Krystyna Nałogowska-Głośnicka, Władysław Grzeszczak, Marek Dwornicki, Ewa Żukowska-Szczechowska PRACA ORYGINALNA Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Występowanie zespołu niespokojnych nóg u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo doniesienie wstępne Restless legs syndrome in diabetic patients with chronic renal failure undergoing renal replacement therapy preliminary report Abstract Background. Restless legs syndrome (RLS) is not rare, but is rarely diagnosed by clinicians. It is one of the most common and unpleasant complaints of uremic and diabetic patients. The pathophysiology of the RLS is still unclear. The aim of our study was to evaluate the rate of RLS in diabetic patients with chronic renal failure and non diabetic patients with chronic renal failure undergoing renal replacement therapy. Material and methods. We analyzed 150 questionnaires of patients undergoing renal replacement therapy in our center. 70 women mean age 52.49 ± 1.74 years and 80 men mean age 54.71 ± 1.67 years. Mean time of renal replacement therapy in hemodialyzed (HD) group was 2.95 years ± 0.30 and continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) or automatic peritoneal dialysis (APD) group 2.36 ± 0.23 years. There were 80 diabetic mean age 55.83 ± 1.53 years and 70 non-diabetic mean age 51.21 ± 1.87 years patients. Results. We found 37 cases of RLS (24.67%) 16 (20%) male and 21 (30%) female, 22 diabetics (59.46%) and 15 non-diabetics (40.54%). There was no statistical significance between incidence of RLS and age, sex and BMI besides BMI in diabetic patients with RLS. Conclusions. 1. RLS is present in about 25% subjects with chronic renal in failure treated by renal replacement therapy. 2. No differences in frequency in RLS between subjects with chronic renal failure treated by hemodialysis or peritoneal dialysis. 3. Diabetes doesn t modify frequency RTL syndrome in observed subjects. key words: hemodialysis, peritoneal dialysis, diabetes mellitus, restless legs syndrome Wstęp Zespół niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome), po raz pierwszy opisany przez Ekboma ok. 50 lat temu, nie jest rzadkim schorzeniem, lecz zbyt rzadko rozpoznawanym przez lekarzy [1]. Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM ul. 3 Maja 13/15, 41 800 Zabrze tel. +48 (0 prefiks 32) 271 25 11, faks +48 (0 prefiks 32) 271 46 17 e-mail: kchwdiab@infomed.slam.katowice.pl Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 2, 163 167 Copyright 2003 Via Medica, ISSN 1643 3165 Szacuje się, że w populacji ogólnej występuje w 5 29% przypadków, a u osób cierpiących na bezsenność w 10 20% przypadków [2]. Częstość występowania RLS wzrasta wraz z wiekiem. Jest 4-krotnie większa u chorych na cukrzycę, wzrasta również u osób z terminalną niewydolnością nerek [3]. Przyczyna RLS może być nieznana lub zespół ten może być wtórny, np. w przebiegu ciąży, w przypadku niedoboru żelaza, neuropatii, radikulopatii i terminalnej niewydolności nerek. W skład zespołu chorobowego RLS (zarówno o nieznanej przyczynie, jak i zespołu wtórnego) wchodzą parestezje w obrębie kończyn dolnych, nasilające się www.ddk.viamedica.pl 163
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 2 w godzinach wieczornych, nocnych lub wczesnoporannych, zmniejszające się przy poruszaniu. Zespół często pojawia się w dzieciństwie z tendencją do narastania wraz z wiekiem. Chorzy dotknięci tym zespołem opisują swoje dolegliwości jako uczucie cierpnięcia nóg, pełzania robaków, mają wrażenie przelewania się wody, brzęczenia, którym może towarzyszyć ból oraz mrowienie. Objawy RLS mogą występować tylko jednostronnie (kończyna dolna lub cała połowa ciała), co wiąże się najprawdopodobniej z większym nasileniem neuropatii obwodowej po stronie pojawienia się objawów. Diagnostyka RLS jest trudna. Ocenia się, że czas, jaki mija od zgłoszenia objawów przez pacjenta do momentu postawienia prawidłowej diagnozy, wynosi ok. 2 lata. Międzynarodowa Grupa badająca RLS (IRLSSG, International Restless Legs Syndrome Study Group) ustaliła kryteria diagnostyczne wymagane do jego rozpoznania (tzw. kryteria minimalne) [4]. Wśród nich wyróżnia się: chęć bądź przymus poruszania kończynami, zwłaszcza dolnymi, w połączeniu z występowaniem parestezji i/lub dysestezji; niepokój ruchowy; nasilenie objawów w stanach niepokoju i w nocy; znaczną poprawę samopoczucia podczas aktywności. U 80% osób dotkniętych RLS występuje też inny zespół chorobowy okresowe ruchy kończyn w czasie snu (PLMS, periodic limb movements of sleep) [1]. Są to powtarzane zgięcia kończyn występujące u pacjenta podczas snu, które trwają do 5 s i pojawiają się z częstotliwością co 20 40 s. Częste występowanie RLS u osób z terminalną niewydolnością nerek i u chorych na cukrzycę oraz niejasny patomechanizm tego schorzenia stały się podstawą do przeprowadzenia niniejszego badania. Celem pracy była ocena częstości występowania RLS u chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo w Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu. Materiał i metody W badanej grupie było 150 osób w wieku 53,67 ± ± 1,21 lat (wartość średnia) leczonych nerkozastępczo w Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu. Wśród nich 80 osób chorowało na cukrzycę (średnia wieku 55,83 ± 1,53 roku); u pozostałych 70 osób nie stwierdzono tej choroby (średnia wieku 51,21 ± ± 1,87 roku). Średni czas leczenia nerkozastępczego metodą powtarzanych hemodializ (HD, hemodialisis) w grupie chorych na cukrzycę wynosił 2,14 ± 0,25 roku, a w grupie osób bez cukrzycy 3,84 ± 0,57 roku. Średni czas leczenia nerkozastępczego metodą ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis) lub automatycznej dializy otrzewnowej (APD, automatic peritoneal dialysis) wynosił dla grupy chorych na cukrzycę 2,49 ± 0,32 roku, a dla chorych bez cukrzycy 2,21 ± 0,33 roku. Parametry charakteryzujące badaną grupę przedstawiono w tabelach 1 i 2. Z każdym uczestnikiem badania lekarze prowadzący przeprowadzili ankietę, na podstawie której, opierając się na minimalnych kryteriach wg IRLSSG, rozpoznawano RLS. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA, z zastosowaniem testów U Manna- -Whitneya i c 2. Średnie przedstawiono ze standardowym błędem średniej (SEM, standard error mean). Za poziom znamienności statystycznej przyjęto p < 0,05. Tabela 1. Charakterystyka badanej grupy: wiek, płeć, występowanie cukrzycy Table 1. Clinical characteristic of the examined group sex, age and diabetes Liczba chorych Średnia wieku Minimum maksimum Mediana SEM Wszyscy 150 53,67 20 81 56,50 1,21 Kobiety 70 52,49 20 81 53 1,74 Mężczyźni 80 54,71 20 76 58,50 1,67 Chorzy na cukrzycę 80 55,83 28 80 1,53 Kobiety 35 55,09 28 80 58 2,37 Mężczyźni 45 56,40 29 75 59 2,02 Chorzy bez cukrzycy 70 51,21 20 81 53 1,87 Kobiety 35 49,89 20 81 48 2,51 Mężczyźni 35 52,54 20 76 57 2,37 Leczeni HD 93 54,78 20 80 57 1,49 Leczeni CAPD 57 51,86 20 81 54 2,04 SEM (standard error mean) standardowy błąd średniej, HD (hemodialysis) hemodializa; CAPD (continous ambulatory peritoneal dialysis) ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa 164 www.ddk.viamedica.pl
Krystyna Nałogowska-Głośnicka i wsp. Zespół niespokojnych nóg u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek Tabela 2. Średnia wartość wskaźnika masy ciała (BMI) w badanej grupie Table 2. Mean value BMI in examined group Liczba chorych Wartość średnia BMI Mediana SEM Wszyscy 150 25,76 24,95 0,43 Kobiety 70 25,74 24,84 0,68 Mężczyźni 80 25,78 24,95 0,55 Chorzy na cukrzycę 80 27,94* 27,41 0,62 Kobiety 35 28,25 27,48 1,03 Mężczyźni 45 27,69 27,34 0,75 Chorzy bez cukrzycy 70 23,27 22,94 0,44 Kobiety 35 27,69 27,34 0,75 Mężczyźni 35 23,32 23,15 0,61 *Znamienność statystyczna p < 0,05; SEM (standard error mean) standardowy błąd średniej Tabela 3. Chorzy z zespołem niespokojnych nóg (RLS) i bez niego charakterystyka grupy Table 3. Clinical characteristic of patients with and without RLS Chorzy z RLS Chorzy bez RLS Znamienność statystyczna różnic c 2 Liczba chorych 37 (24,67%) 113 (75,33%) Wiek (wartość średnia/liczba chorych) 53,81/37 53,63/113 NS Płeć: kobiety/mężczyźni 21/16 49/64 NS (30%/20%) (70%/80%) Chorzy na cukrzycę/bez cukrzycy 22/15 58/55 NS (59,46%/40,54%) (51,32%/48,67%) Chorzy na cukrzycę Kobiety 11 (50%) 24 (41,38%) NS Mężczyźni 11 (50%) 34 (58,62%) Chorzy bez cukrzycy Kobiety 10 (66,67%) 25 (45,45%) NS Mężczyźni 5 (33,33%) 30 (54,55%) Chorzy leczeni HD 21 (56,76%) 72 (63,72%) NS CAPD 16 (43,24%) 41 (36,28%) Chorzy leczeni HD Kobiety 14 (66,67%) 35 (48,61%) NS Mężczyźni 7 (33,33%) 37 (51,39%) Chorzy leczeni HD Z cukrzycą 14 (66,67%) 35 (48,61%) NS Bez cukrzycy 7 (33,33%) 37 (51,39%) Chorzy leczeni CAPD Kobiety 7 (43,75%) 14 (34,15%) NS Mężczyźni 9 (56,25%) 27 (65,85%) Chorzy leczeni CAPD Z cukrzycą 8 (50%) 23 (56,10%) NS Bez cukrzycy 8 (50%) 18 (43,90%) CAPD (continous ambulatory peritoneal dialysis) ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa; HD (hemodialysis) hemodializa, NS (no significance) nieznamienne statystycznie Wyniki W analizowanej grupie stwierdzono 37 przypadków RLS, co stanowiło 24,76% wszystkich badanych; w tym 21 kobiet i 16 mężczyzn (tab. 3). Porównując wiek i płeć obserwowanej grupy, nie stwierdzono znamienności statystycznej pomiędzy chorymi na cukrzycę i bez tego schorzenia. Wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) w grupie chorych na cukrzycę był wyższy (tab. 2). www.ddk.viamedica.pl 165
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 2 W grupie z RLS 22 osoby cierpiały na cukrzycę (59,46%), zaś u 15 pacjentów nie stwierdzono tej choroby (40,54%). Nie zaobserwowano znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy częstością występowania RLS u chorych z niewydolnością nerek i/lub bez cukrzycy (p > 0,05). Nie wykazano znamiennej statystycznie różnicy dotyczącej częstości występowania RLS zarówno pomiędzy kobietami i mężczyznami chorymi na cukrzycę, jak i pomiędzy kobietami i mężczyznami bez tego schorzenia (tab. 3). Nie wykazano również znamiennej różnicy dotyczącej częstości występowania RLS pomiędzy chorymi leczonymi hemodializami czy dializą otrzewnową, niezależnie od płci oraz obecności lub braku cukrzycy. Dyskusja Wyniki niniejszej pracy są zgodne co do częstości występowania RLS u osób z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych hemodializami z wynikami Winkelmana i wsp. [5] oraz Collado-Seidel i wsp. [6]. Autorzy ci wykazali, że RLS występuje u odpowiednio 20% i 23% leczonych. W przedstawionym badaniu ogólna częstość występowania RLS wynosiła 24,67%, z tego u chorych leczonych hemodializami 22,58%, zaś u pacjentów leczonych dializami otrzewnowymi 28,07%. Walker i wsp. [7] wykazali występowanie RLS u 54,4% hemodializowanych. Z kolei O Keeffe i wsp. sugerowali, że RLS częściej obserwuje się u chorych na cukrzycę [8]. Grupa IRLSSG sugeruje natomiast, że RLS u chorych na mocznicę przebiega podobnie jak RLS idiopatyczny. W badaniu przeprowadzonym przez autorów niniejszego autorów u chorych na cukrzycę i niewydolność nerek częstość występowania RLS była podobna jak u osób bez tego schorzenia. Związek pomiędzy występowaniem RLS a przewlekłą niewydolnością nerek jest nadal niejasny. Być może niewydolność nerek wyzwala RLS u chorych ze skłonnością rodzinną do tego zaburzenia. Należy zauważyć, że u 50% pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek RLS występuje rodzinnie. Prawdopodobnie jest to jego cecha autosomalnie dominująca. Hipotezy wskazywały na rolę niedokrwistości w RLS. W świetle najnowszych badań wydaje się, że główną rolę w patogenezie RLS odgrywa zmniejszona aktywność układu dopaminergicznego. Opioidy: L-dopa i bromokryptyna, zmniejszają nasilenie objawów RLS, a substancje blokujące układ opioidowy i dopaminergiczny je pogarszają. Badania z użyciem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu Spect wskazują na zmniejszenie liczby receptorów dopaminergicznych D 2 w ośrodkowym układzie nerwowym u osób z RLS. Fakt, że agoniści receptora dopaminergicznego D 2 zmniejszają nasilenie objawów RLS, a jego antagoniści potęgują je, świadczy o kluczowej roli tego receptora w patomechanizmie RLS. Wiele jednostek chorobowych (niedobór żelaza, niedobór foliatów, niedobór magnezu, mocznica, cukrzyca, choroby z kręgu reumatoidalnych) oraz niektóre leki (trójcykliczne antydepresanty, selektywni antagoniści wychwytu zwrotnego serotoniny, sole litu, antagoniści receptorów dopaminowych) nasila RLS. Philips i wsp. [9] w swojej pracy wykazali dodatnią korelację pomiędzy wzrastającym BMI, wiekiem, cukrzycą, paleniem tytoniu i małą ilością ćwiczeń fizycznych a występowaniem RLS u badanych. Winkelman i wsp. [5] stwierdzili statystycznie znamienny wzrost ryzyka zgonu w ciągu 2,5 roku obserwacji u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek i RLS. Znaczenie i waga objawów RLS u pacjentów hemodializowanych są niejasne. Długi czas dializy, który chory spędza na siedząco (praktycznie w jednej pozycji), jest bardzo uciążliwy, szczególnie dla tych osób z ciężką postacią zespołu. Często konieczne jest zakończenie dializy z wszystkimi tego konsekwencjami. Dotychczas nie opracowano jednoznacznego protokołu postępowania u chorych hemodializowanych. Zaleca się precyzyjne dobieranie czasu dializy, leczenie anemii i zmniejszenie spożycia kofeiny. Leczenie farmakologiczne w łagodnej postaci zespołu obejmuje podawanie preparatów z grupy benzodiazepin na noc, a w postaci średniociężkiej i ciężkiej podawanie agonistów dopaminergicznych. Thorp i wsp. [9] oraz Novelli i wsp. [10] donoszą o korzystnym wpływie gabapentyny (preparat Neurontin), ośrodkowo działającego analogu GABA, na ustąpienie RLS u chorych hemodializowanych. Alternatywna forma leczenia to akupunktura i ćwiczenia fizyczne. W badaniach przeprowadzonych w niniejszej pracy nie wykazano związku pomiędzy BMI, wiekiem, płcią i obecnością cukrzycy a ryzykiem wystąpienia RLS. Może to świadczyć o tym, że mocznica prawdopodobnie eliminuje działanie innych czynników, które mogą wpływać na rozwój RLS. Ponadto zbadano grupę osób z niewydolnością nerek leczonych dializami otrzewnowymi. Co ciekawe, częstość występowania RLS była taka sama jak u chorych hemodializowanych. Jednocześnie obecność cukrzycy nie wpływała na zmiany częstości występowania RLS u leczonych dializami otrzewnowymi. Potwierdza to fakt, że podobnie jak u chorych hemodializowanych obecność mocznika najbardziej wpływa na rozwój tego schorzenia. Leczenie dializami otrzewnowymi lepiej eliminujące średniej wielkości cząsteczki nie poprawiło i nie zmniejszyło częstości występowania RLS. To ważna informa- 166 www.ddk.viamedica.pl
Krystyna Nałogowska-Głośnicka i wsp. Zespół niespokojnych nóg u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek cja, sugeruje, że należy szukać innych, obok macierzy, czynników wpływających lub modyfikujących przebieg tego zespołu u chorych na mocznicę. Zdaniem autorów należy przeprowadzić dodatkowe badania na ten temat. Wnioski 1. Zespół niespokojnych nóg występuje u blisko 25% leczonych nerkozastępczo. 2. Zarówno u chorych leczonych hemodializami, jak i dializami otrzewnowymi częstość występowania zespołu niespokojnych nóg jest taka sama. 3. Obecność cukrzycy nie wpływa na zmiany dotyczące częstości występowania zespołu niespokojnych nóg u osób leczonych nerkozastępczo, zarówno hemodializami, jak i dializami otrzewnowymi. Streszczenie Wstęp. Zespół niespokojnych nóg (RLS) nie występuje rzadko, lecz jest sporadycznie rozpoznawany przez klinicystów. Jest to jedna z powszechniejszych dolegliwości chorych na cukrzycę z towarzyszącą mocznicą. Patofizjologia RLS jest nadal niejasna. Celem niniejszej pracy była ocena częstości występowania RLS u chorych na przewlekłą niewydolność nerek z towarzyszącą cukrzycą i bez tego schorzenia, leczonych nerkozastępczo. Materiał i metody. Analizowano 150 kwestionariuszy chorych leczonych nerkozastępczo w Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu. Wśród nich było 70 kobiet (średnia wieku 52,49 ± 1,74 lat) i 80 mężczyzn (średnia wieku 54,71 ± 1,61 lat). Średni czas leczenia nerkozastępczego w grupie hemodializowanych wynosił 2,95 ± ± 0,3 lat, a w grupie leczonych dializą otrzewnową CAPD i/lub APD 2,36 ± 0,23 lat. Chorych na cukrzycę było 80 (średnia wieku 55,83 ± 1,53 lat), a bez cukrzycy 70 (średnia wieku 51,21 ± 1,87 lat). Wyniki. Stwierdzono 37 przypadków RLS (24,67%) u 16 mężczyzn i 21 kobiet, 22 z nich chorowało na cukrzycę (59,46%), a u 15 nie odnotowano tego schorzenia (40,54%). Nie stwierdzono znamienności statystycznej pomiędzy częstością RLS a wiekiem, płcią oraz BMI, z wyjatkiem BMI u chorych na cukrzycę i RLS. Wnioski. 1. Zespół niespokojnych nóg występuje u blisko 25% chorych leczonych nerkozastępczo. 2. Zarówno u chorych leczonych hemodializami, jak i dializami otrzewnowymi częstość występowania zespołu niespokojnych nóg jest taka sama. 3. Obecność cukrzycy nie wpływa na zmiany dotyczące częstości występowania RLS u osób leczonych nerkozastępczo, zarówno hemodializami, jak i dializami otrzewnowymi. słowa kluczowe: hemodializa, dializa otrzewnowa, cukrzyca, zespół niespokojnych nóg Piśmiennictwo 1. Chokroverty S., Jankovic J. Restless legs syndrome: A disease in search of identity. Neurology 1999; 52: 907 910. 2. Thorp M.L. Restless legs syndrome. Int. J. Artif. Org. 2001; 24 (11): 755 756. 3. Philips B., Young T., Finn L., Asher K., Hening W.A., Purvis Ch. Epidemiology of Restless legs symptoms in adult. Arch. Intern. Med. 2000; 160 (14): 2137 2141. 4. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Toward a better definition of the restless legs syndrome. Mov. Disord. 1995; 10: 634 642. 5. Winkelman J.W., Chertow G.M., Lazarus J.M. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1996; 28 (3): 372 378. 6. Collado-Seidel V., Kohnen R., Sambtleben W., Hillebrand G.F., Oertel W.H., Trenkwalder C. Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1998; (2): 324 328. 7. Walker S., Fine A., Kryger M.H. Sleep complaints common in a dialysis unit. Am. J. Kidney Dis. 1995; 26: 751 758. 8. O Keeffe S.T. Restless legs syndrome a review. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 243 248. 9. Thorp M.L., Morris C.D., Bagby S.P. A cross over study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 2001; 38 (1): 104 108. 10. Novelli G., Mediati R.D., Casali R., Palermo P. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Pain Clinic. 2000; 12 (1): 61 63. www.ddk.viamedica.pl 167