Diagnoza nadu ywania alkoholu

PRACE POGL DOWE Napoleon WASZKIEWICZ Agata SZULC Diagnoza nadu ywania alkoholu Diagnosis of alcohol abuse Klinika Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Bia³ymstoku Kierownik Dr hab. n. med. Agata Szulc Dodatkowe s³owa kluczowe: nadu ywanie alkoholu cechy kliniczne zachowania biomarkery Additional key words: alcohol abuse behavioral and clinical features biomarkers Oko³o 15 % Polaków nadu ywa alkoholu, 2% jest od niego uzale niona. Pomimo obecnych strategii prewencyjnych, nadu ywanie alkoholu, a szczególnie postaæ picia ryzykownego oraz szkodliwego, s¹ wci¹ narastaj¹cym problemem. Lepsze mo liwoœci diagnostyczne s¹ wiêc piln¹ potrzeb¹, a wczesne rozpoznanie problemów zwi¹zanych z nadu ywaniem alkoholu mo e zapobiec dalszej ich progresji. W pracy omówione zosta³y cechy kliniczne oraz zachowania charakterystyczne dla osób nadu ywaj¹cych alkoholu oraz biomarkery wykorzystywane w diagnostyce nadu ywania. Przedstawiono najwa niejsze cechy markerów o m (etanol, aldehyd octowy, kwas octowy, 5-hydroksytryptofol), m (estry etylowe kwasów t³uszczowych, glukuronian etylu, fosfatydyloetanol, estry etylowe kwasu siarkowego) oraz m (œrednia objêtoœci krwinek czerwonych, gammaglutamylo-transferaza, aminotransferaza -asparaginianowa i -alaninowa, ubogowêglowodanowe izoformy transferyny, addukty aldehydu actowego, b-heksozoaminidaza, kwas sialowy) okresie detekcji w p³ynach biologicznych, a tak e inne znane i mniej znane wskaÿniki zwi¹zane z nadu ywaniem alkoholu. U ytecznoœæ biomarkerów o m okresie pó³trwania wzrasta, poniewa w tym okresie (od 1 do 7 dni) osoby nadu ywaj¹ce alkoholu najczêœciej wymagaj¹ pomocy medycznej. About fifteen percent of Polish people abuse alcohol and about two percent are alcohol-dependent. Despite the current prevention strategies, alcohol abuse and its patterns- risky and harmful drinking in particular, are still a growing problem. There is an urgent need to improve alcohol abuse detection strategies and its prevention. Early detection of alcohol problems may prevent their further development and progression. The behavioral and clinical features of alcohol abuse are described at first. Then was briefly described short-range (ethanol, acetaldehyde, acetate, methanol, and 5- hydroxytryptophol), mid-range (fatty acid ethyl esters, ethyl glucuronide, phosphatidyl ethanol, and ethyl sulphate), long-range (mean corpuscular volume, gamma-glutamyltransferase, aspartate- and alanineaminotransferases, carbohydrate deficient transferrin, acetaldehyde adducts, ß-hexosaminidase, sialic acid) as well as other known and less known biomarkers associated with alcohol abuse. Usefulness of the mid-range biomarkers is increasing, since their time of detection (1-7 days) in biological fluids occur between that of the immediate-range and long-range markers. This is the first week of abstinence in which problems caused by alcohol commonly require treatment. Adres do korespondencji: Napoleon Waszkiewicz Klinika Psychiatrii, Uniwersytet Medyczny w Bia³ymstoku 16-070 Choroszcz, Polska Tel./Fax: +48 85 7193977 e-mail: napwas@wp.pl lub napoleonwas@yahoo.com Wstêp Ponad 20% ogólnych kosztów ochrony zdrowia oraz wszystkich przyjêæ do szpitali jest spowodowanych nadu ywaniem alkoholu [31]. Oko³o 15% Polaków nadu ywa alkoholu, 2% jest od niego uzale niona [24]. Spoœród alkoholików zg³aszaj¹cych siê po poradê do podstawowej opieki zdrowotnej, tylko od 20 do 50 % zostaje prawid³owo zdiagnozowanych [43]. U 2/3 pacjentów oddzia- ³ów urazowych jest obecny wywiad nadu ywania alkoholu, a ponad 20% pacjentów z zaburzeniami psychicznymi nadu ywa alkoholu w którymœ momencie ycia [31,36]. W myœl zasady paradoksu prewencyjnego, lepiej jest zapobiegaæ powszechnemu zjawisku nadu ywania alkoholu we wczesnych stadiach, ni alkoholizmowi, który wystêpuje rzadziej i gorzej poddaje siê leczeniu [21,40]. ICD-10 (International Statistical Classification of Disease and Health Related Problems-Tenth Revision) dzieli problemy zwi¹zane z nadu ywaniem alkoholu na: ostre zatrucie alkoholem, u ywanie szkodliwe, zespó³ uzale nienia od alkoholu (ZUA), alkoholowy zespó³ abstynencyjny, zaburzenia psychotyczne w przebiegu ZUA, zespó³ amnestyczny, rezydualne i póÿne zaburzenia psychotyczne w przebiegu ZUA, etc [18]. Podjêcie ej interwencji wobec osób pij¹cych ryzykownie oraz szkodliwie lub kierowanie do lecznictwa odwykowego zale y od w³aœciwej kwalifikacji pacjenta do grupy u ywaj¹cej alkoholu (wyj. abstynenci) (patrz tabela I) [13,57]. Nawet picie ryzykowne, które nie jest jednostk¹ chorobow¹ i stwarza tylko potencjalne zagro enie stanu zdrowia, nie powinno byæ bagatelizowane przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Spo- Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 529

œród osób pij¹cych ryzykownie rekrutuje siê bowiem znaczna czêœæ osób pij¹cych w sposób szkodliwy oraz alkoholików [13]. Sposób przeprowadzania ch interwencji oraz terapii zale y od wzorca spo ywania alkoholu, a ustalone granice kwalifikacyjne do grup pij¹cych s¹ w rzeczywistoœci dosyæ labilne; istnieje bowiem ³atwoœæ i tendencja do narastania nadu ywania w kierunku uzale nienia [13,42]. Ponadto kwalifikacja mo e zale eæ od u ytej klasyfikacji np. w klasyfikacji DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) termin nadu ywania alkoholu (alcohol abuse) odpowiada u ywaniu szkodliwemu wg. ICD-10 [10]. Kwalifikacja zale y tak e od osobniczej wra liwoœci na alkohol, jak te od stosowanego przelicznika alkoholu tj. od iloœci gramów czystego alkoholu w porcji standardowej (1 porcja zawiera 8 g alkoholu w Wielkiej Brytanii, 10 g w Polsce i Australii, 14 g w USA, oraz ponad 20 g w Japonii) [13,20,41,42]. Diagnostyka ogólna nadu ywania alkoholu Na podstawie adnego ze znanych markerów laboratoryjnych nadu ywania alkoholu, nawet w kombinacji z innym markerem, nie mo emy postawiæ pewnej diagnozy nadu ywania alkoholu, je eli nie dokonamy oceny klinicznej pacjenta. Z kolei diagnoza kliniczna (np. uzale nienie lub picie szkodliwe) mo e byæ postawiona bez wykonania badañ laboratoryjnych [30]. St¹d ocena zachowania, badanie fizykalne i wywiad, s¹ podstaw¹ diagnostyki nadu ywania alkoholu, metody kwestionariuszowe pomocne, a badania laboratoryjne raczej potwierdzeniem, ni podstaw¹ diagnozy [43,57]. W zachowaniu osoby zatrutej alkoholem ze stê eniem etanolu we krwi ~20mg/ dl dominuje euforia, ~40mg/dl rozhamowanie, ~80mg/dl zaburzona koordynacja ruchowa, ~150mg/dl utrata kontroli, niewyraÿna mowa, sennoœæ, ~300mg/dl stupor lub œpi¹czka, ~500mg/dl g³ównie œpi¹czka, jest to najczêœciej stan zagro enia ycia [43]. Zapytany o nadu ywanie alkoholu pacjent mo e byæ rozdra niony, niechêtnie udzielaæ informacji na temat picia, mo e unikaæ wtedy wzroku, rumieniæ siê, wykonywaæ nerwowe ruchy, czêsto dochodzi do zmiany rytmu oddychania [57]. W wygl¹dzie ogólnym zwraca uwagê obrzmia³a twarz, rozszerzenie naczyñ skóry i paj¹czki, przekrwienie spojówek, dr enie r¹k, jêzyka lub ust, niepewny chód - czêsto na zgiêtych kolanach [43,45,57]. W badaniu przedmiotowym stwierdzamy czêsto wyczuwalny zapach œwie ego, b¹dÿ przetrawionego alkoholu z ust, z³y stan higieny jamy ustnej, rozpulchnione dzi¹s³a, ob³o ony jêzyk, ciep³¹ i wilgotn¹ skórê, obrzêk podniebienia miêkkiego, niekiedy liczne st³uczenia, otarcia, oparzenia i blizny, tr¹dzik, powiêkszon¹ i bolesn¹ uciskowo w¹trobê, przyspieszone têtno i zaburzenia rytmu serca, wzrost ciœnienia têtniczego [43,57]. Uszkodzenie narz¹dów przez alkohol oraz liczne dolegliwoœci z tym zwi¹zane mog¹ byæ pomocne w diagnostyce nadu ywania (tabela II). W identyfikacji osób z problemem alkoholowym wykorzystuje siê czêsto metody kwestionariuszowe (najpopularniejsze: CAGE, MAST, AUDIT). Metody te s¹ u yteczne w screeningowej identyfikacji ponad 80% alkoholików [43]. Czteropytaniowy test przesiewowy CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, morning Eye-opener) i jego modyfikacje przeznaczone badaniu kobiet w ci¹ y (TWEAK i T-ACE) oraz zawieraj¹cy 25 pytañ MAST (The Michigan Alcoholism Screening Test) i jego odmiany (BMAST, SMAST), pozwalaj¹ na identyfikacjê picia szkodliwego i alkoholizmu. Dziesiêciopytaniowy AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) jest uznanym i zalecanym przez WHO testem, który ró nicuje problemy alkoholowe na picie ryzykowne, szkodliwe i uzale nienie. Umo liwia wiêc wykrywanie wczesnych stadiów problemów alkoholowych [13,43]. Podstawow¹ jednak wad¹ metod kwestionariuszowych jest bazowanie na zaufaniu i pamiêci osoby badanej [1, 56,57]. Biomarkery Uzupe³nieniem procesu diagnostycznego i potwierdzeniem nadu ywania jest wykorzystanie badañ laboratoryjnych. Rola badañ laboratoryjnych w diagnostyce alkoholowej jest nastêpuj¹ca: daj¹ obiektywn¹ informacjê o spo- yciu alkoholu oraz zmianach konsumpcji w czasie, potwierdzaj¹ wyniki uzyskane z wywiadu i badañ kwestionariuszowych, wykorzystywane mog¹ byæ jako narzêdzia przesiewowe u pacjentów lekarzy pierwszego kontaktu, w izbach przyjêæ, oddzia³ach - psychiatrycznych, - ginekologicznych oraz - chorób wewnêtrznych, bardzo przydatne s¹ w sytuacjach, kiedy nie mamy mo liwoœci zebrania wywiadu (pacjenci nieprzytomni, po urazach fizycznych, badania poœmiertne), przydatne u osób czêsto ukrywaj¹cych nadu ywanie (uczestnicz¹cy w wypadkach komunikacyjnych, kobiety ciê arne), w ocenie roli alkoholu w procesie chorobowym, w diagnostyce i ró nicowaniu zaburzeñ, w kontroli efektywnoœci leczenia i terapii, we wczesnym rozpoznawaniu nawrotów picia, w medycynie s¹dowej (ocena stanu trzeÿwoœci osoby w chwili zgonu), w diagnostyce prenatalnej (ocena ekspozycji p³odu na alkohol), w ustalaniu limitów bezpiecznego spo ywania alkoholu, dostarczaj¹ informacjê o szkodliwoœci picia alkoholu- rola motywacyjn¹ do zmiany sposobu picia na mniej szkodliwy [1, 29,44,55]. Tabela I Podzia³ osób u ywaj¹cych alkoholu na grupy [13,37,41,43,54,57]. Different kinds of alcohol abusers. K-kobiety, M-mê czyÿni (1 porcja alkoholu = 10 g alkoholu). Grupa Pij¹cy umiarkowanie (social drinkers) Pij¹cy ryzykownie (risky drinkers) Upijaj¹cy siê (binge drinkers) Pij¹cy przewlekle znaczne iloœci (heavy drinkers) Pij¹cy w sposób szkodliwy (problem drinkers) Uzale nieni od alkoholu (alcoholics) Spo ycie alkoholu Osoby zwykle spo ywaj¹ nie wiêcej ni 1-2 (K) lub 2-3 (M) jednostki standardowe (porcje) alkoholu na dobê. Spo ywaj¹ > 1-2 (K) lub porcje na dobê. 3-4 (M) Wypijaj¹ okazjonalnie (jednorazowo, weekendowo) > 4-5 porcji alkoholu (K) lub > 5-6 porcji (M). Wypijaj¹ regularnie > 6 porcji alkoholu dziennie. Wypijaj¹ > 35 porcji alkoholu na tydzieñ (K) oraz > 50 porcji (M). Pij¹ alkohol przewlekle (ci¹gami), przewa nie w du ych iloœciach. U ywanie alkoholu Szkody zdrowotne Picie w tej grupie nie wi¹ e siê zazwyczaj z ryzykiem szkód zdrowotnych, opisywana jest nawet redukcja ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Picie alkoholu w tych grupach klasyfikowane jest na pograniczu picia ryzykownego i szkodliwego. Mo liwe jest potencjalne ryzyko szkód zdrowotnych. Dynamicznie rosn¹ca grupa nadu ywaj¹ca alkoholu na œwiecie. Dominuj¹ czêste zachowania ryzykowne skutkuj¹ce natychmiastowymi szkodami socjalnymi i zdrowotnymi (zatrucia, urazy, wypadki komunikacyjne, samobójstwa, przemoc). Nie ma bezej i natychmiastowej szkodliwoœci, tzw. "szkodliwoœæ odroczona". Obecne s¹ szkody zdrowotne somatyczne i psychiczne. Obecne s¹: przymus picia, utrata kontroli picia, objawy abstynencyjne, du a tolerancja alkoholu (ma ³a w póÿnej fazie), picie alkoholu dominuje nad innymi zachowaniami, które mia³y poprzednio dla pacjenta wiêksz¹ wartoœæ; picie mimo oczywistych dowodów szkodliwoœci (somatycznych, behawioralnych oraz poznawczych). 530 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 N. Waszkiewicz i wsp.

Tabela II Problemy somatyczne w przebiegu nadu ywania alkoholu [43]. Somatic problems associated with alcohol abuse. Tabela III Biomarkery nadu ywania alkoholu o m, m, oraz m okresie pó³trwania. Short-range, mid-range and long-range biomarkers of alcohol abuse. Biomarker EtOH AcAld Kwas octowy Metanol Okres detekcji Okres pó³trwania eliminacja (T1) k rótki 1g/1godz/10kg (z krwi) 5-HTOL FAEEs EtG PEth EtS AA ß-HEX SA MCV GGT dlugi Nieznacznie d³u szy od etanolu. Uszkodzony narz¹d lub uk³ad Przewód pokarmowy Uk³ad nerwowy Choroba lub zaburzenie Choroby w¹troby: st³uszczenie, zapalenie, martwica; zapalenie b³ony œluzowej prze³yku, o³¹dka, zespó³ Mallory'ego-Weissa, krwawe wymioty, choroba wrzodowa, rak prze³yku, zapalenie trzustki, cukrzyca, biegunki, zaburzenia wch³aniania, utrata masy cia³a, niedo ywienie. Ostre zatrucie alkoholem, padaczka, majaczenie dr enne, otêpienie, encefalopatia Wernicke'go, psychoza Korsakowa, udary mózgu, krwiaki podtwardówkowe w przebiegu urazów g³owy, krwawienia podpajêczynówkowe, halucynacje, neuropatia obwodowa. U k³ad sercowo-naczyniowy Nadciœnienie têtnicze, arytmie, zawa³ serca. U k³ad oddechowy GruŸlica, zapalenia p³uc, z³amania eber. Uk³ad p³ciowy Mê czyÿni: zaburzenia erekcji, utrata libido, niep³odnoœæ, utrata trzeciorz êdowych cech p³ciowych. Kobiety: zaburzenia miesi¹czkowania, zaburzenia p³odnoœci i seksualne, utrata cech p³ciowych. U k³ad endokrynny Hipoglikemia, indukowany zespó³ Cushinga. L ipidy Hipertriglicerydemia. P ³ód Zespól alkoholowo-p³odowy (FAS; Fetal Alcohol Syndrome). C harakterystyka kliniczna Ref. Oznaczany we krwi, wydychanym powietrzu, moczu i œlinie. Rutynowe stwierdzenie stê enia alkoholu w surowicy krwi? 1, > 1,5 bez wyra Ÿnych objawów upojenia oraz > 3 bez wzglêdu na okolicznoœci, przemawiaj ¹ za uzale nieniem od alkoholu. Wykorzystywany w oddzia³ach pomocy dora Ÿnej. U heavy drinkers eliminacja oko³o 1,5 x szybsza ni u social drinkers oraz risky drinkers. W moczu wykrywalny kilka godzin d³u ej ni we krwi. G³ównie wskaÿniki obecnego zatrucia alkoholem. [29] [31] [42] [46] [50] [58] N iewielka i krótkotrwa³a przydatnoœæ diagnostyczna. [28] [50] K ilkanaœcie godzin Wzrasta po przewlek³ym nadu ywaniu alkoholu. 14-15 godzin 22-44 godziny 3-5 dni 2 tyg 16-27 godzin d³u ej ni etanol. Oznaczany w moczu. Czu³y wskaÿnik nawrotów picia. HIAA zwiêksza specyficznoœæ. WskaŸnik 5-HTOL/5- W surowicy wykrywalne ju po okazjonalnym piciu alkoholu. We w³osach wykrywalne przez kilka miesiêcy-marker przewlek³ej konsumpcji. WskaŸniki obecnego zatrucia alkoholem i niedawnej konsumpcji. G³ównie wskaÿniki niedawnej konsumpcji. Oznaczanie w moczu. We krwi do 36 godzin. We w³osach d³u ej. W USA wykorzystywany komercyjnie w programach leczenia uzale nieñ. Bardziej czu ³ y wskaÿnik ostrego zatrucia etanolem od samego etanolu. G³ównie wskaÿnik i Specyficzny metabolit etanolu. Wzrasta g³ównie po przewlek³ej konsumpcji. heavy drinkingi Wra liwy na przechowywanie próbek. alkoholizmu. Oznaczany w moczu. Wykrywalny tylko u osób niewielkie iloœci). pij¹cych alkohol (nawet Aldehyd octowy zwi¹zany z bia³kami krwi (WBAA) m.in. z hemoglobin¹ (HAA) Zale y od zwi¹zanego oraz bia³kami tkanek, tworzy tzw. addukty, które jako neoantygeny stymuluj¹ bia³ka (z WBAA 3 tyg) u alkoholików wzrost immunoglobuliny A. 7-10 dni (surowica) 4 tygodnie (mocz) 2-5 tyg 2-4 tyg 2-3 tyg W detekcji przewlek³ej konsumpcji alkoholu. Specyficznoœæ obni aj¹ nadci œnienie, cukrzyca, choroby w¹troby, nadczynnoœæ tarczycy, ci¹ a, przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych, udar mózgu oraz zawa³ serca. Czu³y w nadu ywaniu ale niska specyficznoœæ. Pomocny w odró nianiu nadu ywania alkoholu od wtórnych zaburzeñ w chorobach w¹troby. W przed³u aj ¹cej siê konsumpcji obni enie wskaÿnika kwasu sialowego apolipoproteiny SIJ. Bardziej czu³y u kobiet. Specyficznoœæ obni aj¹ niedobory witaminy B6 lub kwasu foliowego, choroby w¹troby, niedoczynnoœæ tarczycy, choroby hematologiczne, ratikulocytoza oraz palenie papierosów. Czu³y i tani test. Nie wzrasta po ostrym zatruciu alkoholem. Specyficznoœæ obni aj¹: oty³oœæ, cukrzyca, niealkoholowe choroby w¹troby, zapalenie trzustki, hiperlipidemia, niewydolnoœæ serca, masywne urazy, leki (barbiturany, leki przeciwpadaczkowe, przeciwkrzepliwe), choroby nerek. G³ównie wskaÿniki heavy drinkingi alkoholizmu. [29] [39] [2] [3] [16] [3] [8] [22] [3] [8] [27] [8] [31] [8] [27] [53] [29] [17] [31] [54] [26] [49] [5] [19] [6] [43] [46] [31] [6] [31] [43] [46] [55] AST, ALT 2-3 tyg Wartoœæ wskaÿnika De Ritisa (AST/ALT) > 1,5 sugeruje, a >2 jest niemal e potwierdzeniem alkoholowej etiologii uszkodzenia w¹troby. Mo liwy wzrost AST po ostrym zatruciu du ¹ dawk¹ alkoholu. Oznaczanie mitochondralnego izoenzymu mast zwiêksza specyficznoœæ. [6] [43] [12] [31] [33] [59] CDT 2-3 tyg Najbardziej specyficzny z obecnie dostêpnych markerów. Specyficznoœæ obni aj¹ rzadko wystêpuj¹ce wady genetyczne transferyny. Jako jedyny test zosta³ zaakceptowanym w USA przez FDA (The Food and Drug Administration) w identyfikacji heavy drinking. [4] [9] [7] [19] [48] EtOH, etanol; AcAld, aldehyd octowy; 5-HTOL, 5-hydroksytryptofol; 5-HTOL/5-HIAA, wskaÿnik 5-hydroksytryptofol/kwas 5-hydroksyindolooctowy; FAEEs, fatty acid ethyl esters - estry etylowe kwasów t³uszczowych; EtG, ethyl glucuronide - glukuronian etylu; PEth, phosphatidyl ethanol - fosfatydyloetanol; EtS, ethyl sulphate - estry etylowe kwasu siarkowego; AA, acetaldehyde adducts; ß-HEX, ß-heksozoaminidaza; SA, sialic acid - kwas sialowy; MCV, mean corpuscular volume - œrednia objêtoœci krwinek czerwonych; GGT, gamma-glutamylo-transferaza; AST i ALT, aminotransferaza -asparaginianowej i -alaninowa; CDT, carbohydrate deficient transferin - ubogowêglowodanowe izoformy transferyny; Ref., bibliografia. Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 531

Tabela IV Czynniki wp³ywaj¹ce na czu³oœæ i specyficznoœæ tradycyjnych biomarkerów [23,25,30,52]. Factors that influence sensitivity and specificity of traditional biomarkers. Czynnik Wiek P³eæ Choroby w¹troby Ci¹ a Wp³yw M³odzi Metody kwestionariuszowe lepsze w detekcji nadu ywania alkoholu. Ni sza czu³oœæ GGT i CDT (8% i 17%) w wieku 21-35 lat ni w wieku 36-50 lat (43% i 57%). Ogólnie czu³oœæ biomarkerów alkoholowych jest niewielka. Przyczyn¹ mo e byæ szybszy powrót wskaÿników do normy (relatywnie niewielki poziom konsumpcji, szybsza eliminacja?). - - czynniki Mê czyÿni Poziom wzrostu GGT zale y od intensywnoœci picia. Poziom wzrostu CDT zale y od czêstoœci picia. Starsi Mniejsza przydatnoœæ kwestionariuszy. W wieku >51 lat czu³oœæ ni sza dla CDT (46%), wy sza dla GGT (58%). Ogólna czu³oœæ biomarkerów alkoholowych wiêksza (wolniejsza eliminacja, wiêkszy poziom konsumpcji?). Kobiety Poziom wzrostu GGT oraz CDT zale y bardziej od intensywnoœci (iloœæ g alkoholu/dobê) ni od czêstoœci (iloœæ dni konsumpcji) picia. Na ró nice w odpowiedzi biomarkerów na nadu ywanie alkoholu mog¹ wp³ywaæ czynniki: - ró nice w intensywnoœci i czêstoœci picia (wy sze u mê czyzn), fizjologiczne (wy szy poziom alkoholu u kobiet ni mê czyzn po wypiciu tej samej dawki alkoholu mo e wynikaæ z: ni szej w organizmie kobiet- mniejsza dystrybucja, mniejszej aktywnoœci o³¹dkowej dehydrogenazy alkoholowej u kobiet), - socjologiczne. - Pojedyncze tradycyjne testy WskaŸnik DeRittis'a - Nadu ywanie alkoholu wystêpuje w 20-90% chorób w¹troby i 50% marskoœci. rzadko ró nicuj¹ alkoholowe od niealkoholowych chorób w¹troby (np. GGT i CDT wzrastaj¹ - CDT bardziej specyficzny ni GGT w nadu ywaniu alkoholu. (AST/ALT) najbardziej efektywny z dostêpnych biomarkerów w ró nicowaniu alkoholowego od niealkoholowego wartoœæ > 1,5 sugeruje, a >2 jest niemal e potwierdzeniem alkoholowej etiologii uszkodzenia w¹troby. - Od 14 do 20% kobiet ciê arnych spo ywa alkohol w którymœ momencie ci¹ y. - Uszkodzenie alkoholowe p³odu (FASD, Fetal Alcohol Spectrum Disorders) dotycz¹ oko³o 1% noworodków. - aden pojedynczo u yty biomarker, nawet w kombinacji z innym markerem, nie zosta³ wprowadzony do praktyki w klinicznej detekcji nadu ywania alkoholu przez kobiety ciê arne. (szczególnie GGT, MCV oraz CDT) wydaje siê byæ bardziej czu³¹ metod¹ oraz badania kwestionariuszowe. - Zalecana jest tak e kombinacja markerów z metod¹ kwestionariuszow¹ w detekcji nadu ywania. - Wzrost dwóch lub wiêcej markerów zawartoœci wody w obu przypadkach). uszkodzenia w¹troby: w prewencji FASD ni wywiad Wiele biomarkerów nadu ywania alkoholu jest u ywanych obecnie w praktyce klinicznej oraz doœwiadczalnie. Znajomoœæ okresu ich pó³trwania (, lub ) umo liwia nam odpowiednie ich wykorzystani (patrz tabela III). Aby zidentyfikowaæ osoby, które w czasie ostatnich kilku (kilkunastu) godzin nadu ywa³y (u ywa³y) alkoholu, najczêœciej wykorzystuje siê pomiar stê enia etanolu we krwi oraz wydychanym powietrzu. Mo liwe jest oznaczenie stê enia etanolu w œlinie, pocie i moczu, a tak e metabolitów etanolu- aldehydu octowego (AcAld) i kwasu octowego we krwi, czy metanolu oraz metabolitów przemian serotoniny np. 5-hydroksytryptofolu w moczu (ewentualnie wskaÿnika 5-HTOL/5- HIAA; 5-hydroksytryptofol/kwas 5-hydroksyindolooctowy) [31,46]. Do zidentyfikowania osób, których okres abstynencji jest d³u - szy ni 1 dzieñ, a krótszy od 7 dni, mo emy wykorzystaæ biomarkery o m okresie pó³trwania takie jak ostatnio zyskuj¹ce na popularnoœci nieoksydacyjne produkty metabolizmu etanolu- estry etylowe kwasów t³uszczowych (FAEEs), glukuronian etylu (EtG), fosfatydyloetanol (PEth) oraz estry etylowe kwasu siarkowego (EtS) [8,27]. D³ugotrwa³e zaburzenia metaboliczne spowodowane przewlek³ym nadu ywaniem alkoholu w grupie heavy drinkers oraz alkoholików, umo liwiaj¹ detekcjê nadu ywania alkoholu nawet po 7 dniach oraz kilku tygodniach abstynencji (wykorzystanie MCV, GGT, AST, ALT, CDT, ß-HEX, AA, SA) (tabela III) [6,8,31]. Nieoksydacyjny szlak utleniania jest odpowiedzialny za metabolizm etanolu w zaledwie 0,1%, jednak pomimo nieznacznego udzia³u w metabolizmie, produkty estryfikacji zyskuj¹ coraz szersze uznanie w diagnostyce niedawnej konsumpcji alkoholu, g³ównie ze wzglêdu na okres pó³trwania, który mieœci siê miêdzy czasem wykrywania markerów krótkotrwa- ³ych (etanol, metanol, aldehyd octowy, HTOL/HIAA) i d³ugotrwa³ych (MCV, GGT, CDT, etc.) [8]. Czêœæ biomerkerów z racji na swoj¹ nisk¹ czu³oœæ i specyficznoœæ nie jest konwencjonalnie stosowana np. kwas octowy, metanol, dolichol, wskaÿnik: kwas alfa-aminon-mas³owy/leucyna, czy maj¹ce prawdopodobny udzia³ w patogenezie uzale nienia od alkoholu, produkty kondensacji aldehydu octowego i kwasu pirogronowego z katecholaminami i indoloalkiloaminami tzw. tetrahydroizochinoliny (TIQs) przyk³adem jest salsolinol (SAL) i norsalsolinol (Nor-SAL) oraz pochodne tetrahydro-ß-karboliny (THBCs) [15,29,38]. W przewlek³ym nadu ywaniu alkoholu dochodzi tak e do wzrostu poziomów oraz aktywnoœci innych mniej specyficznych ale powszechnie stosowanych testów laboratoryjnych m.in. frakcji HDL cholesterolu oraz wzrostu triglicerydów [28,31]. Wzrost kr¹ ¹cych we krwi cia³ ketonowych i mleczanów powoduje zwiêkszenie produkcji i zmniejszenie wydzielania kwasu moczowego (20-40% alkoholików), co prowadzi do wzrostu osmolalnoœci krwi [31,43]. W uszkodzeniach alkoholowych w¹troby dochodzi do wzrostu w surowicy krwi immunoglobuliny A (wskaÿnika IgA/ IgG), obni enia stê enia albumin (niewielki wzrost u heavy drinkers bez uszkodzeñ w¹troby) lub wzrostu fosfatazy alkalicznej [9,14,17,31,43,53]. Sugerowaæ nadu ywanie alkoholu mog¹ tak e wzrost diastazy i MCH we krwi, zwiêkszone wartoœci ferrytyny, niskie wartoœci p³ytek krwi, hipoglikemia, hipofosfatemia oraz hipomagnezemia [31,35]. Nowy rodzaj badañ zwany proteomik¹ (ang. proteomics) zaczyna byæ wykorzystywany w detekcji nadu ywania alkoholu i okreœlania potencjalnych markerów w grupie heavy drinkers [23,32]. Zw³aszcza ró - nice w poziomie fragmentów dwóch bia³ek, fibrynogenu ae oraz apoproteiny A-II, œwiadcz¹ o nadu yciu alkoholu [9,23,34]. Markery nadu ywania alkoholu, których wartoœæ diagnostyczna nie jest jeszcze wystarczaj¹co poznana np. aktywnoœæ aminopeptydazy alaninowej w moczu, poziom kwasu hialuronowego w surowicy, markery stresu oksydacyjnego indukowanego alkoholem (np. poziom malonylodialdehydu, a-tokoferolu, osoczowy 8-izoprostan, czy 8-hydroksy-2'deoksyguanozyna w moczu- tzw.8- OHdG, 4-hydroksy-2-nonenal- tzw. 4HNE), cytokiny (IL-6, IL-10), kokaetylen (metabolit alkoholu tworzony w obecnoœci kokainy) lub te wzrastaj¹ce w procesie w³óknienia aminopropeptydy kolagenu, s¹ dopiero we wstêpnych fazach badañ doœwiadczalnych [9,23,29,51]. Oprócz markerów niedawnej konsumpcji i nadu ywania alkoholu (tzw. state markers), pomocne w diagnostyce alkoholizmu s¹ markery podatnoœci na rozwój alkoholizmu lub marskoœci w¹troby (tzw. trait markers), co wraz z wywiadem rodzinnego obci¹ enia alkoholizmem, mo e sugerowaæ diagnozê [22]. Za mo liwoœci¹ rozwoju al- 532 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 N. Waszkiewicz i wsp.

koholizmu mog¹ przemawiaæ obecnoœæ allela A1 receptora D2, obni ona aktywnoœæ p³ytkowej monoaminooksydazy (MAO) oraz adenylowej cyklazy, obni ony poziom GABA i beta endorfin, allele dehydrogenazy alkoholowej (ADH3*1, ADH2*2) oraz allele dehydrogenazy aldehydowej ALDH2*2 [11]. Za mo liwoœci¹ rozwoju marskoœci- HLA antygeny (B8, BW40, B13, A2, DR2, DR3), polimorfizm genu kolagenu a(i)2, allele ADH3*1, czy ALDH 2*2 [11,22]. Ograniczenia w wykorzystaniu biomarkerów do diagnostyki nadu ywania alkoholu, wynikaj¹ z ró nic w czu³oœci oraz specyficznoœci stosowanych testów. Oprócz ró - nic w intensywnoœci oraz czêstoœci spo ywania alkoholu, czynniki takie jak wiek, p³eæ, choroby w¹troby i stany fizjologiczne organizmu (np. ci¹ a), mog¹ wp³ywaæ na rodzaj stosowanych biomarkerów oraz determinowaæ ich czu³oœæ i specyficznoœæ (tabela IV). W badaniach przesiewowych najwiêksz¹ efektywnoœæ w ocenie spo ycia alkoholu, tak e pod wzglêdem kosztów, wykazuj¹ kwestionariusze CAGE, AUDIT, MAST [31]. W monitorowaniu abstynencji wœród pacjentów ze zdiagnozowanym problemem alkoholowym najbardziej u yteczne s¹ CDT oraz GGT. Kombinacja dwóch lub trzech markerów wydaje siê byæ najbardziej optymalna, zw³aszcza stosowanie GGT wraz z CDT (tzw. g-cdt) zwiêksza znacznie czu- ³oœæ identyfikacji pacjentów nadu ywaj¹cych alkoholu w ró nych warunkach klinicznych, nie obni aj¹c przy tym specyficznoœci [31,47]. Kombinacja ta umo liwia identyfikacjê nadu ywania nie tylko pod wzglêdem iloœci spo ytego alkoholu oraz nasilenia uszkodzenia w¹troby (CDT lub GGT) ale tak e czêstoœci (CDT) oraz intensywnoœci picia (GGT) [30]. Inn¹ kombinacj¹ mo e byæ CDT + MCV, choæ mniej chêtnie akceptowan¹ [43]. Podsumowanie Pojedynczy marker biochemiczny nadu ywania alkoholu, nawet w kombinacji z innym markerem, nie daje pewnej diagnozy nadu ywania alkoholu ani alkoholizmu. Badania laboratoryjne powinny byæ czêœci¹ procesu diagnostycznego wraz z wywiadem, badaniem fizykalnym oraz metodami kwestionariuszowymi. Markery laboratoryjne s¹ szczególnie przydatne w potwierdzaniu diagnozy nadu ywania alkoholu oraz monitorowaniu abstynencji u osób niewspó³pracuj¹cych. Czu³oœæ i specyficznoœæ markerów zale ¹ od badanej populacji. Biologiczne markery, zw³aszcza tradycyjnie u ywane, nie powinny byæ stosowane jako pierwotne narzêdzie przesiewowe nadu ywania alkoholu. Coraz wiêksze znaczenie zyskuj¹ markery o m okresie pó³trwania (FAEEs, EtG, PEth, EtS), których czas detekcji w p³ynach biologicznych wynosi od 1 do 7 dni i mieœci siê miêdzy czasem wykrywania markerów krótkotrwa³ych (etanol, aldehyd octowy, metanol, wskaÿnik 5-HTOL/ 5-HIAA) oraz d³ugotrwa³ych (MCV, GGT, CDT, ß-HEX, AST/ALT, SA, AA). Jest to okres w którym pacjenci podstawowej opieki zdrowotnej oraz oddzia³ów detoksykacyjnych i odwykowych najczêœciej wymagaj¹ pomocy medycznej. Spoœród szeroko dostêpnych w codziennej praktyce biomarkerów nadu ywania alkoholu, GGT, MCV oraz AST/ALT przydatne s¹ w diagnostyce przewlek³ego zatrucia alkoholem, a tylko oznaczanie AST mo e byæ przydatne w wykrywaniu ostrego (tak e jednorazowego i niedawnego) zatrucia du ¹ dawk¹ alkoholu. Oznaczanie etanolu we krwi i wydychanym powietrzu jest przydatne krótkotrwale. Piœmiennictwo 1. Allen J.P.: Use of biomarkers of heavy drinking in health care practice. Mil. Med. 2003, 168, 364. 2. Beck O., Helander A.: 5-hydroxytryptophol as a marker for recent alcohol intake. Addiction. 2003, 98 (Suppl. 2), 63. 3. Borucki K., Schreiner R., Dierkes J. et al.: Detection of recent ethanol intake with new markers: comparison of fatty acid ethyl esters in serum and of ethyl glucuronide and the ratio of 5-hydroxytryptophol to 5-hydroxyindole acetic acid in urine. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005, 29, 781. 4. Bortolotti F., De Paoli G., Tagliaro F.: Carbohydratedeficient transferrin (CDT) as a marker of alcohol abuse: a critical review of the literature 2001-2005. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life. Sci. 2006, 841, 96. 5. Chrostek L., Cylwik B., Korcz W. et al.: Serum free sialic acid as a marker of alcohol abuse. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2007, 31, 996. 6. Conigrave K.M., Davies P., Haber P., Whitfield J.B.: Traditional markers of excessive alcohol use. Addiction. 2003, 98 (Suppl. 2), 31. 7. Cylwik B., Chrostek L., Szmitkowski M.: New methods for the determination of transferrin isoforms in the diagnostics of alcohol abuse. Postepy. Hig. Med. Dosw. 2006, 60, 101. 8. Cylwik B., Chrostek L., Szmitkowski M.: Nonoxidative metabolites of ethanol as a markers of recent alcohol drinking. Pol. Merkur. Lek. 2007, 23, 235. 9. Das SK., Dhanya L., Vasudevan D.M.: Biomarkers of alcoholism: an updated review. Scand. J. Clin.Lab. Investig. 2008, 68, 81-92. 10. DSM IV.: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition. Washington. American Psychiatric Association. 1994, 182. 11. Ferguson R.A., Goldberg D.M.: Genetic markers of alcohol abuse. Clin. Chim. Acta. 1997, 257, 199-250. 12. Giannini E.G., Testa R., Savarino V.: Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005, 172, 367. 13. Habrat B.: Osoby z problemami alkoholowymi - rozpoznawanie i postêpowanie. Przew. Lek. 2000, 3, 86. 14. Hartleb M., Czech E.: Alkoholowa choroba w¹troby. Przegl. Gastroenterol. 2007, 2, 92-100. 15. Helander A., Beck O., Jones A.W.: Laboratory testing for recent alcohol consumption: comparison of ethanol, methanol, and 5-hydroxytryptophol. Clin. Chem. 1996, 42, 618. 16. Helander A., Eriksson C.J.: Laboratory tests for acute alcohol consumption: results of the WHO/ISBRA Study on State and Trait Markers of Alcohol Use and Dependence. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002, 26, 1070. 17. Hietala J., Koivisto H., Latvala J. et al.: IgAs against acetaldehyde-modified red cell protein as a marker of ethanol consumption in male alcoholic subjects, moderate drinkers, and abstainers. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2006, 30, 1693. 18. ICD-10.: Klasyfikacja zaburzeñ psychicznych i zaburzeñ zachowania. Badawcze kryteria diagnostyczne. Universyteckie Wydawnictwo Vesalius oraz IPiN, Kraków-Warszawa 1998, 55. 19. Javors M.A., Johnson B.A.: Current status of carbohydrate deficient transferrin, total serum sialic acid, sialic acid index of apolipoprotein J and serum betahexosaminidase as markers for alcohol consumption. Addiction. 2003, 98 (Suppl. 2), 45. 20. Kerr W.C., Greenfield T.K., Tujague J., Brown S.E.: A drink is a drink? Variation in the amount of alcohol contained in beer, wine and spirits drinks in a US methodological sample. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005, 29, 2015. 21. Kopiel A.: Spo³eczne skutki nadu ywania alkoholu. Med. Ogól. 2004, 10, 49. 22. Laposata M.: Fatty acid ethyl esters: short-term and long-term serum markers of ethanol intake. Clin. Chem. 1997, 43, 1527-34. 23. Littner Y., Bearer C.F.: Detection of alcohol consumption during pregnancy--current and future biomarkers. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007, 31, 261. 24. Malicki D.: Nadu ywanie alkoholu - Psychiatria dla niepsychiatrów. Med. Ogól. 2004, 10, 18. 25. Mancinelli R., Binetti R., Ceccanti M.: Woman, alcohol and environment: Emerging risks for health. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007, 31, 246. 26. Markowski T., Ferens-Sieczkowska M., Zwierz K., Wojtulewska A.: The activity of N-acetyl-betahexosaminidase and gamma-glutamyltransferase in the serum of alcohol dependent people hospitalised after a long-lasting drinking period. Psychiatr. Pol. 2003,37, 495. 27. Morini L., Politi L., Zucchella A., Polettini A.: Ethyl glucuronide and ethyl sulphate determination in serum by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry. Clin. Chim. Acta. 2007, 376, 213. 28. Musshoff F., Daldrup T.: Determination of biological markers for alcohol abuse. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998, 713, 245. 29. Musshoff F.: Chromatographic methods for the determination of markers of chronic and acute alcohol consumption. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life. Sci. 2002, 781, 457. 30. Neumann T., Spies C.: Use of biomarkers for alcohol use disorders in clinical practice. Addiction. 2003, 98, (Suppl. 2), 81. 31. Niemela O.: Biomarkers in alcoholism. Clin. Chim. Acta. 2007, 377, 39. 32. Nomura F., Tomonaga T., Sogawa K. et al.: Identification of novel and downregulated biomarkers for alcoholism by surface enhanced laser desorption/ ionization-mass spectrometry. Proteomics. 2004, 4, 1187. 33. Nyblom H., Berggren U., Balldin J., Olsson R.: High AST/ALT ratio may indicate advanced alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol. Alcohol. 2004, 39, 336. 34. Peterson K.: Biomarkers for alcohol use and abuse: a summary. Alcohol Res. Health 2004/2005, 28, 30. 35. Rauchenzauner M., Kountchev J., Ulmer H. et al.: Disturbances of electrolytes and blood chemistry in acute alcohol intoxication. Wien. Klin. Wochenschr. 2005, 117, 83. 36. Regier D.A., Farmer M.E., Rae D.S. et al.: Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990, 264, 2511. 37. Reid M.C., Fiellin D.A., O'Connor P.G.: Hazardous and harmful alcohol consumption in primary care. Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1681. 38. Roine R.P., Turpeinen U., Ylikahri R., Salaspuro M.: Urinary dolichol--a new marker of alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1987, 11, 525-7. 39. Roine R.P., Eriksson C.J., Ylikahri R. et al.: Methanol as a marker of alcohol abuse. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1989, 13, 172. 40. Rossow I., Romelsjo A.: The extent of the 'prevention paradox' in alcohol problems as a function of population drinking patterns. Addiction 2006, 101, 84. 41. Saitz R.: Unhealthy alcohol use. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 596. 42. Savola O., Niemela O., Hillbom M.: Blood alcohol is the best indicator of hazardous alcohol drinking in young adults and working-age patients with trauma. Alcohol. Alcohol. 2004, 39, 340. 43. Sharpe P.C.: Biochemical detection and monitoring of alcohol abuse and abstinence. Ann. Clin. Biochem. 2001, 38, 652. 44. Sillanaukee P.: Laboratory markers of alcohol abuse. Alcohol. Alcohol. 1996, 31, 613. 45. Skinner H.A., Holt S., Sheu W.J., Israel Y.: Clinical versus laboratory detection of alcohol abuse: the alcohol clinical index. Br. Med. J. (Clin Res Ed). 1986, 292, 1703. 46. Sommers M.S.: Measurement of alcohol consumption: issues and challenges. Annu. Rev. Nurs. Res. 2005, 23, 27. 47. SriRajaskanthan R., Preedy V.: Biochemical markers of alcoholism and their clinical effectiveness. Clin. Eff. Nursing. 2006, 9S3, e280. Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 533

48. Stibler H.: Carbohydrate-deficient transferrin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed. Clin. Chem. 1991, 37, 2029. 49. Stowell L., Stowell A., Garrett N., Robinson G.: Comparison of serum ß-hexosaminidase isoenzyme B activity with serum carbohydrate-deficient transferring and other markers of alcohol abuse. Alcohol. Alcohol. 1997, 32, 703. 50. Swift R.: Direct measurement of alcohol and its metabolites. Addiction 2003, 98, (Suppl. 2), 73. 51. Taracha E., Habrat B., Lehner M. et al.: Alanine aminopeptidase activity in urine: a new marker of chronic alcohol abuse? Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004, 28, 729. 52. Waszkiewicz N., Szajda S.D., Waszkiewicz M. et al.: Silymarin in treatment of liver diseases. Med. Sci. Rev. Hepatol. 2006, 6, 92. 53. Waszkiewicz N., Szajda S.D., Jankowska A. et al.: The effect of acute ethanol intoxication on salivary proteins of innate and adaptive immunity. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2008, 32, 652. 54. Waszkiewicz N., Szajda S.D., Jankowska A. et al.: The effect of the binge drinking session on the activity of salivary, serum and urinary betahexosaminidase: preliminary data. Alcohol. Alcohol. 2008, 43, 446. 55. Wolff K., Marshall E.J.: Biological markers of alcohol use. Psychiatry. 2006, 5, 437. 56. Woronowicz B.T.: Bez tajemnic o uzale nieniach i ich leczeniu, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa 2001. 57. Woronowicz B.T.: Problemy alkoholowe w praktyce lekarza rodzinnego. Cz. 1. Med. Rodz. 2002, 1, 22. 58. Wright N.R.: Breath alcohol concentrations in men 7-8 hours after prolonged, heavy drinking: influence of habitual alcohol intake. Lancet 1997, 349, 182. 59. Yue M., Ni Q., Yu C.H. et al.: Transient elevation of hepatic enzymes in volunteers after intake of alcohol. Hepatobiliary. Pancreat. Dis. Int. 2006, 5, 52-5. 534 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9 N. Waszkiewicz i wsp.