Powikłania infekcyjne po transplantacji alogenicznych komórek hematopoetycznych

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 363 370 LIDIA GIL Powikłania infekcyjne po transplantacji alogenicznych komórek hematopoetycznych Infectious complication after allogeneic stem cell transplantation Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Mieczysław Komarnicki STRESZCZENIE Zakażenia należą do najpoważniejszych powikłań po transplantacji alogenicznych komórek hematopoetycznych (allosct). Pomimo poprawy w zakresie leczenia wspomagającego są one odpowiedzialne za 17 20% zgonów po allo- SCT. Występowanie i charakterystyka infekcji jest funkcją zaburzeń odporności po leczeniu. W pracy przedstawiono najczęściej występujące zakażenia w okresie neutropenii i po rekonstytucji granulopoezy, zasady ich rozpoznawania i leczenia zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami. SŁOWA KLUCZOWE: Zakażenia Transplantacja alogenicznych komórek hematopoetycznych Profilaktyka Leczenie SUMMARY Infections remain the most important complication after allogeneic stem cell transplantation (allosct). Despite progress in the management of infectious complications, 17 20% of all post transplants deaths is caused by infections. Incidence and infection characteristics after allosct are the function of immunodeficency. The most common infections during neutropenia and after hematopoietic recovery, diagnostic and treatment strategies, according to current recommendation, are presented. KEY WORDS: Infections Allogeneic stem cell transplantation Prevention Treatment WSTĘP Transplantacja alogenicznych komórek hematopoetycznych (allosct; allogeneic stem cell transplantation) jest współcześnie uznaną metodą leczenia nowotworowych i nienowotworowych chorób krwi. Postęp jaki dokonał się na przestrzeni ostatnich 50 lat dotyczący leczenia wspomagającego, techniki transplantacyjnej i doboru dawców, wpływa na stałe zwiększanie się liczby transplantacji oraz rozszerzanie wskazań do tej metody leczenia w odniesieniu do rodzaju schorzenia, jak i wieku chorych. Leczenie z zastosowaniem allosct głęboko i długotrwale ingeruje w układ immunologiczny biorcy. Powoduje to, że zakażenia, pomimo coraz lepszej skuteczności leczenia wspomagającego, nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych, należą do najpoważniejszych powikłań potransplantacyjnych. W oparciu o dane IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) infekcje odpowiedzialne są za 17 20% zgonów po allohsct od dawców rodzinnych lub niespokrewnionych i stanowią drugą co do częstości po nawrotach choroby podstawowej przyczynę śmiertelności [1]. Ryzyko powikłań infekcyjnych wśród pacjentów poddawanych allosct jest wyższe w porównaniu do chorych leczonych za pomocą terapii konwencjonalnej stosowanej w hematologii. Wymienia się

364 L. GIL wiele czynników wpływających na to ryzyko, a związanych z zaburzoną rekonstytucją układu odpornościowego po leczeniu (Tabela 1). Tabela 1. Czynniki wpływające na układ odpornościowy i ryzyko zakażeń po allosct Table 1. Risk factors affecting immune reconstitution and infectious complication after allosct Czynniki ryzyka zakażeń Czynniki zależne od chorego Wiek Choroba podstawowa Kondycjonowanie (cytostatyki) Profilaktyka GVHD (leki immunosupresyjne) Czynniki genetyczne Zgodność w układzie HLA Polimorfizm genów Materiał przeszczepiany Źródło komórek hematopoetycznych Manipulacje na materiale przeszczepianym Powikłania potransplantayjne GVHD Leczenie immunosupresyjne GVHD graft versus host disease; choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi HLA human leukocyte antigens; ludzkie antygeny różnicowania tkankowego Te czynniki sumują się z innymi, uznanymi powszechnie za istotne dla występowania zakażeń, takich jak neutropenia, stosowanie cewników naczyniowych, uszkodzenie śluzówek czy też charakterystyka zakażeń występujących w danym ośrodku. Zrozumienie mechanizmów prowadzących do powikłań infekcyjnych po przeszczepieniach doprowadziło do opracowania procedur profilaktycznych oraz strategii diagnostycznych i terapeutycznych, stosowanych dzisiaj powszechnie. Szczególnie przydatne są wytyczne opracowane w ramach European Conference on Infection in Leukemia (ECIL), jako wynik współpracy ekspertów EBMT (European Blood and Bone Marrow Transplantation Group), EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), LeukemiaNet i ICHS (Immunocompromised Host Society) [2 7]. Wykorzystuje się zalecenia amerykańskiego IDSA (Infectious Diseases Society of America) [8 10] oraz definicje ujednolicające pojęcia dotyczące gorączki neutropenicznej i zakażeń grzybiczych [11, 12]. Poniżej przedstawiono najczęściej występujące zakażenia po allosct, zasady ich diagnostyki i leczenia w oparciu o system rekomendacji IDSA [13]. Charakterystyka zakażeń po allosct Występowanie powikłań infekcyjnych po alotransplantacji jest funkcją zaburzeń odporności towarzyszących różnym etapom leczenia. W klasycznym ujęciu można wyodrębnić trzy okresy, z różną charakterystyką zakażeń zależną od 1. neutropenii występującej bezpośrednio po zastosowanym kondycjonowaniu; 2. jakościowych i ilościowych komórkowych zaburzeń immunologicznych oraz 3. zaburzeń komórkowych i humoralnych układu odpornościowego związanych ze stopniową rekonstytucją immunologiczną, powikłań pod postacią reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD; graft versus host disease) i jej leczenia. Faza pierwsza okres do rekonstytucji hematopoezy Powikłania infekcyjne występujące w tym okresie związane są z neutropenią, uszkodzeniem śluzówek przewodu pokarmowego oraz naczyniowymi cewnikami centralnymi. Przyjmuje się umownie, że faza ta obejmuje okres od dnia przeszczepienia komórek do +30 doby. Czas trwania neutropenii ciężkiej z liczbą granulocytów poniżej 0,5 G/l, będący niezależnym czynnikiem ryzyka zakażeń, zależy od metody kondycjonowania, źródła i liczby przeszczepianych komórek, profilaktyki GVHD, zgodności w układzie HLA, manipulacji na materiale przeszczepianym i innych czynników. Zwykle neutrope-

Transplantacja alogenicznych komórek hematopoetycznych 365 nia ciężka utrzymuje się 2-3 tygodni i, pomimo stosowanej profilaktyki, u większości chorych w tym okresie występują powikłania infekcyjne. Współcześnie często stosowane kondycjonowanie ze zredukowaną intensywnością oraz wykorzystanie komórek hematopoetycznych krwi wpływa na skrócenie czasu trwania granulocytopenii ciężkiej i przez to zmniejsza częstość występowania zakażeń w tym okresie, lokując tak leczonych pacjentów w grupie niskiego ryzyka infekcji [14]. Głównym i często jedynym objawem zakażenia u chorych z neutropenią jest gorączka, a objawy miejscowe występują rzadko lub są słabo wyrażone [15]. Mikrobiologicznie udaje się udokumentować zakażenie tylko u około 30 40% gorączkujących w tym okresie chorych. Najczęściej rozpoznaje się infekcje bakteryjne, rzadziej zakażenia grzybicze i wirusowe. Bakterie odpowiedzialne są przede wszystkim za zakażenia krwi, ze śmiertelnością sięgającą 20% w ciągu pierwszych 30 dni po allosct [16]. Ponad 60% infekcji bakteryjnych spowodowana jest przez bakterie Gram-dodatnie, zwłaszcza metycylinooporne gronkowce koagulazoujemne, ale także streptokoki zieleniące. Dominującą rolę bakterii Gram-dodatnich w etiologii zakażeń w neutropenii obserwuje się od prawie 30 lat i zjawisko to wiąże się z powszechnym stosowaniem cewników naczyniowych, selektywną profilaktyką z zastosowaniem fluorochinolonów oraz uszkodzeniem śluzówek pod wpływem radio- czy chemioterapii Niepokojącym zjawiskiem jest obserwowany w ostatnich latach wzrost infekcji wywołanych przez wankomycynooporne enterokoki, co wiąże się m.in. z dużym zużyciem cefalosporyn, wankomycyny oraz leków skierowanych przeciw bakteriom beztlenowym. Zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi należą do najgroźniejszych powikłań, ze względu na towarzyszącą im wysoką, 50% śmiertelność. Najczęstszą przyczyną zakażeń pozostają Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Klebsiella sp. W ostatnim czasie w niektórych ośrodkach transplantacyjnych obserwuje się wzrost zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne, wymienia się wśród nich Acinetobacter sp i Stenotrophomonas maltophilia, jak również wyżej wymienione [16]. Zakażenia w okresie neutropenii bardzo szybko uogólniają się, stanowiąc bezpośrednie zagrożenie życia. Obowiązującym standardem postępowania jest natychmiastowe wdrożenie empirycznej antybiotykoterapii, nie czekając na identyfikację patogenu i określenie antybiogramu. Zasadą leczenia jest dożylne podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz jego modyfikacja w zależności od odpowiedzi na terapię, stanu klinicznego i wyników badań mikrobiologicznych [8]. Zgodnie z wytycznymi konferencji ECIL podstawą leczenia empirycznego jest monoterapia beta-laktamami: piperacylina/tazobaktam, cefepim, imipenem, meropenem (AI). Aminoglikozydy w połączeniu z beta-laktamami w pierwszym ujęciu antybiotykoterapii powinny być stosowane w przypadku wstrząsu septycznego lub podejrzenia zakażenia bakteriami Gramujemnymi [2]. Natomiast antybiotyki polipeptydowe (wankomycyna, teikoplanina) w skojarzeniu z antybiotykami pierwszej linii zaleca się w przypadku wstrząsu septycznego, zakażenia skóry lub tkanek miękkich lub w sytuacji potwierdzonej kolonizacji metycylinoopornym gronkowcem złocistym [3]. Na wybór leczenia powinny mieć wpływ częstość i wrażliwość występujących na danym oddziale patogenów, a także doświadczenie ośrodka. Niezwykle ważnym zjawiskiem jest narastająca w ostatnich latach oporność drobnoustrojów, mająca istotny wpływ na taktykę stosowania antybiotyków Przetrwała pomimo szerokospektralnej antybiotykoterapii gorączka, lub gorączka nawracająca, może sugerować wystąpienie zakażenia grzybiczego. Obecnie najczęstszym patogenem grzybiczym powodującym zakażenie u około 10 20% chorych po allosct, jest Aspergillus sp. W przebiegu tej infekcji najczęściej dochodzi do zajęcia płuc, a śmiertelnością przekracza 50% pomimo nowoczesnych strategii diagnostycznych i leczniczych [17, 18]. Współcześnie standardem jest monitorowanie chorych w okresie neutropenii za pomocą oznaczania we krwi antygenu grzybiczego galaktomannan (GM) oraz tomografii komputerowej płuc wysokiej rozdzielczości (HRCT; high resolution computed tomography) umożliwiające rozpoznanie aspergilozy prawdopodobnej i wczesne rozpoczęcie leczenia [19]. Zakażenia Candida sp, rozpoznaje się obecnie rzadko, u około 5% chorych z potwierdzonym zakażeniem krwi, ale śmiertelność w ich przebiegu przekracza 20% [16]. W ostatnich latach zwiększa się odsetek zakażeń wywołanych przez drożdżaki oporne na stosowany powszechnie w profilaktyce przeciwgrzy-

366 L. GIL bicznej flukonazol. Obserwuje się też wzrost odsetka infekcji wywołanych przez inne niż Aspergillus grzyby pleśniowe, charakteryzujące się opornością na leczenie i wysoką śmiertelnością [20]. Strategia leczenia przeciwgrzybiczego w okresie neutropenii obejmuje terapię empiryczną, leczenie wyprzedzające i leczenie potwierdzonej grzybicy. Zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia zaproponowane przez konferencje ECIL w 2005 r. zostały zmodyfikowane w 2007 i 2009 r. [21]. Empiryczne leczenie przeciwgrzybicze dotyczy chorych z izolowaną gorączką utrzymującą się powyżej 4 7 dni pomimo szerokospektralnej antybiotykoterapii i jest szeroko stosowaną praktyką w ośrodkach transplantacyjnych, pomimo braku jednoznacznych dowodów w badaniach randomizowanych. W leczeniu empirycznym zaleca się obecnie stosowanie amfoterycyny liposomalnej lub kaspofunginy (AI) [6]. Leczenie przeciwgrzybiczne wyprzedzające dotyczy chorych z podejrzeniem inwazyjnej grzybicy, ustalonej na podstawie analizy czynników ryzyka, stanu klinicznego i wyników badań obejmujących diagnostyką serologiczną, mikrobiologiczną i radiologiczną. Terapia wyprzedzająca pozwala na ograniczenie leczenia przeciwgrzybiczego, zmniejszenie kosztów i zmniejszenie toksyczności związanej z tym leczeniem. Nie wykazano jednak różnic w przeżyciu chorych leczonych empirycznie w porównaniu do pacjentów poddanych terapii wyprzedzającej, dlatego też ta forma leczenia nie ma jeszcze jednoznacznej rekomendacji wg ECIL [6]. W leczeniu potwierdzonej aspergilozy rekomenduje się worikonazol (AI). Terapia drugiej linii jest mniej jednoznaczna, proponuje się tutaj kaspofunginę w monoterapii lub w skojarzeniu z worikonazolem czy amfoterycyną (CII). Terapia potwierdzonej kandydozy u chorych hematologicznych opiera się o echinokandyny (BII). Spośród powikłań wirusowych w okresie neutropenii najczęściej rozpoznaje się reaktywację infekcji Herpes simplex (ponad 80% pacjentów), rzadziej pierwotne zakażenie dotyczące chorych seronegatywnych. U większości chorych skuteczne jest leczenie acyklowirem (AI), oporność na lek występuje rzadko [5]. Zakażenie innymi wirusami w tym okresie należy rozważać w przypadku klinicznego lub epidemiologicznego uzasadnienia (patrz niżej). Faza druga zaburzenia immunologiczne wczesne W okresie po rekonstytucji granulopoezy przez okres około 3 miesięcy (umownie od +30 do +100 dnia) występują głębokie zaburzenia czynnościowe i ilościowe dotyczące limfocytów T, limfocytów B oraz komórek NK. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem reaktywacji infekcji wirusowych, ale także zakażeniami o etiologii bakteryjnej i grzybiczej. Ryzyko infekcji istotnie zwiększa wystąpienie reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi i intensyfikacja leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza sterydoterapia. Najczęściej w tym okresie rozpoznaje się infekcję cytomegalowirusem (CMV), która nie leczona prowadzi do objawowego zakażenia obarczonego wysoką śmiertelnością. Standardem jest monitorowanie raz w tygodniu antygenemii pp65 metodą immunofluorescencji i/lub CMV-DNA metodą PCR u wszystkich chorych po allosct przez co najmniej 3 miesiące lub dłużej w przypadku GVHD. Postępowanie takie umożliwia wdrożenie wyprzedzającego leczenia przeciwwirusowego. Najczęściej stosowany gancyklowir (AI) jest skuteczny u większości pacjentów, a w przypadku oporności na lek proponuje się foskarnet (AI) lub, rzadziej, cidofowir [4]. Rekomendacje ECIL opublikowane w 2008 r precyzują definicje, metody zapobiegania infekcji, jak i leczenia choroby CMV i jej powikłań [4]. W ostatnim czasie obserwuje się wzrost występowania infekcji EBV (Epstein-Barr virus) prowadzącej u chorych po alotransplantacji do rozwoju poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD; post transplant lymphoproliferative disease). To groźne powikłanie rozwija się częściej u chorych przeszczepianych od dawców alternatywnych, u których stosowane jest intensywne leczenie immunosupresyjne (globulina antytymocytarna, alemtuzumab) lub przeprowadza się manipulacje na materiale przeszczepowym (T-deplecja). Diagnostyka i monitorowane opiera się na badaniu ilościowym DNA-emii EBV, a w leczeniu stosuje się przeciwciało monoklonalne rituximab, skuteczne bardziej w terapii wyprzedzającej, mniej w leczeniu rozwiniętej PTLD (AII) [5, 22].

Transplantacja alogenicznych komórek hematopoetycznych 367 Do innych, rzadszych powikłań wirusowych należą zakażenia spowodowane przez adenowirusy, wirusy HHV-6 i HHV-8 [4]. Diagnostykę w ich kierunku opartą najczęściej o badania molekularne, przeprowadza się w przypadku objawów uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, wieloogniskowych objawów infekcji czy też przedłużającej się cytopenii. Problemem mogą być epidemicznie występujące zakażenia wirusem grypy, paragrypy i wirusa RSV (respiratory syncytial virus) wymagające czasowej intensyfikacji procedur profilaktycznych i terapeutycznych. Poszukuje się nowych skutecznych leków w zapobieganiu i zwalczaniu infekcji wirusowych. Prowadzone są próby zastosowania immunoterapii. W drugiej fazie po allosct występuje ryzyko zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza wywołanych przez bakterie otoczkowe Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae. Jest to związane z niedoborem immunoglobulin IgG2 i zaburzeniami opsonizacji. Zapalenia płuc spowodowane przez pneumokoki mają często burzliwy przebieg i stanowią zagrożenie życia z ponad 20% śmiertelnością, szczególnie wśród chorych z GVHD [23]. W tej fazie istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia inwazyjnej grzybicy, zwłaszcza aspergilozy. Wykazano, że do czynników ryzyka rozwoju inwazyjnej aspergilozy po rekonstytucji granulopoezy (zwykle powyżej +40 dnia) należą: GVHD, sterydoterapia, limfopenia, T-deplecja materiału przeszczepowego, infekcja CMV, infekcja RSV. Podstawą diagnostyki jest bronchoskopia z płukaniem oskrzelikowo-pęcherzykowym (BAL; broncho-alveolar lavage) lub inne badania zmierzające do wykonania hodowli lub bezpośredniego badania mikroskopowego lub histologicznego. Co ważne nieinwazyjne metody diagnostyczne takie jak HRCT i GM mogą zawodzić w tym okresie. Skuteczność leczenia przeciwgrzybicznego również jest ograniczona, a śmiertelność w tej grupie chorych może być wyższa niż w okresie granulocytopenii (Tabela 2) [18, 24]. Tabela 2. Czynniki ryzyka niepowodzenia leczenia przeciwgrzybicznego Table 2. Risk factors for antifungal treatment failure Czynniki ryzyka niepowodzenia leczenia przeciwgrzybiczego leczenie immunosupresyjne sterydoterapia rozsiane zakażenie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego neutropenia, monocytopenia zaburzenia funkcji nerek, wątroby i układu oddechowego GVHD terapia ablacyjna dawca niezgodny w układzie HLA inne niż worikonazol leki przeciwgrzybicze w pierwszej linii brak odpowiedzi na terapię przeciwgrzybiczą pierwszej linii GVHD graft versus host disease; choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi HLA human leukocyte antigens; ludzkie antygeny różnicowania tkankowego Inne zakażenia występujące w tej (i kolejnej fazie) to infekcja Pneumocystis jiroveci oraz toksoplazmoza. Obecnie występują one rzadko, ze względu na powszechną profilaktykę za pomocą sulfometoksazolu z trimetoprimem. Faza trzecia zaburzenia immunologiczne późne Po około trzech miesiącach po allosct większość chorych ma prawidłową liczbę neutrofili i monocytów, układ immunologiczny dojrzewa, a leczenie immunosupresyjne jest stopniowo redukowane. Najczęstsze powikłania infekcyjne w tym okresie spowodowane są przez bakterie otoczkowe. U około połowy chorych może wystąpić infekcja Varicella zoster (półpasiec), w leczeniu którego stosuje się acyklowir (AI). Skuteczność wykazują też walacyklowir i famcyklowir [5]. Ryzyko innych zakażeń,

368 L. GIL szczególnie CMV i aspergilozy, obserwuje się zwłaszcza wśród chorych z GVHD. W tej grupie pacjentów należy kontynuować procedury profilaktyczne opisane poniżej, prowadzi się monitorowanie zakażeń wirusowych. Profilaktyka zakażeń W okresie neutropenii zapobieganie zakażeniom odbywa się na różnych płaszczyznach. Profilaktyka środowiskowa polega na prowadzeniu leczenia w salach izolacyjnych z HEPA filtrami lub laminarnym przepływem powietrza chroniącym przez infekcjami Aspergillus sp. Zarówno powietrze jak i woda powinny być okresowo badane mikrobiologicznie. Personel medyczny i osoby odwiedzające powinny być wyposażone w maski, fartuchy i rękawiczki, choć nie udowodniono przewagi tych procedur nad myciem rąk, które ma podstawowe znaczenie (AIII) [25]. W okresie wzrostu zachorowań na infekcje przenoszone drogą kropelkowa lub bezpośredni kontakt ogranicza się możliwość odwiedzin. Pacjenci w okresie neutropenii otrzymują specjalną dietę, pozbawioną surowych produktów. Najczęściej stosowanymi lekami w profilaktyce farmakologicznej wśród dorosłych są fluorochinolony i azole. Wykazano, że ciprofloksacyna oraz lewofloksacyna (niedostępna w Polsce) u chorych z neutropenią głęboką utrzymującą się powyżej 7 dni zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych, zużycie antybiotyków oraz śmiertelność ogólną i związaną z zakażeniami (AI). Takie leczenie powinno być prowadzone do rekonstytucji granulopoezy. Istotne jest monitorowanie odsetka szczepów opornych na chinolony w ośrodku [25]. W profilaktyce przeciwgrzybiczej proponuje się stosowanie flukonazolu pod warunkiem monitorowana chorych pod kątem wystąpienia zakażeń grzybami pleśniowymi (AI). Nowym lekiem, który obecnie proponuje się w zapobieganiu zakażeniom grzybiczym w granulocytopenii jest worikonazol, w oparciu o badania randomizowane opublikowane w ostatnim czasie (tymczasowa AI) [6]. U wszystkich chorych seropozytywnych stosuje się profilaktykę acyklowirem w zapobieganiu infekcji Herpes simplex (AI) [5]. Gancyklowir w zapobieganiu infekcji CMV można proponować chorym z grupy wysokiego ryzyka (transplantacje od dawców z niezgodnością w układzie HLA), ale postępowanie takie nie ma przewagi nad strategią wyprzedzającą (BI) [4]. W okresie po rekonstytucji granulopoezy istotne znaczenie ma zapobieganie zakażeniom Streptococcus pneumoniae. Znaczenie mają tu dwie strategie postępowania: profilaktyka antybiotykowa oraz aktywna immunizacja. W profilaktyce farmakologicznej stosuje się najczęściej doustne pochodne penicyliny przez okres co najmniej 6 miesięcy, lub dłużej w przypadku GVHD lub niskiego poziomu IgG (<4 g/l). Obecnie dostępna szczepionka skonjugowana przeciwko pneumokokom może byś stosowana już od 3 miesiąca po allohsct, a powtarzana w 6 i 12 miesiącu zapewnia ochronę u około 80% chorych, podobnie jak standardowa szczepionka poliwalentna [26]. Podobnie wysoką skuteczność obserwuje się po innych szczepieniach i zaleca się je u wszystkich chorych po allosct, niezależnie od obecności objawów GVHD. Zalecenia te zostały szczegółowo opisane w wytycznych EBMT [27]. U wszystkich chorych po allosct przez co najmniej 6 miesięcy prowadzi się profilaktykę przeciwko Pneumocystis jiroveci. Profilaktykę acyklowirem w zapobieganiu infekcji Varicella zoster proponuje się kontynuować do 12 miesięcy po transplantacji lub dłużej w przypadku GVHD (AI) [5]. W grupie chorych z reakcją przeszczep przeciwko gospodarzowi należy kontynuować monitorowanie infekcji CMV. U chorych z leczonych z powodu GVHD w profilaktyce zakażeń grzybiczych proponuje się pozakonazol, którego skuteczność wykazano w badaniu randomizowanym [28]. Istotne znaczenie ma zapobieganie infekcjom związanym z centralnymi cewnikami i portami naczyniowymi. Powikłania te rozpoznaje się często w okresie neutropenii, ale mogą występować także po rekonstytucji granulopoezy tak długo, jak długo cewnik jest utrzymywany. Zakażenia odcewnikowe to najczęściej infekcje bakteryjne i drożdżakowe, niejednokrotnie wymagające usunięcia cewnika. Podstawowe znaczenie ma właściwy dobór cewników, ich właściwe zakładanie i pielęgnacja.

Transplantacja alogenicznych komórek hematopoetycznych 369 Inne metody profilaktyczne obejmujące podawanie granulocytarnego czynnika wzrostu immunoglobulin nie mają jednoznacznych rekomendacji. PODSUMOWANIE Zakażenia należą do najpoważniejszych powikłań u chorych poddawanych alotransplantacji komórek hematopoetycznych. Nowe metody diagnostyczne i terapeutyczne, opracowane strategie postępowania, w znaczący sposób wpłynęły na poprawę skuteczności leczenia przeciwinfekcyjnego. Stosowanie nowych leków i technik transplantacyjnych, zmiany w zakresie flory mikrobiologicznej, oporność patogenów sprawiają jednak, że zakażenia pozostają istotnym wyzwaniem po allosct PIŚMIENNICTWO 1. CIBMTR Newsletter 2009; 15. 2. Drgona L, Paul M, Bucaneve G, Calandra T and Menichetti F. The need for aminoglycosides in combination with β- lactams for high-risk, febrile neutropaenic patients with leukaemia. Eur J Cancer 2007; Suppl 5: 13-22. 3. Cometta A, Marchetti O and Calandra T. Empirical use of anti-gram-positive antibiotics in febrile neutropaenic cancer patients with acute leukaemia. Eur J Cancer 2007; Suppl 5: 23-31. 4. Ljungman P, de la Camara R, Cordonnier C, et al. Management of CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi-sarcoma herpesvirus (HHV-8) infections in patients with hematological malignancies and after SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 227-40. 5. Styczynski J, Reusser P, Einsele H, et al. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT: guidelines from the Second European Conference on Infections in Leukemia. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 757-70. 6. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 Update. Bone Marrow Transplant. 7. Herbrecht R, Fluckiger U, Gachot B, Ribaud P, Tiebaut A and Cordonnier C. Treatment of invasive candida and invasive aspergillus infections in adult haematological patients. Eur J Cancer 2007; Suppl 5: 49-59. 8. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51. 9. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503-35. 10. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60. 11. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14. 12. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21. 13. Kish MA. Guide to development of practice guidelines. Clin Infect Dis 2001; 32: 851-4. 14. Junghanss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 512-20. 15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-73. 16. Mikulska M, Del Bono V, Raiola AM, et al. Blood stream infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: reemergence of Gram-negative rods and increasing antibiotic resistance. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 47-53. 17. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A and Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34: 909-17. 18. Upton A, Kirby KA, Carpenter P, Boeckh M and Marr KA. Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality. Clin Infect Dis 2007; 44: 531-40. 19. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005; 41: 1242-50.

370 L. GIL 20. Neofytos D, Horn D, Anaissie E, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48: 265-73. 21. ECIL Guidelines for the management of bacterial, fungal and viral infections 2009. http://www.ichs.org/ecilslides. 22. Styczynski J, Einsele H, Gil L and Ljungman P. Outcome of treatment of Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disorder in hematopoietic stem cell recipients: a comprehensive review of reported cases. Transpl Infect Dis 2009;11: 383-92. 23. Engelhard D, Cordonnier C, Shaw PJ, et al. Early and late invasive pneumococcal infection following stem cell transplantation: a European Bone Marrow Transplantation survey. Br J Haematol 2002; 117: 444-50. 24. Cordonnier C, Ribaud P, Herbrecht R, et al. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year retrospective study of consecutive patients at French transplantation centers. Clin Infect Dis 2006; 42: 955-63. 25. Engelhard D, Akova M, Boeckh MJ, et al. Bacterial infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 467-70. 26. Cordonnier C, Labopin M, Chesnel V, et al. Randomized study of early versus late immunization with pneumococcal conjugate vaccine after allogeneic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2009; 48: 1392-401. 27. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 521-526. 28. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356: 335-347. Praca wpłynęła do Redakcji 08.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 20.09.2010 r. Adres Autora: Dr med. Lidia Gil Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu ul. Szamarzewskiego 84 60-569 Poznań lidia.gil@skpp.edu.pl