PRACE POGLĄDOWE Robert KRYSIAK Karolina KOWALCZE Bogusław OKOPIEŃ Rzadsze przyczyny nadczynności Rarer causes of thyrotoxicosis Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Dodatkowe słowa kluczowe: nadczynność jednostki chorobowe objawy kliniczne diagnostyka leczenie Additional key words: thyrotoxicosis clinical entities clinical manifestation diagnosis treatment Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Medyków 18, 40-752 Katowice tel./fax 322523902 e-mail: r.krysiak@interia.pl Nadczynność jest stanem patologicznym, w którym dochodzi do ekspozycji tkanek na nadmierne stężenia obecnych w krążeniu hormonów. Uwzględniając postać subkliniczną, jest uważana za jedno z najczęstszych schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego. W przypadku niewykrycia w odpowiednim czasie i niezastosowania odpowiedniego leczenia nadczynność może powodować poważne konsekwencje zdrowotne. Do najważniejszych przyczyn nadczynności należą: choroba Gravesa-Basedowa, czyli rozlane wole toksyczne, wole guzkowe toksyczne (choroba Plummera) oraz pojedynczy guzek autonomiczny (choroba Goetscha). Znaczny postęp w zakresie oceny hormonalnej, technik obrazowych oraz biologii molekularnej dokonany w ostatnich latach spowodował dużą poprawę w zakresie rozpoznawania, różnicowania oraz leczenia wielu innych schorzeń, których obecność wiąże się z nadczynnością. Artykuł przedstawia etiopatogenezę, obraz kliniczny, odchylenia w badaniach laboratoryjnych oraz leczenie guza tyreotropinowego, zespołu oporności na hormony, choroby de Quervaina, cichego, ostrego, pourazowego i popromiennego zapalenia, wola Riedla, zróżnicowanego raka, wola jajnikowego, nadczynności o podłożu egzogennym, innych postaci polekowej nadczynności, ciążowej choroby trofoblastycznej, noworodkowej postaci choroby Gravesa- -Basedowa, rodzinnej nieautoimmunologicznej nadczynności oraz zespołu McCune-Albrighta. W oparciu o dostępne badania, z których część przeprowadzono w ostatnich latach, autorzy prezentują również wskazania praktyczne dla endokrynologów klinicznych zajmujących się diagnostyką i leczeniem nadczynności. Wstęp Nadczynność stanowi jedno z najczęściej rozpoznawanych zaburzeń endokrynologicznych. Ocenia się, iż w postaci klinicznie jawnej choruje na nią nawet 2% kobiet i 0,2% mężczyzn [1]. Natomiast subkliniczna nadczynność, rozpoznawana wówczas gdy nieprawidłowo niskim stężeniom TSH we krwi towarzyszą stężenia hormonów mieszczące się Thyrotoxicosis is a pathological syndrome in which tissue is exposed to excessive amounts of circulating thyroid hormones. Including its subclinical form, it is considered as one of the most frequent endocrine disorders in the general population. If not detected in a timely fashion, thyrotoxicosis can have serious health consequences. The most common forms of thyrotoxicosis include diffuse toxic goiter (Graves disease), toxic multinodular goiter (Plummer s disease), and toxic adenoma (Goetsch s disease). The significant progress in the fields of hormonal assessment, imaging procedures and molecular biology made in recent years has brought about great improvement in the identification, differentiation and treatment of many other disorders associated with thyrotoxicosis. Therefore, this paper discusses the etiopathogenesis, clinical manifestation, biochemical abnormalities and management of thyrotropinoma, resistance to thyroid hormone, de Quervain s, silent, acute, posttraumatic and radiationinduced thyroiditis, Riedel s goiter, differentiated thyroid cancer, struma ovarii, thyrotoxicosis factitia, other forms of iatrogenic thyrotoxicosis, gestational trophoblastic disease, neonatal Graves s disease, familial nonautoimmune hyperthyroidism and McCune-Albright syndrome. On the basis of available studies, some of whom were carried out in the recent years, we provide practical guidelines for clinical endocrinologists dealing with the diagnosis and treatment of thyrotoxicosis. w granicach normy, występuje z częstością mieszczącą się w przedziale od 0,6% do 16% [2]. Do najważniejszych przyczyn nadczynności należą choroba Gravesa-Basedowa, wole guzkowe toksyczne (choroba Plummera) oraz pojedynczy guzek autonomiczny (choroba Goetscha) [1,3]. Stan nadmiaru hormonów może wynikać jednak z obecności wielu 250 R. Krysiak i wsp.
innych, rzadszych, jednostek klinicznych. W niniejszej pracy przedstawiono jednostki kliniczne, których obecność jest związana z nadmiernym wydzielaniem lub działaniem tkankowym hormonów. Choć niektórzy autorzy wydzielają jako osobne stany: nadczynność (hipertyreozę), w której dochodzi do zwiększonego w stosunku do zapotrzebowania tkankowego wydzielania hormonów, oraz tyreotoksykozę, którą charakteryzuje nadmiar hormonów gruczołu tarczowego niezależnie od jego przyczyny (niekoniecznie związany z ich zwiększoną produkcją) [3], oba pojęcia używa się często zamiennie. W niniejszej pracy używając określenia nadczynność autorzy mają na myśli jakikolwiek stan kliniczny związany z nadmiarem hormonów tego gruczołu. Ośrodkowa postać nadczynności Gruczolaki wydzielające TSH Gruczolaki wydzielające TSH są uważane za najrzadsze guzy przysadki. Częstość występowania guzów tyreotropinowych jest oceniana na 1 przypadek na milion osób [4], co oznacza, że stanowią one około 1-2% wszystkich gruczolaków przysadki [5]. Pomimo dużej rzadkości należy zawsze o nich pamiętać jako o możliwej przyczynie nadczynności, gdyż błędne rozpoznanie pierwotnego podłoża tarczycowego i zastosowanie tyreoidektomii lub ablacji jodem radioaktywnym nie tylko nie przynosi poprawy, ale może spowodować dalszy wzrost wielkości tych guzów [6,7]. Są rozpoznawane w różnych grupach wiekowych, przy czym stosunkowo rzadko występują u dzieci i młodzieży [5]. Niektórzy autorzy uważają, że występują one ze zbliżoną częstością u kobiet i mężczyzn [6], podczas gdy zdaniem innych autorów [8] kobiety chorują 1,7-krotnie częściej. U 76% chorych zmiana ma średnicę powyżej 10 mm, co oznacza, że odpowiada ona makrogruczolakowi i w czasie postawienia poprawnego rozpoznania przekracza zwykle przeponę siodła [9]. W ostatnich latach, w związku z coraz częstszym wykonywaniem badań obrazowych i lepszą dostępnością diagnostyki hormonalnej, odsetek mikrogruczolaków uległ zwiększeniu z 10% do 24% [10]. Ryzyko występowania guza inwazyjnego jest szczególnie wysokie w przypadkach, w których błędnie przyjęto tarczycowe podłoże nadczynności i w związku z tym przeprowadzono tyreioidektomię lub leczenie ablacyjne jodem radioaktywnym [10]. Choć w 70% gruczolak wydziela wyłącznie TSH, w pozostałych przypadkach obserwuje się współistniejącą sekrecję innego hormonu [11]. Najczęściej jest nim hormon wzrostu (22%), a rzadziej prolaktyna (10%) lub gonadotropiny (1,4%) [4,12]. U nielicznych chorych guzy przysadki wydzielające TSH stanowią składową zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 czy też zespołu McCune-Albrighta [9]. Objawy kliniczne guza wydzielającego TSH obejmują zarówno cechy nadczynności, objawy miejscowe, związane z obecnością samego gruczolaka, oraz współistniejące zaburzenia sekrecji innych hormonów [10,11]. Do najczęściej opisywanych objawów wynikających z nadmiaru hormonów należą: zwiększona pobudliwość nerwowa, nietolerancja ciepła, wzmożone pocenie, utrata masy ciała, drżenie rąk, kołatanie serca oraz - w przypadkach o cięższym przebiegu - cechy niewydolności krążenia [12,13]. Choć u większości chorych objawy kliniczne są wyraźnie wyrażone, opisywano przypadki skąpoobjawowej nadczynności, jak również takie, w których nadczynność miała przebieg bezobjawowy [4,10]. Typową cechą guza tyreotropinowego jest obecność wola, najczęściej miąższowego [7,10]. W rzadkich przypadkach obserwuje się obecność dyskretnego wytrzeszczu, bez innych wykładników orbitopatii tarczycowej (typowych dla choroby Gravesa-Basedowa), jak również okresowe porażenie mięśniowe [4]. Nie stwierdza się natomiast obrzęku przedgoleniowego oraz odokostnowego przerostu paliczków (akropachii) [9]. Zwraca uwagę fakt, iż u niektórych chorych nie obserwowano obecności korelacji pomiędzy znacznymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych a stosunkowo niewielkim nasileniem dolegliwości klinicznych [6]. Istotnym argumentem przemawiającym za związkiem nadczynności z obecnością guza tyreotropinowego są współistniejące objawy kliniczne nadmiernej sekrecji hormonu wzrostu (akromegalia) oraz prolaktyny (zaburzenia miesiączkowania i mlekotok u kobiet, zaburzenia potencji u mężczyzn) [9,11], jak również zaburzenia pola widzenia oraz bóle głowy [6]. Te dwa ostatnie objawy, obserwowane odpowiednio u 40-50% oraz 20-40% chorych, świadczą zwykle u dużych wymiarach guza i jego ekspansji nadsiodłowej [4]. Typową cechą stwierdzaną w badaniach dodatkowych jest współistnienie podwyższonych stężeń wolnych (i całkowitych) hormonów oraz podwyższonych lub mieszczących się w granicach normy stężeń TSH [14,15]. Każdorazowo ocenić należy stężenie obu hormonów, gdyż wzrost może być ograniczony tylko do jednego [14]. Najwyższe wartości stężeń TSH obserwowano u chorych poddanych tyreoidektomii lub radioablacji [14]. Korelują one wówczas z wyraźnie zwiększonymi wymiarami zmiany oraz szczególnie istotnie wyrażonymi zaburzeniami widzenia [6]. Przyczyną nadmiaru hormonów tarczycowych u 1/3 pacjentów, u których stężenia TSH mieszczą się w granicy normy, jest zwiększona aktywność biologiczna tego hormonu [4]. Charakterystyczną cechą guza tyreotropinowego jest brak wzrostu stężenia TSH po podaniu tyreoliberyny oraz brak spadku stężeń TSH po podaniu trijodotyroniny (T 3 ), dowodzące sztywności sekrecji TSH [11]. Zwraca ponadto uwagę obserwowany u 4/5 chorych wzrost wydzielania podjednostki α, czego wykładnikiem jest podwyższona (powyżej 1) wartość stosunku stężeń molarnych podjednostki a do TSH [8]. Stężenie podjednostki α może być jednak prawidłowe w przypadku mikrogruczolaków [14]. Inną, obserwowaną u wielu chorych, cechą jest zwiększone stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin - SHBG) [12]. U zdecydowanej większości chorych w badaniu rezonansu magnetycznego oraz tomografii komputerowej stwierdza się obecność zmiany ogniskowej w przysadce. Jednakże stwierdzenie takiej zmiany u pacjenta z ośrodkową postacią nadczynności nie może być traktowane jako równoważne z postawieniem rozpoznania guza tyreotropinowego. Istnieje bowiem ryzyko współwystępowania zespołu oporności na hormony i nieaktywnej hormonalnie zmiany w obrębie przysadki (incidentaloma) [3,16]. Zastosowania scyntygrafii receptorowej z wykorzystaniem znakowanego oktreotydu nie tylko umożliwia wykrycie obecności receptorów dla somatostatyny na powierzchni komórek guza, ale umożliwia również wstępną ocenę ewentualnej wrażliwości zmiany na terapię analogami somatostatyny [14]. Ostatnim badaniem obrazowym, stosowanym zwykle jedynie w przypadku istnienia wątpliwości diagnostycznych, jest obustronne cewnikowanie zatok skalistych, pozwalające na dokonanie lateralizacji mikrogruczolaka, gdy nie został on uwidoczniony w mniej inwazyjnych badaniach obrazowych [4,11]. Podobnie jak w przypadku większości zmian nowotworowych przysadki postępowaniem z wyboru w leczeniu guza tyreotropinowego jest wykonanie zabiegu operacyjnego, przeprowadzanego preferencyjnie z dostępu przez zatokę klinową [17]. Jeśli zabieg operacyjny ma charakter radykalny to obserwuje się szybkie ustąpienie objawów klinicznych oraz normalizację funkcji przysadki [8]. Należy jednak pamiętać, że zaledwie 38% tych guzów może być wyleczona zabiegowo [15]. Przyczyną tych niezadowalających efektów leczenia guza tyreotropinowego są duże rozmiary zmiany przed leczeniem oraz wyraźnie zaznaczone cechy włóknienia w jej obrębie [9]. W przypadkach, w których zabieg nie ma charakteru radykalnego, zwłaszcza gdy występuje tendencja do naciekania otaczających tkanek, wskazane jest wykonanie radioterapii [17]. Są jednak zwolennicy radioterapii u wszystkich chorych po operacji [5]. Przyjmuje się, że zastosowanie radioterapii w okresie pooperacyjnym umożliwia uzyskanie remisji u 35% chorych [9]. Natomiast postępowaniem farmakologicznym z wyboru jest stosowanie analogów somatostatyny [9,18]. Związki te normalizują stężenie TSH i hormonów u 79% chorych, natomiast wyraźne zmniejszenie wielkości zmiany jest stwierdzane u 30-50% chorych [15,19]. Zdaniem niektórych autorów skuteczność oktreotydu w kontrolowaniu objawów klinicznych guza tyreotropinowego jest jeszcze większa i dochodzi nawet do 90% [8]. Wskazaniem do stosowania oktreotydu i lanreotydu są objawy nadczynności, utrzymujące się pomimo przeprowadzenia zabiegu operacyjnego, objawy nadczynności u chorych, u których leczenie operacyjne jest przeciwskazane, jak również oczekiwanie na efekty radioterapii [18]. Obecnie coraz częściej stosuje się je jako postępowanie wstępne przed zabiegiem, zwłaszcza w przypadkach, w których prawdopodobieństwo radykalności zabiegu jest małe (np. gdy guz nacieka zatokę jamistą) [10,17]. Ograniczeniem terapii analogami somatostatyny Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 251
gruczolaka wydzielającego TSH pozostaje fakt, iż nie powoduje ona ustąpienia guza i dlatego jest efektywna tylko tak długo, jak długo stosuje się omawiane leki [9]. W celu wstępnej oceny efektywności analogów somatostatyny wskazane jest wykonanie scyntygrafii receptorowej, jednak nie we wszystkich przypadkach wyniki leczenia korelują z liczbą receptorów dla somatostatyny [4]. W czasie leczenia może, choć rzadko, dochodzić do rozwoju tachyfilaksji [14]. Z nielicznych dostępnych danych wynika, że oktreotyd i lanreotyd stosowane w leczeniu guza tyreotropowego w postaci preparatów o przedłużonym działaniu wykazują podobną skuteczność [14]. W przeciwieństwie do analogów somatostatyny, w leczeniu guza somatotropinowego nie znajdują większego wykorzystania agoniści dopaminy [6]. U przeważającej liczby pacjentów otrzymujących te leki, nawet w dużych dawkach, spadek stężenia TSH jest niewielki i często przejściowy [5]. Wyjątek stanowią chorzy ze współistniejącą hipersekrecją prolaktyny, u których zastosowanie agonistów dopaminy powodowało zmniejszenie wielkości zmiany [9]. Należy przestrzec przed stosowaniem tyreostatyków oraz jodu radioaktywnego [19]. Postępowanie takie, choć wykazuje korzystny wpływ na nadczynność, może u niektórych chorych sprzyjać powiększaniu wielkości zmiany [19]. Tak więc jedynym uzasadnieniem do ich stosowania jest nadczynność oporna na inne formy terapii oraz - w przypadku tyreostatyków (zwykle łącznie z lekami β-adrenolitycznymi) - krótki okres przygotowania do leczenia operacyjnego w przypadkach, w których nie można zastosować analogów somatostatyny [15]. Zespół oporności na hormony Zespół oporności na hormony (RTH resistance to thyroid hormone) jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, cechującym się zmniejszona wrażliwością tkanek docelowych na hormony gruczołu tarczowego [20]. Choć częstość RTH jest oceniana na około 1 przypadek na 50 000 żywych urodzeń [21], przy czym z dużym prawdopodobieństwem jest ona być niższa od rzeczywistej częstości występowania (co oznacza, że zespół ten jest znacznie częstszy od gruczolaka tyreotropinowego), nadczynność dotyczy wyłącznie części chorych. U 75% chorych zwraca uwagę dodatni wywiad rodzinny w kierunku RTH (u większości chorych schorzenie dziedziczy się autosomalnie dominująco), jednak co czwartego pacjenta stanowi ono konsekwencję nowej mutacji [22,23]. Z klinicznego punktu widzenia RTH można podzielić bowiem na trzy postacie: uogólnioną (najczęstsza), w której zmniejszona wrażliwość na hormony dotyczy wszystkich tkanek, przysadkową, w której upośledzona wrażliwość na hormony dotyczy wyłącznie lub głównie przysadki mózgowej i obwodową, w której defekt dotyczył wyłącznie tkanek pozaprzysadkowych [24,25]. Nadczynność jest typowa dla postaci przysadkowej, w której odruchowy wzrost stężenia hormonów wpływając na tkanki obwodowe o zachowanej lub nieznacznie zmniejszonej wrażliwości jest przyczyną nadczynności [26,27]. W przeciwieństwie do postaci uogólnionej, przysadkową postać RTH rozpoznaje się dwukrotnie częściej u kobiet niż mężczyzn [28]. Podobnie jak w przypadku tyreotropinoma, za występowaniem RTH przemawia współistnienie podwyższonych stężeń wolnej tyroksyny (ft 4 ) oraz wolnej trijodotyroniny ( ft 3 ) z prawidłowym lub podwyższonym (zwykle umiarkowanie) stężeniem TSH [20,29]. Za wyjątkiem kazuistycznych przypadków, w których RTH współistniał z niedoborem globuliny wiążącej tyroksynę (TBG - thyroxine -binding globulin), podwyższone jest również stężenie całkowitych hormonów [21,29]. Zwracają uwagę istotne różnice w zakresie stężeń hormonów, które przekraczać mogą górną granicę normy u niektórych chorych nieznacznie, podczas gdy u innych kilkunastokrotnie [16,22,25]. Z uwagi na porównywalny wzrost stężenia obu hormonów gruczołu tarczowego, wartość stosunku T 3 do T 4 oraz ft 4 do ft 3 nie ulega zmianie. Zwiększone jest również stężenie revers-t 3 oraz innego produktu degradacji tyroksyny (T 4 ) 3,3 - dijodotyroniny [23]. Rytm dobowy TSH jest zachowany [30]. Wychwyt i gromadzenie jodu radioaktywnego w jest zwiększone [21]. W przeciwieństwie do guza tyreotropinowego odpowiedź TSH na TRH jest prawidłowa lub nasilona i zależy od wyjściowego stężenia TSH [30]. Hormony wykazują również - niestwierdzaną w tyreotropinoma - zdolność hamowania wydzielania TSH, choć w tym przypadku wymagane jest zwykle zastosowanie większych dawek hormonów [31]. W testach hamowania, choć zastosowanie znajdują zarówno T 3 jak i T 4, preferuje się wykorzystanie pierwszego z powyższych hormonów, gdyż wykazuje on szybszy początek działania, skracając czas trwania testu, jak również umożliwia uzyskanie wiarygodnego wyniku, w przypadku obecności współistniejącego defektu transportu T 4 do komórek i zaburzeń konwersji tego hormonu do T 3 [21]. W przeciwieństwie do tyreotropinoma, w RTH nie stwierdza się zwiększonej wartości stosunku podjednostki α do TSH, ani współistniejących defektów sekrecji innych hormonów przysadkowych, natomiast wywiad rodzinny jest dodatni [20, 29, 32]. Choć u większości chorych na RTH nie obserwuje się nieprawidłowości w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przysadki, należy pamiętać o pewnych ograniczeniach badań obrazowych. Obecność zmiany ogniskowej w przysadce nie musi przemawiać za gruczolakiem tyreotropinowym, ponieważ może być on współistniejącym z RTH nieaktywnym hormonalnie guzem o charakterze incidentaloma [30]. Z drugiej strony wielkość tyreotropinoma może być na tyle mała, iż zmiana jest niewidoczna w badaniu obrazowym [30]. W najtrudniejszych przypadkach, mających miejsce zwłaszcza u osób poddanych tyreoidektomii, wskazane jest niekiedy wykonanie badań genetycznych [20,32]. Wysokie stężenie hormonów u kobiet w ciąży chorych na RTH wykazują niekorzystny wpływ na rozwój płodu, objawiający się zwiększonym odsetkiem poronień i niską masą urodzeniową płodów niedotkniętych tą chorobą, urodzonych przez matki z uogólnioną postacią RTH znajdujące się w stadium klinicznej eutyreozy [30]. Wyjątek stanowią płody dziedziczące RTH od matki, których rozwój jest zwykle prawidłowy [27]. RTH jest najczęściej wynikiem punktowej mutacji genu receptora β, który w wyniku takiej mutacji charakteryzuje się obniżonym powinowactwem w stosunku do T 3 lub zaburzoną interakcją z jednym z kofaktorów odgrywających rolę w przenoszeniu działania hormonów [31]. Większość opisanych dotychczas mutacji stwierdzono w obrębie tzw. gorących miejsc (hot spots) domeny wiążącej T 3, występujących w dość dużej odległości od rejonów odgrywających rolę w procesie dimeryzacji [29]. Ponieważ wątroba, przysadka i podwzgórze wykazują obecność przede wszystkim receptorów β 1 i β 2, podczas gdy dominującym typem receptora w mięśniu sercowym jest receptor α 1 [31], mutacje w genie receptorów β powodują oporność na poziomie podwzgórza, przysadki i wątroby (potwierdzeniem tej ostatniej jest prawidłowe stężenie SHBG), podczas gdy nadmierne pobudzenie przez wysokie stężenia hormonów tarczycowych obecnych w sercu receptorów a powodować może tachykardię [24]. Innym czynnikiem, przyczyniającym się do różnego stopnia nasilenia dolegliwości u różnych chorych jest zmienny stosunek ilości receptorów prawidłowych i zmutowanych w poszczególnych tkankach [33]. W przeciwieństwie do niewymagającej najczęściej terapii postaci uogólnionej, przysadkowa postać RTH prawie zawsze wymaga leczenia, przy czym leczenie takie jest zwykle bardzo trudne [20]. Należy wyraźnie podkreślić, że przy wyborze leczenia nie wolno kierować się wyłącznie wynikami odchyleń laboratoryjnych, ale również uwzględniać stan kliniczny pacjenta [24]. Choć podawanie hormonów powoduje spadek stężenia TSH, zasadność tej formy postępowania wyklucza związane z nim nasilenie objawów nadczynności [30]. Dlatego znacznie większe nadzieje wiąże się z podawaniem analogów L-T 4 : D- -tyroksyny oraz kwasu trijodotyreooctowego (TRIAC), uwagi na wyraźnie silniejszy wpływ obu tych związków na poziomie przysadki niż tkanek obwodowych [20]. Z obu powyższych związków znacznie lepiej poznany jest mechanizm działania TRIAC. Względna selektywność TRIAC w stosunku do przysadki przy niewielkim działaniu tego związku na tkanki obwodowe wynika z dwóch szczególnych jego właściwości: większego w porównaniu z T 3 powinowactwa do receptora β 1 niż do receptora α 1 oraz krótszego okresu biologicznego półtrwania TRIAC [31]. Niektórzy przypisują TRIAC silniejszy wpływ od hormonów również w aktywowaniu zmutowanego receptora THβ 1 [20]. Pomimo lepiej zbadanego mechanizmu działania TRIAC, w przeprowadzonych badaniach, lepiej udokumentowana klinicznie była skuteczność D-tyroksyny [16]. Lek ten u większości osób z przysadkową postacią RTH normalizował stężenia TSH i T 3 i indukował remisję kliniczną, podczas gdy stoso- 252 R. Krysiak i wsp.
wanie TRIAC pomimo podobnego działania biochemicznego przynosiło poprawę tylko u niektórych chorych [28]. Warto podkreślić, iż pomimo zmniejszania wielkości i osłabiania nadczynności wpływ TRIAC i D-tyroksyny na markery obwodowego działania hormonów jest niewielki, najprawdopodobniej wskutek ich tyreomimetycznego działania w tkankach obwodowych [33]. Pewne nadzieje wiąże się również z agonistami receptora RXR, pośredniczącego w działaniu hormonów. Podawanie tych związków powodowało bowiem spadek stężenia TSH i rozwój niedoczynności [27,31]. Związki te wymagają jednak lepszego zbadania z uwagi na sprzeczne wyniki ich stosowania u osób z RTH i obawy co do bezpieczeństwa wynikające z ryzyka indukowania przez nie hiperlipidemii [16,27]. Natomiast stosowanie analogów somatostatyny i agonistów dopaminy wydaje się być nieskuteczne [29]. W przypadku zastosowania typowych metod terapii nadczynności (tyreostatyki, leczenie jodem radioaktywnym, tyreoidektomia) należy się liczyć, przynajmniej teoretycznie, z ryzykiem powiększenia przysadki, odruchowym wzrostem sekrecji TSH, a nawet rozwojem gruczolaków przysadki [34]. Uwzględniając korzyści i ryzyko, wydaje się jednak, iż najlepsze wyniki leczenia przynosi stosowanie radiojodu i dlatego jest ono stosowane przez większość autorów [28]. Z uwagi na ryzyko rozwoju jatrogennej niedoczynności pacjenci poddani tej formie terapii wymagają regularnej oceny hormonalnej i - w przypadku obniżenia stężenia hormonów - zastosowania substytucji L-T 4 z zaleceniem utrzymywania stężeń T 4 i ft 4 w górnych granicy normy [28]. Niektórzy autorzy zalecają ponadto modyfikację dawki hormonów w oparciu o wynik oznaczeń markerów obwodowego działania hormonów [30]. W celu wykluczenia powiększenia przysadki po 6-12 miesiącach oraz 2-3 latach od zastosowania radiojodu wskazana jest obrazowa ocena gruczołu, jak również uzasadniona jest okresowa ocena neurologiczna oraz ocena pola widzenia [24]. Znaczny wzrost stężenia TSH lub wystąpienie objawów neurologicznych nakazują szybkie wykonanie badania obrazowego przysadki i w przypadku dodatniego wyniku tego badania zastosowanie leczenia chirurgicznego z dostępu przez zatokę klinową [25]. W przypadku wyboru leczenia zachowawczego tyreostatykiem preferuje się propylotiouracyl, gdyż lek ten selektywnie hamuje aktywność dejodynazy typu 1, zmniejszając powstawanie T 3 w tkankach obwodowych i tym samym nasilenie tyreotoksykozy, a nie wpływa na aktywność dejodynazy typu 2 występującej w podwzgórzu i przysadce [27,32]. Zapalenia Choroba de Quervaina W etiologii podostrego zapalenia, określanego nazwą ziarniniakowego lub olbrzymiokomórkowego zapalenia albo choroby de Quervaina, zwraca uwagę prawdopodobny udział infekcji wirusowej [35]. Przemawia za tym związek powyższej choroby z poprzedzającą infekcją górnego odcinka układu oddechowego, brak istotnej leukocytozy, jak również sezonowość zachorowań na to schorzenie ze szczytem w okresie letnim i jesiennym, odpowiadająca zachorowalności na schorzenia powodowane przez wirusy Coxackie typu A i B oraz wirusy ECHO [36,37]. Wśród potencjalnych wirusów odpowiedzialnych za rozwój tego schorzenia najwięcej danych przemawia za udziałem powyższych wirusów oraz infekcji powodowanej przez adenowirusy, wirusa świnki, wirusa odry, wirusa Epsteina-Barra oraz wirusa grypy [37,38]. Istotne znaczenie przypada również uwarunkowaniom genetycznym - schorzenie występuje częściej u osób z obecnością antygenu HLA-B35, a także, zwłaszcza w populacji japońskiej, z obecnością antygenu HLA-B67 [35]. Choroba de Quervaina dotyka średnio czterokrotnie częściej kobiety niż mężczyzn, zaś jego początek przypada najczęściej pomiędzy 40 a 50 rokiem życia [39]. Zapadalność na chorobę de Quervaina jest oceniana na 3 przypadki/100 000 osób/rok. Do najwcześniejszych objawów schorzenia należą: bóle mięśniowe, ból gardła, nieznaczny lub umiarkowany wzrost temperatury ciała oraz uogólnione zmęczenie [38,40]. W późniejszym okresie choroby na czoło objawów klinicznych wysuwa się silny ból szyi, często promieniujący do uszu, jak również znaczna tkliwość palpacyjna gruczołu, który ulega rozlanemu, choć zwykle stosunkowo niewielkiemu, powiększeniu (w skrajnych przypadkach wzrost objętości może być jednak 3-4-krotny) [38]. Należy pamiętać, iż choroba de Quervaina jest najczęstszą przyczyną bólu szyi [39,40]. Zwraca uwagę duża dynamika odczuwanych objawów tarczycowych, polegająca na zmniejszeniu nasilenia lub nawet ustępowaniu bólów w jednej części oraz pojawianiu się w innych [37]. Faza nadczynności wikłająca podostre zapalenie tego gruczołu ma charakter przejściowy, utrzymując się od 3 do 6 tygodni [39]. Wynikające z niej objawy kliniczne są stwierdzane u co 2 osoby [36]. W przypadku klasycznego trójfazowego przebiegu tego schorzenia po jej ustąpieniu objawów klinicznych rozwija się trwająca od kilku tygodni do 6 miesięcy faza niedoczynności, po zakończeniu której u większości (85-90%) pacjentów czynność hormonalna gruczołu tarczowego ulega normalizacji [41]. W okresie przejścia fazy nadczynności w niedoczynność zwraca niekiedy uwagę niskie stężenie TSH i ft 4, które może zostać błędnie zinterpretowane jako ośrodkowa niedoczynność [39]. W tym też okresie czasu wychwyt radioznacznika przez gruczoł tarczowy jest śladowy lub nieobecny [41]. Istnieją dane przemawiające za tym, że obecność określonego antygenu zgodności tkankowej może determinować przebieg kliniczny dysfunkcji. Obecność antygenu HLA-B67 wiąże się bowiem z trójfazowym przebiegiem schorzenia, w którym po fazie nadczynności występuje faza niedoczynności i na koniec eutyreoza [35]. Natomiast u chorych z antygenem HLA-B35 bezpośrednio po fazie nadczynności dochodzi do ustąpienia dysfunkcji [35]. Jest możliwe, że u osób z tym schorzeniem dochodzi do cytotoksycznej reakcji krzyżowej przenoszonej przez limfocyty T pomiędzy antygenami układu HLA i antygenami wirusa związanymi z powierzchnią komórek [40]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę wyraźnie podwyższony odczyn opadania krwinek (zwykle powyżej 50 mm/godzinę) oraz wyraźnie podwyższone stężenie białka C-reaktywnego [38,40]. Leukocytoza może być prawidłowa lub nieznacznie podwyższona [36]. U zdecydowanej większości pacjentów nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciwtarczycowych [38]. U niektórych chorych występuje ponadto niewielka niedokrwistość [41]. Rozpoznanie jest stosunkowo proste i opiera się na wywiadzie, badaniu fizykalnym, typowym obrazie klinicznym oraz odchyleniach w badaniach dodatkowych. W tych ostatnich charakterystyczny jest znacznie wyższy wzrost stężenia ft 4 niż ft 3 [41]. Typowe jest również podwyższone stężenie tyreoglobuliny, stanowiące wykładnik destrukcji [41]. Ocena wychwytu technetu oraz radiojodu wykazuje śladową jodochwytność (poniżej 5%, a zwykle mniej niż 2%) [36]. Przepływy naczyniowe przez gruczoł są również zmniejszone [42]. W leczeniu nadczynności w przebiegu podostrego zapalenia zastosowanie znajdują leki β-adrenolityczne, zwłaszcza propranolol i atenolol, podawane do momentu normalizacji stężenia ft 4 [39]. Ponadto stosuje się postępowanie przeciwzapalne: niesteroidowe leki przeciwbólowe, a jeśli ich podawanie nie przynosi poprawy - glukokortykoidy w dawce 40-60 mg w przeliczeniu na prednizon [38]. Ciche zapalenie Ciche zapalenie może stanowić nawet 15% wszystkich przypadków tyreotoksykozy [41]. Nadmiar hormonów u tych pacjentów wynika ze zwiększonego rozpadu dużych ilości tyreoglobuliny i wydzielonych do krążenia w następstwie destrukcji tyreocytów [41]. Schorzenie rozwija się często podstępnie, zaś objawy nadczynności są zwykle umiarkowanie wyrażone [36]. W badaniu fizykalnym tarczyca jest zwykle niebolesna [43]. Nie stwierdza się tkliwości uciskowej, jak również objawów ogólnych. U wielu chorych zwraca uwagę obecność niewielkiego wola, którego przyczyna rozwoju jest najprawdopodobniej złożona i obejmuje: obecność nacieku limfocytarnego oraz w rejonach charakteryzujących się brakiem jodu, powiększenie na skutek niedoboru tego pierwiastka [44]. U wielu chorych zwraca uwagę dynamika zmian stężenia T 4, które zwykle na początku podwyższone w krótkim okresie czasu ulega normalizacji lub spada do wartości nieprawidłowo niskich [41]. Za destrukcyjnym podłożem cichego zapalenia przemawia zwiększone wydalanie z moczem jodu stwierdzane w fazie nadczynności, jak również - jeśli jest obecna - w fazie niedoczynności [44]. Dość charakterystyczną cechą cichego zapalenia jest zwykle prawidłowe stężenie interleukiny-6 [44]. U większości osób nie Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 253
stwierdza się również przyspieszonego opadania krwinek czerwonych oraz zwiększonej leukocytozy [43]. Ciche zapalenie charakteryzuje niski wychwyt jodu lub technetu przez tarczycę [44]. W badaniu USG zwraca uwagę rozlana lub wieloogniskowa hipoechogeniczność gruczołu odzwierciedlająca nieprawidłową morfologię [44]. Choć stężenie tyreoglobuliny w osoczu zwiększa się jeszcze przed początkiem destrukcyjnej tyreotoksykozy, podwyższone stężenie tego białka cechuje również chorych na chorobę Gravesa-Basedowa [40]. Stąd większe znaczenie przypisuje się ocenie dynamiki zmian stężenia tyreoglobuliny, która wymaga jednak wielokrotnych pobrań krwi, znacznie wydłuża okres diagnostyki i jest związana ze znacznymi kosztami [41]. W badaniu histopatologicznym obraz pęcherzyków oraz obecność nacieków limfocytarnych (zwłaszcza z limfocytów T pomocniczych) często przypominają zmiany obserwowane w chorobie Hashimoto, co przemawia za tym, że ciche zapalenie może być jego odmianą [43]. Większość osób w fazie nadczynności nie wymaga stosowania żadnego leczenia z uwagi na fakt, że objawy nadczynności są przeważnie niewielkie, zaś czas utrzymywania się dolegliwości bardzo rzadko przekracza kilka miesięcy [44]. W przypadku bardziej nasilonych objawów zwykle wystarcza krótki okres terapii lekami β-adrenolitycznymi, których dawkowanie powinno być ustalone w oparciu o nasilenie dolegliwości subiektywnych [44]. Z uwagi na fakt, że tyreotoksykoza jest konsekwencją zwiększonego uwalniania hormonów z uszkodzonego gruczołu, a nie wynika ze wzrostu ich syntezy, w większości przypadków zaleca się unikanie stosowania tyreostatyków. Wyjątek stanowią osoby, u których ciche zapalenie współistnieje z chorobą Graves-Basedowa [40,43]. Choroba Hashimoto Choroba Hashimoto jest najczęstszą chorobą zapalną gruczołu tarczowego, dotykającą w zdecydowanej większości przypadków (nawet do 95%) kobiet [36]. Rozwija się w różnych przedziałach wiekowych, jednak najczęściej pomiędzy 30 a 50 r.ż., przy czym u 90% chorych towarzyszy jej zwykle rozlane powiększenie, zaś w 10% zanik tego gruczołu [36,39]. Gruczoł jest zwykle niebolesny za wyjątkiem nielicznych przypadków tzw. bólowej postaci choroby Hashimoto [45]. Zwraca uwagę częste współistnienie innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak niewydolność nadnerczy, cukrzyca typu 1, przedwczesne wygasanie czynności jajników, choroba trzewna czy niedokrwistość złośliwa [45]. W rozpoznaniu choroby podstawowe znaczenie przypada wykazaniu obecności przeciwciał, zwłaszcza przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej, stwierdzanych u około 90-95% chorych [39]. Wartość oznaczeń przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie jest mniejsza, mogą jednak być one najwcześniej stwierdzanymi przeciwciałami u chorych [46]. Choć podobnie jak w przypadku cichego zapalenia u chorych stwierdza się obecność nacieku limfocytarnego, jednak jedynie w chorobie Hashimoto w badaniu histopatologicznym stwierdza się obecność komórek Askanazy- ego, tworzenia grudek limfatycznych oraz włóknienia [39]. Zwraca uwagę zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych z komórek B [46]. Nadczynność u osób z chorobą Hashimoto jest uwarunkowana jednym z dwóch czynników. Może wynikać zarówno z destrukcji jak i z obecności przeciwciał aktywujących receptor dla TSH [47]. U osób z chorobą Hashimoto może bowiem dochodzić do zmiany charakteru przeciwciał reagujących z receptorem dla TSH z hamujących na pobudzające [47]. Co ciekawe w tej grupie pacjentów może występować orbitopatia, choć jej nasilenie jest mniejsze niż w chorobie Gravesa-Basedowa, prawdopodobnie wskutek mniejszego miana przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH u tych chorych [46]. Stosowana w piśmiennictwie naukowym nazwa hashitoxicosis odnosi się zdaniem części autorów do wszystkich postaci nadczynności w chorobie Hashimoto, a zdaniem innych do postaci związanej z obecnością przeciwciał pobudzających receptor dla TSH [47]. Jodochwytność gruczołu tarczowego może być różna: niska i tak dzieje się najczęściej, prawidłowa lub też podwyższona w przypadku stymulacji receptora dla TSH [46,47]. Podłoże nadczynności determinuje również wybór pomiędzy lekami β-adrenolitycznymi i tyreostatykami [46]. Pourazowe i popromienne zapalenie Przejściowa nadczynność może stanowić powikłanie radioterapii oraz urazu, rozwijając się wówczas w ciągu pierwszych dwóch tygodni od napromieniowaniu lub urazu. Do pierwszej grupy zalicza się zarówno chorych, u których z racji współistniejącej choroby zastosowano leczenie jodem radioaktywnym, jak i chorych, u których zastosowano napromieniowanie zewnętrzne z powodu nowotworów w obrębie głowy i szyi [48,49]. Natomiast do drugiej - chorych po mechanicznym urazie, związanym z laryngektomią, resekcją lub przytarczyc oraz - bardzo rzadko - biopsją aspiracyjną cienkoigłowa [50]. Ryzyko popromiennego zapalenia nie jest duże, gdyż do jego rozwoju dochodzi u 1% osób leczonych 131 I z powodu nadczynności tego gruczołu [49]. Ryzyko rozwoju nadczynności po napromieniowaniu wzrasta z jego dawką, jak również jest większe w młodszych grupach wiekowych i u kobiet [36]. Typową cechą schorzenia jest utrzymujący się kilka dni ból w okolicy szyi z promieniowaniem do żuchwy i uszu, bolesność palpacyjna gruczołu tarczowego, a niekiedy również niewielki miejscowy rumień szyi [48]. Nadmiar hormonów ma najczęściej związek z destrukcją tyreocytów i przedostawaniem się hormonów do krwi obwodowej. Stąd też zwraca uwagę niska jodochwytność oraz znacznie silniej wyrażony wzrost stężenia ft 4 niż ft 3. W postawieniu poprawnego rozpoznania podstawowe znaczenie przypada wywiadowi [49]. Istnieją dane, iż napromieniowanie zewnętrzne może w rzadkich przypadkach sprzyjać wystąpieniu choroby Gravesa-Basedowa, najprawdopodobniej wskutek zmian struktury receptora, które czynią go bardziej immunogennym [48]. W leczeniu zastosowanie znajduje kilkudniowe podawanie leków β-adrenolitycznych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i rzadko glukokortykoidów [49]. Ostre zapalenie Choć w piśmiennictwie opisano kilkanaście przypadków nadczynności u chorych z ostrym infekcyjnym zapaleniem tego gruczołu, podłoże dysfunkcji jest słabo poznane [51,52]. Najczęściej przyjmuje się destrukcyjne uszkodzenie tyreocytów z wyciekiem hormonów do krążenia [51]. Ostre zapalenie wynika najczęściej z infekcji bakteryjnej (paciorkowce, gronkowce, Escherichia coli), prątki gruźlicy lub rzadziej grzybiczej czy pasożytniczej [52]. Samo ostre zapalenie zdarza się rzadko z uwagi na bogate unaczynienie, dobry drenaż limfatyczny, otorebkowanie, jak również dużą zawartość jodu i nadtlenku wodoru [51]. Zwraca uwagę wysoka temperatura, silne zaznaczona bolesność, tendencja do tworzenia się ropni [52]. Leczenie ma przede wszystkim charakter antybiotykoterapii i drenażu ognisk ropnych. W leczeniu nadczynności preferuje się podawanie leków β-adrenolitycznych [51]. Wole Riedla Nadczynność jest bardzo rzadkim powikłaniem wola Riedla. W jednym z nielicznych zestawień powikłanie to obserwowano u 4% pacjentów, czyli ośmiokrotnie rzadziej niż niedoczynność i szesnastokrotnie rzadziej niż stan eutyreozy [53]. W opisywanych przypadkach zwracał uwagę praktycznie nieobecny wychwyt tarczycowy radioaktywnego jodu [54]. Choroba ta, w której dochodzi do zastępowania prawidłowego utkania przez tkankę łączną włóknistą, ma nieustalone podłoże [54]. Również patomechanizm nadczynności u chorych z wolem Riedla pozostaje nieznany [53]. Rozpoznanie choroby jest zwykle przypadkowe i opiera się na wyniku badania histopatologicznego [53]. Objawy kliniczne (twarde niebolesne, słabo przesuwalne wole, szerzenie się zmiany na otaczające tkanki) budzi bowiem podejrzenie nowotworu złośliwego, zaś biopsja cienkoigłowa najczęściej nie dostarcza wymaganej ilości materiału [54]. Choroby nowotworowe Z uwagi na wzrastającą liczbę przypadków nowotworów oraz fakt, że nadczynność jest jedną z najczęstszych jednostek endokrynologicznych, należy oczekiwać coraz częstszego rozpoznawania raka u chorych z podwyższonym stężeniem hormonów tego gruczołu [55]. Najczęściej jednak stwierdza się współistnienie niewielkiego i zwykle przypadkowo wykrytego ogniska raka brodawkowatego (3/4) lub pęcherzykowego (1/4) z chorobą Gravesa-Basedowa lub też z pojedynczym guzkiem nadczynnym albo wolem guzowatym nadczynnym, oceniane na 3-10% przypadków nadczynności tarczy- 254 R. Krysiak i wsp.
cy [56]. Punktem wyjścia dla zróżnicowanego raka jest guzek, którego diagnostyka wymaga w każdym przypadku biopsji aspiracyjnej [55]. Znacznie rzadziej natomiast za rozwój nadczynności odpowiada same ognisko nowotworowe lub przerzuty odległe. Należy podkreślić, iż liczba opisanych dotychczas przypadków związku pomiędzy nadmierną sekrecją hormonów przez komórki raka lub komórki przerzutowe nie przekracza kilkudziesięciu. Taka sytuacja ma miejsce w przypadku dużej masy komórek nowotworowych w oraz zachowanej zdolności wydzielania przez te komórki hormonów [57]. Alternatywnie nowotwór zawierać może na swojej powierzchni receptory, których pobudzenie wiąże się z nadmiernym wydzielaniem hormonów. Najlepiej powyższy związek udokumentowano w przypadku obecności na powierzchni komórek guza i/ lub komórek przerzutowych receptorów dla TSH, pobudzanych przez charakterystyczne dla choroby Gravesa-Basedowa przeciwciała przeciwko powyższym receptorom [50]. Fakt ten może również tłumaczyć bardziej agresywny wzrost nowotworu u chorych z chorobą Gravesa-Basedowa [55]. W badaniu scyntygraficznym nowotwór taki przedstawia obraz guzka ciepłego lub gorącego, a badanie histopatologiczne potwierdza, że zmiana odpowiada pierwotnemu nowotworowi złośliwemu [58]. Warto podkreślić, iż w praktycznie wszystkich przypadkach u chorego rozpoznawano raka pęcherzykowego lub raka brodawkowatego, a w jedynie pojedynczych przypadkach gruczolakoraka zbudowanego z komórek Hürthle a [55,58]. Warunkiem wykazania związku nadczynności z hormonalnie czynnym przerzutem raka (najczęściej do płuc, kości, węzłów chłonnych lub wątroby) jest wykazanie wychwytu radiojodu w ogniskach przerzutowych, przy śladowym jego gromadzeniu w ognisku pierwotnym, brak innego uchwytnego podłoża nadczynności oraz jej nieustępowanie po wykonaniu tyreoidektomii [59]. Istnieje jednak możliwość, iż w przypadku zaburzeń organifikacji jodu zwiększony wychwyt tego pierwiastka w ogniskach przerzutowych nie spowoduje zwiększonego wydzielania hormonów. Choć zastosowanie jodu radioaktywnego powoduje ustępowanie nadczynności w większości przypadków zwiększonej produkcji hormonów przez ognisko pierwotne czy przerzuty, u nielicznych chorych powyższa opcja terapeutyczna może powodować wystąpienie przełomu tarczycowego [59]. Ryzyko wystąpienia powyższego powikłania w niewielkim stopniu zależy od zastosowanej dawki radiojodu, nie można go również przewidzieć w oparciu o znane markery biochemiczne [59]. Ryzyko wydaje się jednak większe u osób w ciężkim stanie ogólnym i dlatego w tej grupie chorych uzasadnione jest wcześniejsze zastosowanie leków tyreostatycznych i glukokortykoidów [59]. W przypadku masywnych przerzutów należy pamiętać również o możliwości toksycznego wpływu wysokich dawek radiojodu, zwłaszcza na szpik kostny [50]. Nadczynność może rozwijać się również w przebiegu zarówno pierwotnych jak i wtórnych nowotworów innych niż zróżnicowany rak tego narządu, których obecność nie wykazuje związku z metabolizmem jodu i powstawaniem hormonów [42]. Taka sytuacja ma miejsce najczęściej w przebiegu chłoniaków i raków anaplastycznych, jak również zmian metastatycznych w tym narządzie. Wydaje się, że w tej grupie pacjentów najważniejszą przyczyną nadczynności jest destrukcja gruczołu tarczowego, uwarunkowana bardzo szybkim wzrostem guza i naciekaniem przez niego [57]. Z uwagi na analogiczną manifestację kliniczną do różnych form zapaleń, stan ten został przez Rosena i wsp. [42] określony nazwą złośliwego rzekomego zapalenia (malignant pseudothyroiditis). Nadczynność uwarunkowana ektopową produkcją hormonów Wole jajnikowe Przyjmuje się, iż około 15-20% guzów jajnika ma podłoże germinalne [50]. Guzy te określane są często nazwą potworniaków, z uwagi na obecność w swej strukturze różnych elementów komórkowych, takich jak kości, zęby, skóra czy też włosy [60]. Prawie w 10% potworniaków stwierdza się obecność komórek tarczycowych [50]. Jednak warunkiem rozpoznania wola jajnikowego (struma ovarii) jest stwierdzenie dojrzałej tkanki tarczycowej w ilości przekraczającej 50% masy potworniaka [61]. Oznacza to, iż zaledwie niewielki odsetek dojrzałych potworniaków spełnia kryteria wola jajnikowego [60]. W zależności od źródła przyjmuje się, iż guzy o morfologii struma ovarii odpowiadają za 2-4% wszystkich potworniaków oraz 0,3-1% wszystkich nowotworów jajnika [50]. Do rozwoju wola jajnikowego dochodzi zwykle po 40 roku życia, ze szczytem w piątej dekadzie życia [62]. U około 6% ma charakter obustronny, zaś w zmianach jednostronnych dominuje lokalizacja w lewym jajniku [60]. Do nadczynności dochodzi tylko u co dwudziestej osoby z wolem jajnikowym [61]. Manifestacja kliniczna wola jajnikowego może być różna. Najczęściej schorzenie nie powoduje żadnych objawów klinicznych lub też charakteryzują go objawy nieswoiste zbliżone do obserwowanych w innych zmianach rozrostowych jajników, takich jak bóle podbrzusza czy okolicy lędźwiowo-krzyżowej, częste oddawanie moczu, wzdęcia czy brak łaknienia [61]. Dlatego w większości przypadków wole jajnikowe jest rozpoznawane przypadkowo, w trakcie badania fizykalnego (guz w miednicy), obrazowego lub w trakcie laparotomii [61]. U co trzeciej osoby stwierdza się wodobrzusze oraz obecność płynu w opłucnej [62]. Obraz ten jest zbliżony do zespołu Meigsa, stwierdzanego u chorych ze zmianami w jajnikach o morfologii fibroma lub thecoma, i dlatego określany jest mianem rzekomego zespołu Meigsa [62]. Rzadką manifestacją kliniczną są zrosty otrzewnowe [63]. Rozpoznanie wola jajnikowego opiera się na wykazaniu elementów tkanki tarczycowej w wymaganej ilości w badaniu histopatologicznym resekowanej zmiany w jajnikach [63]. W przypadkach skojarzonych z nadczynnością zwraca uwagę zwiększony wychwyt 131 I lub 99m Tc w obrębie miednicy [61]. Natomiast wychwyt izotopu przez gruczoł tarczowy w przypadkach nadczynności jest śladowy [63]. Bardzo rzadko podobny obraz obserwowano w hormonalnie czynnym raku z przerzutami do jajnika [63]. Niekiedy również istnieje tendencja gromadzenia się znakowanego jodu w zmianach torbielowatych zlokalizowanych w jajnikach [61]. Istnieją istotne różnice pomiędzy różnymi autorami co do ryzyka wystąpienia transformacji nowotworowej. Zdaniem jednych autorów występuje ona z częstością 5-10%, podczas gdy zdaniem innych u niecałych 3% [50,63]. W jej wyniku najczęściej dochodzi do rozwoju raka pęcherzykowego lub brodawkowatego, jak również zmian mających utkanie obu powyższych nowotworów, przy czym nowotwory takie mogą wykazywać tendencję do powstawania przerzutów [60]. W rzadkich przypadkach struma ovarii stwierdza się utkanie gruczolakotorbielakoraka, guza Brennera, rakowiaka lub czerniaka [62]. Określenie charakteru zmiany opiera się wyłącznie na kryteriach histologicznych, gdyż zaledwie u co piątej osoby ze złośliwą postacią wola jajnikowego stwierdza się obecność zmian przerzutowych [62]. Inne postacie ektopowej produkcji hormonów W bardzo rzadkich przypadkach u podłoża nadczynności leżało nadmierne wytwarzanie hormonów powyższego gruczołu przez ektopowe ogniska tkanki tarczycowej, zlokalizowane głównie u podstawy języka, na szyi lub też w śródpiersiu [64]. Do nadczynności dochodziło najczęściej w przypadku występowania choroby Gravesa-Basedowa lub nieco rzadziej, ich przebudowy guzkowej [65]. Niewielka liczba opisanych przypadków być może wynika z niewielkiej masy tyreocytów w ogniskach ektopowych. Leczenie ma charakter operacyjny [64]. Choć teoretycznie nadczynność wykazuje tendencję do ustępowania po zastosowaniu jodu radioaktywnego, jednak za preferencją leczenia zabiegowego przemawia fakt, iż każdorazowo należy wykluczyć obecność aktywnych hormonalnie przerzutów, co można zrobić jedynie przez dokonanie dokładnej analizy histopatologicznej usuniętego fragmentu [65]. Jatrogenna nadczynność Nadczynność spowodowana stosowaniem egzogennych hormonów Jedną z przyczyn nadczynności jest spożywanie nadmiernych ilości hormonów. Może ona stanowić powikłanie leczenia hormonami, jeśli ilość stosowanych hormonów jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania (thyrotoxicosis medicamentosa) [3]. Taka sytuacja ma miejsce najczęściej w przypadku raka, wola oraz niedoczynności i jest ona zwykle postacią przejściową, ustępującą po zmniejszeniu dawki lub Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 255
odstawieniu leczenia. Może się ona również rozwinąć wówczas, gdy w spożywanym pożywieniu znajduje się nadmiar hormonów powyższego gruczołu. Przykładem takiej sytuacji jest tzw. hamburgerowa nadczynność (hamburger thyrotoxicosis), do wystąpienia której dochodzi w wyniku spożywania hamburgerów lub innych typów pokarmów zawierających mieloną wołowinę (rzadziej wieprzowinę), zawierającą dodawane uprzednio hormony lub też fragmenty tarczyc [66]. Przypadki takie opisano w niektórych rejonach Stanów Zjednoczonych (Minnesota, Południowa Dakota, Iowa) w latach osiemdziesiątych, co spowodowało zaostrzenie przepisów weterynaryjnych, polegające na zakazie wykorzystywania tzw. ścinków szyjnych zawierających fragmenty tarczyc [66]. Innym, rzadkim, źródłem nadmiaru hormonów mogą być również kremy do stosowania na skórę oraz pomylenie stosowanych tabletek tyroksyny z preparatami podawanymi zwierzętom, zwłaszcza psom [67]. To ostatnie stanowi konsekwencję faktu stosowania wielokrotnie większych dawek L-T 4 w terapii niedoczynności u psów niż ludzi [50]. Jednak najtrudniejszą do rozpoznania przyczyną egzogennej nadczynności jest tzw. thyrotoxicosis factitia, do rozwoju której dochodzi w wyniku niekontrolowanego stosowania hormonów, wyciągów z tarczyc, albo suszonych preparatów tarczyc, często u osób bez jakiejkolwiek patologii tego gruczołu [48]. Dotyczy to najczęściej kobiet mających problemy psychiatryczne i dążących do redukcji masy ciała oraz rzadziej z powodu depresji i zaburzeń miesiączkowania [68]. Ponieważ pacjenci często nie przyznają się w wywiadzie do stosowania hormonów rozpoznanie jest zwykle trudne i musi być stawiane w oparciu o wyniki badania fizykalnego oraz badań dodatkowych. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę brak wola, niewystępowanie wytrzeszczu oraz brak cech orbitopatii [69]. Szczególnie istotne znaczenie w diagnostyce thyrotoxicosis factitia przypada jednak ocenie stężenia tyreoglobuliny w osoczu. Typową cechą endogennej nadprodukcji hormonów jest podwyższone stężenie tego białka. Natomiast w przypadku stosowania nadmiaru egzogennych hormonów stężenie tyreoglobuliny jest albo obniżone, albo nawet niewykrywalne [68]. Niestety w przypadku obecności przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie wartość tego oznaczenia jest niewielka [68]. Obserwuje się również niewielki wychwyt izotopu przez tarczycę [69], ale badanie powyższe charakteryzuje się mniejszą swoistością. Alternatywną, choć bardzo rzadko stosowaną, metodą jest ocena stężeń hormonów w kale, gdyż ich wydalanie w tych przypadkach jest zwiększone [68]. Zwraca ponadto uwagę śladowy przepływ krwi przez tarczycę w badaniu dopplerowskim [50]. Do objawów thyrotoxicosis factitia może dochodzić również u osób stosujących egzogenną T 3. Należą do nich zwłaszcza osoby z tzw. zespołem Wilsona. Powyższą jednostkę, nie mająca nic wspólnego z chorobą Wilsona, charakteryzują takie objawy jak: niska temperatura ciała, łatwe męczenie się, nadpobudliwość nerwowa, utrata owłosienia, bezsenność, bóle głowy i przyrost masy ciała, pomimo prawidłowego funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka- -tarczyca, błędnie przypisywane niedoborowi endogennej T 3 [67]. Stosowanie niezarejestrowanych w Polsce, lecz dostępnych w innych krajach, preparatów T 3 powoduje typowe objawy kliniczne nadczynności. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę fakt, że niskiemu stężeniu TSH i wysokiemu stężeniu ft 3 towarzyszy niskie stężenie ft 4, jako próba kompensacji stanu nadczynności [67]. Leczenie polega na zaprzestaniu dalszego stosowania hormonów oraz w przypadkach o cięższym przebiegu, przejściowym stosowaniu leków β-adrenolitycznych [69]. Nadczynność indukowana jodem Nadczynność indukowana jodem rozwija się w wyniku nadmiernej podaży związków zawierających jod u osób, u których istnieje zaburzenie autoregulacji syntezy hormonów [70]. W ciągu ostatnich kilkunastu lat stosowany w Polsce model profilaktyki jodowej, oparty na obowiązkowym jodowaniu soli kuchennej (30±10 mg KJ/kg) oraz jodowaniu pożywek niemowląt (10 µg/100 ml), jak również zabezpieczeniu dodatkowej dawki jodu na poziomie 100-150 µg/dzień u kobiet w ciąży i kobiet karmiących, spowodował zlikwidowanie wola endemicznego wśród dzieci w wieku 6-12 lat, zmniejszenie częstości wola u młodzieży powyżej 12 roku życia i u dorosłych, a zwłaszcza u kobiet w ciąży, doprowadził do spadku częstości przejściowej niedoczynności u noworodków, zmniejszył wysoką dynamikę wzrostu zapadalności na zróżnicowanego raka u dorosłych, jak również zmniejszył zapadalność na zróżnicowanego raka [71]. Jednakże profilaktyka jodowa stworzyła ryzyko nadmiernej podaży jodu prowadzącej do indukowanej nadczynności [71]. Natomiast w skali globalnej do rozwoju nadczynności o takim podłożu dochodzi najczęściej na obszarach niedoboru jodu, stanowiąc konsekwencję zwiększonego wbudowywania do hormonów jodu u osób z obecnością wola wieloguzkowego [71,72]. Nadczynność indukowana jodem rozwija się zwykle wtórnie do stosowania jodowych środków kontrastowych, środków dezynfekcyjnych i antyseptycznych zawierających jod (zwłaszcza jodopowidon), diety bogatej w jod (wodorosty), jak również leków zawierających duże ilości jodu (środki wykrztuśne, amiodaron) [73,74]. Opisywano ponadto przypadki tego zespołu u osób z niską dzienną podażą jodu, utrzymującą się przez wiele miesięcy lub lat, po znacznym zwiększeniu podaży jodu w diecie [72]. U podłoża nadczynności indukowanej jodem leży zaburzenie tzw. zjawiska Wolffa-Chaikoffa. Zjawisko to stanowi mechanizm ochronny organizmu przed nadmiarem jodu i polega na zmniejszeniu organifikacji jodu w warunkach zwiększonej podaży tego pierwiastka [75]. W przypadku nieprawidłowego funkcjonowania powyższego sprzężenia w warunkach podaży dużych ilości jodu dochodzi do utrzymującej się przewlekle nadprodukcji hormonów i co za tym idzie, rozwoju wykładników klinicznych nadczynności tego narządu. Należy wyraźnie podkreślić, iż warunkiem rozwoju nadczynności jest znaczny wzrost stężenia jodu w osoczu, wynikający z zażywania jodu w dawkach wielokrotnie przewyższających zapotrzebowanie dobowe, szacowane na 150 µg [73]. Dla przykładu, w 1 ml środka kontrastowego zawartość jodu wynosi 300-400 mg, co oznacza, że po podaniu standardowej dawki 100-200 ml kontrastu podaż jodu wyniesie może nawet 80 g [50] (choć tylko część tej dawki ulega uwolnieniu i jest dostępna w postaci wolnej). Należy pokreślić, iż bardzo małe ilości jodu (np. MIBG lub przeciwciała znakowane jodem) nie wpływają w istotny sposób na stężenie jodu w surowicy i nie zwiększają ryzyka rozwoju nadczynności [76]. U niektórych osób, zwłaszcza w starszym wieku objawy kliniczne mogą być stosunkowo niewielkie i mało charakterystyczne. Należą do nich: utrata masy ciała oraz migotanie przedsionków i dlatego, zwłaszcza w przypadku powtarzania badań kontrastowych, wskazana jest rutynowa ocena stężenia TSH [73]. Z uwagi na wzrost puli jodu w organizmie oraz niskie stężenie TSH wychwyt radioaktywnego jodu jest zmniejszony i niejednolity, a niekiedy nawet nieobecny [76]. Ta niejednolitość wychwytu jodu dowodzi, że stopień zaburzeń wykształcenia się efektu Wolffa-Chaikoffa może różnić się pomiędzy tyreocytami. W diagnostyce pewne znaczenie przypadać może zwiększonej utracie jodu z moczem [76]. Leczenie nadczynności indukowanej jodem nie jest łatwe. Nie zawsze przerwanie leczenia powoduje ustępowanie objawów [75]. Wynika to z faktu, iż większość leków stosowanych w terapii nadczynności ma niewielki wpływ na już wytworzone hormony i ich uwalnianie [75]. W obecnej chwili najkorzystniejsze wyniki wydaje się przynosić łączne podawanie soli litu i tyreostatyków [73]. W mechanizmie działania tego pierwszego istotną rolę przypisuje się hamowaniu syntezy hormonów, hamowaniu dejodynacji T 4 oraz zaburzeniom uwalniania hormonów [73]. W przypadku nieskuteczności takiego postępowania lub wystąpienia objawów ubocznych niekiedy ostatecznym rozwiązaniem pozostaje tyreoidektomia [76]. Amiodaron Lekiem, którego stosowanie wiąże się ze szczególnie dużym ryzykiem dysfunkcji jest amiodaron. W swojej cząsteczce zawiera on 38% jodu, co oznacza, iż w każdej 200 mg tabletce amiodaronu znajduje się 75 mg jodu, z którego w ciągu doby średnio 10% jest uwalniane jako wolny jod [77,78]. Zakładając dzienne zapotrzebowanie na ten lek mieści się w przedziale 200-600 mg, w wyniku leczenia dochodzi do uwolnienia jodu w ilości 7-21 mg, co przekracza 50-150 razy dobowe zapotrzebowanie na ten pierwiastek [77]. Choć amiodaron może powodować zarówno nadczynność jak i niedoczynność, pierwsza z 256 R. Krysiak i wsp.