13 chorych, podczas gdy stosunek taki u chorych otrzymujàcych karbazepin wynosi 25/100 [47]. Okskarbazepina wykazuje te mniej niebezpiecznych interakcji lekowych [13]. Najcz Êciej spotykanymi objawami niepo àdanymi w czasie leczenia okskarbazepinà sà nudnoêci, bóle i zawroty g owy, zm czenie [37]. INNE NOWE LEKI PRZECIWPA- DACZKOWE Lewetiracetam jest nowym lekiem przeciwpadaczkowym. Wst pna ocena przypadków osób chorych na ChAD, leczonych tym lekiem wydaje si zach cajàca. Braunig i Kruger [48] donoszà o skutecznym leczeniu lewetiracetamuen chorych z tzw. szybka zmianà faz, opornych na konwencjonalne

290 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 leczenie i skomplikowanych. Ich doêwiadczenie sugeruje, e leczenie tym lekiem poprawi o obraz kliniczny w zakresie zarówno objawów depresyjnych, jak i maniakalnych, a tak e przerwa o szybkie zmiany faz. Wang i wsp. [19] uwa ajà, e potencjalne mo liwoêci tego leku polegajà na tym, e wchodzi on w bardzo niewiele interakcji z innymi lekami. Z innych leków przeciwpadaczkowych nowej generacji, nale y wymieniç tiagabin, którà àczono z innym lekiem u chorych na ChAD, ale rezultaty okaza y si niejednoznaczne. Natomiast pierwsze doêwiadczenia z zonisamidem sugerujà jego skutecznoêç w leczeniu chorych z manià [24]. Wyniki te wymagajà jednak potwierdzenia w szerszych badaniach klinicznych. Podsumowujàc, nale y podkreêliç, e dotychczasowy stan wiedzy pozwala przypuszczaç, i post py w farmakoterapii w ChAD pozwolà na bardziej skutecznà terapi. W chwili obecnej trudno jest przyjàç, i dysponujemy lepszymi lekami stabilizujàcymi nastrój ni leki klasyczne, jak sole litu, walproiniany czy karbamazepina. Wydaje si, e dane dotyczàce skutecznoêci niektórych leków przeciwpadaczkowych nowej generacji, pozwalajà znaleêç alternatyw dla leków klasycznych. Wa ne przy tym sà dowody z obszernych randomizowanych badaƒ klinicznych, prowadzonych przez d u szy okres leczenia. Tylko bowiem takie dane mo na skonfrontowaç z posiadanymi przez nas informacjami o skutecznoêci leków klasycznych. Optymalnym rozwiàzaniem by oby stosowanie leku skutecznego wobec objawów maniakalnych, depresyjnych i jednoczeênie zapobiegajàcego nawrotom w ChAD. Z ostro noêcià nale y odnosiç si do informacji o skutecznoêci nowych leków w leczeniu ChAD, opartych na otwartych próbach lub doniesieniach kazuistycznych. Obecny stan wiedzy pozwala mieç nadziej na dalszy rozwój badaƒ w kierunku znalezienia optymalnego leku w ChAD. Natomiast cz sto si zdarza, e doniesienia dotyczàce nowych leków przeciwpadaczkowych, opierajà si na stosowaniu tych leków u chorych, u których leki klasyczne okaza y si ma o skuteczne. Tak wi c inny tor poszukiwaƒ to znalezienie leków skutecznych dla chorych opornych na leki klasyczne. Pozostaje mieç nadziej, e w nied ugim czasie uzyskamy wi cej informacji na temat leków nowej generacji w leczeniu ChAD, co z pewnoêcià przyczyni si do poprawy sytuacji naszych chorych. Nie nale y bowiem zapominaç, e w leczeniu ChAD obowiàzujà 3 podstawowe zasady [49]: 1. Stosowanie przede wszystkim leków o udowodnionej skutecznoêci. 2. Stosowanie leku normotymicznego w ka dej fazie leczenia 3. Stosowanie wielofazowej strategii leczenia, aby àczyç aktualny stan chorego z w aêciwym planem terapeutycznym. PIÂMIENNICTWO 1. White HS: Mechanism of action of newer anticonvulsants, J. Clin. Psychiatry, 2003, 64, Suppl. 8, 5 8. 2. Ketter T.A., Wang P.W., Becker O.V., Nowakowska C., Yang Y.S.: The diverse roles of anticonvulsants in bipolar disorders, Ann. Clin. Psychiatry 2003, 15, 95 108. 3. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Donn R.T., Opeer A.M., Osuch E.A., Luckenbauch D.A., Cora-Locatelli G., Leverich G.S., Post R.M.: A placebo-controlled study of lamotrygine and gabapentin monotherapy In refractory mood disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 607 614. 4. Ichim L., Berk M., Brook S.: Lamotrygine compared with lithium in mania: a double- -blind randomized controlled trial, Ann. Clin. Psychiatry 2000, 12, 5 10. 5. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S., Lamictal 602 Study Group: A double-blind placebo-controlled study of lamotrygine monotherapy in outpatients with bipolar I depression, J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 79 88. 6. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L., Sach G.S., Swann A.C., McElroy S.L., Kusumaker V., Ascher J.A., Earl N.L., Greene P.L., Monaghan E.T., for the Lamictal 614 Study Group. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrygine in rapid- -cycling bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2000, 61, 841 850. 7. Calabrese J.R., Vieta E., Shelton M.D.: Latest maintenance data on lamotrygine in bipolar disorder, Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 3, Suppl. 2, 57 66. 8. Herman E: Lamotrygine: a depression mood stabilizer, Eur. Neuropsychopharmacol. 2004, 14, Suppl. 2, S89 93. 9. Goldsmith D.R., Wagstaff A.J., Ibbotson T., Perry C.M.: Lamotrygine: a review of its use in bipolar depression, Drugs 2003, 63, 2029 2050. 10. Chang-Gyu H., Gyulai L., Baldassano C.F., Lenox R.H.: The current understanding of lamotrygine as a mood stabilizer, J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 791 804. 11. Marangell L.B., Martinez J.M., Ketter T.A., Bowden C.L., Goldberg J.F., Calabrese J.R., Miyahara S., Miklowitz D.J., Sachs G.S., Thase M.E.: Lamotrygine treatment of bipolar disorder: data from the first 500 patients in STEP-BD, Bipolar Disorder 2004, 6, 139 143. 12. Hadjipavlou G., Mok H., Yatham L.N.: Pharmacotherapy of bipolar II disorder: a critical review of current evidence, Bipolar Disorder 2004, 6, 14 25. 13. Greil W., Kleindienst N.: Concepts in the treatment of bipolar disorder, Acta Psychiatr. Scand. 2003, 108, Suppl. 418, 41 46. 14. Vieta E., Young A., Berk M., Asnis G., Sachs G., Bowden C., Calabrese J.: Safety and tolerability of lamotrygine in bipolar disorder. Abstrakt XVI Kongresu ECNP, Praga, 20-24.09.2003. 15. Bowden C.L., Asnis G.M., Ginsberg L.D., Bentley B., Leadbetter R., White S.: Safety and tolerability of lamotrygine for bipolar disorder, Drug Saf. 2004, 27, 173 184. 16. Carta M.G., Hardoy M.C., Hardoy M.J., Grunze H., Carpiniello B.: The clinical use of gabapentin in bipolar spectrum disorders, J. Aff. Disord. 2003, 75, 83 91. 17. Perugi G., Toni C., Ruffolo G., Sartini S., Simonini E., Akiskal H.: Clinical experience using adjunctive gabapentin in treatment-resistant bipolar mixed states, Pharmacopsychiatry 1999, 32, 136 141. 18. Schaffer C.B., Schaffer L.C.: Open maintenance treatment of bipolar disorder spectrum patients who responded to gabapentin augmentation in acute phase treatment, J. Affect. Disord. 1999, 55, 237 240. 19. Wang P.W., Ketter T.A., Becker O.V., Nowakowska C.: New anticonvulsant medication

PRACA POGLÑDOWA M. Jarema Leki przeciwpadaczkowe 291 uses in bipolar disorder. CNS Spectr. 2003, 8, 941 947. 20. Short C., Cooke L.: Hypomania induced by gabapentin, Br. J. Psychiatry 1995, 166, 679 680. 21. Alberti G.G., Garini R., Marezolini M.N., Belz J., Greco M.I., Maresca G.: Efficacy and tolerability of gabapentin and valproate in the neuroleptic treatment of acute manic syndromes, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9, Suppl. 5, S210 211. 22. Pande A.C., Crockatt J.G., Janney C.A., Werth J.L., Tsaroucha G.: Gabapentin in bipolar disorder: a placebo-controlled trial of adjunctive therapy, Bipolar. Disord. 2000, 2, 249 255. 23. Frey M., Ketter T.A., Kimbrell T.A.: A placebo-controlled study of lamotrygine and gabapentin monotherapy in refractory disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 607 614. 24. Evins E.A.: Efficacy of newer anticonvulsants in bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, suppl 8, 9 14. 25. Ghaemi S.N., Goodwin F.K.: Gabapentin treatment of the non-refractory bipolar spectrum: an open case series, J. Affect. Disord. 2001, 65, 167 171. 26. Ghaemi S.N., Katzow J.J., Desai S.P., Goodwin F.K.: Gabapentin treatment of mood disorders: a preliminary study, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 426 429. 27. Maidment I.D.: The use of topiramate in mood stabilization, Ann. Psychopharmacother. 2002, 36, 1277 1281. 28. Vieta E., Torrent C., Garcia-Ribas G., Gilabert A., Garcia-Pares G., Rodriguez A., Cadavall J., Garcia-Castrillon J., Lusilla P., Arrufat F.: Use of topiramate in treatment-resistant bipolar spectrum disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2003, 22, 431 435. 29. Bozikas V.P., Petrikis P., Kourtis A., Youlis P., Karavatos A.: Treatment of acute mania with topiramate in hospitalized patients, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002, 6, 1203 1206. 30. Grunze H.C., Normann C., Langosch J.: Antimanic efficacy of topiramate in 11 patients in an open trial with an on-off-on design, J. Clin. Psychiatry 2001, 62, 464 468. 31. Chengappa K.N., Rathore D., Levine J.: Topiramate as add-on treatment for patients with bipolar mania, Bipolar. Disord. 1999, 1, 42 53. 32. Lykouras L., Hatzimanolis J.: Adjunctive topiramate in the manitenence treatment of bipolar disorders: as open-label study, Curr. Med. Res. Opin. 2004, 20, 843 847. 33. Ghaemi S.N., Manwani S.G., Katzow J.J., Ko J.Y., Goodwin F.K.: Topiramate treatment of bipolar spectrum disorders: a retrospective chart review, Ann. Clin. Psychiatry 2001, 13, 185 189. 34. McElroy S.L., Suppes T., Keck P.E.: Open- -label adjunctive topiramate in the treatment of bipolar disorders, Biol. Psychiatry 2000, 47, 1025 1033. 35. McIntyre R., Mancini D., McCann S.: Randomised, single-blind comparison of topiramate and bupropion as add-on therapy in bipolar depression, Bipolar Disord. 2001, 3, Suppl., 47. 36. Chengappa K.N.R., Gershon S., Levine J.: The evolving role of topiramate among other mood stabilizers in the management of bipolar disorder, Bipolar Disord. 2001, 3, 215 232. 37. Dietrich D.E., Kropp S., Emrich H.M.: Oxcarbazepin in der Behandlung affektiver und schzoaffektiver Erkrankungen, Fortschritte Neurol. Psychiat. 2003, 71, 255 264. 38. Emrich H.M., Dose M., von Zerssen D.: The use of sodium valrpoate, carbamezepine and oxcarbazepine in patients with affective disorders, J. Affect. Disord. 1985, 8, 243 250. 39. Muller A.A., Stroll K.D.: Carbamazepine and oxcarbazepine in the treatment of manic syndromes studies in Germany. [w:] H. Emrich, T. Okuma, A.A. Muller (red.), Anticonvulsants inaffective disorders, Elsevier, Amsterdam 1984, 139 147. 40. Velikonja M., Heinrich K.: Effect of oxcarbazepine (GP 47.680) on affective and schizoaffective symptoms: a preliminary report, [w:] H. Emrich, T. Okuma, A.A. Muller (red.), Anticonvulsants in affective disorders, Elsevier, Amsterdam 1984, 208 210. 41. Grant S.M., Faulds D.: Oxcarbazepine a review of its pharmacology and therapeutic potential in epilepsy, trigeminal neuralgia and affective disorders, Drugs 1992, 43, 873 888. 42. Cabrera J.F., Muhlbauer H.D., Schley J., Stoll K.D., Muller-Oerlichhausen B.: Long-term randomized clinical trial on oxcarbazepine vs. lithium in bipolar and schizoaffective disorders: preliminary results, Pharmacopsychiatry 1986, 19, 282 283. 43. Benedetti A., Lattanzi L., Pini S., Musetti L., Dell`Osso L., Cassano G.B.: Oxcarbazepine as add-on treatment in patients with bipolar manic, mixed or depressive episode, A. Affect. Disord. 2004, 79, 273 277. 44. Centorrino F., Albert M.J., Berry J.M., Kelleher J.P., Fellman V., Line G., Koukopoulos A.E., Kidwell J.E., Fogarty K.V., Baldessarini R.J.: Oxcarbazepine: clinical experience with hospitalized psychiatric patients, Bipolar Disord. 2003, 5, 370 374. 45. Ghaemi S.N., Douglas A., Klugman J., Rosenquist B.S., Hsu D.J.: Oxcarbazepine treatment of bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, 943 945. 46. Raja M., Azzoni A.: Oxcarbazepine vs. valproate in the treatment of mood and schizoaffective disorders, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2003, 6, 409 414. 47. Dam M., Ekberg R., Loynind Y., Waltimo O., Jakobsen K.: A duble-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newy diagnosed, previously untreated epilepsy, Epilepsy Res. 1989, 3, 70 76. 48. Braunig P., Kruger S.: Levetiracetam in the treatment of rapid cycling bipolar disorders, J. Psychopharmacol. 2003, 17, 239 241. 49. Sachs G.S.: Decision tree for the treatment of bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, Suppl. 8, 35 40. Adres do korespondencji: Marek Jarema III Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie ul. Sobieskiego 9 02-957 Warszawa tel/fax: (022) 842 4087 e-mail: jarema@ipin.edu.pl