- - - - - Ostre zapalenie ucha racjonalna antybiotykoterapia * Acute otitis media rational antibiotic treatment *Wykład przygotowany na zlecenie firmy GlaxoSmithKline Elżbieta Hassmann-Poznańska Klinika Otolaryngologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Białymstoku Kierownik: Summary Acute otitis media is the most common reason for which antibiotics are prescribed to children. Because use of antibiotics has been implicated in the selection and progression of resistance among upper respiratory tract pathogens a concerted effort has been established to promote their judicious use. To reduce use of antibiotics recently published guidelines recommend observation option (watchful waiting) to children >2 years of age and non severe illness. Amoxicillin at conventional or high-doses remains an appropriate choice for first-line therapy. Appropriate options for second-line therapy include high-dose amoxicillin/clavulanate and ceftriaxon. Tympanocentesis is useful for identifying causative pathogen and may be beneficial for those who have failed second-line therapy. Natural history of untreated otitis media, most common pathogens and their resistance pattern are presented in the paper. Hasła indeksowe: ostre zapalenie ucha, antybiotykoterapia, zalecenia Key words: otitis media acute, antibioticotherapy, recommendations Otolaryngol Pol 2007; LXI (5): 774 778 2007 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Ostre zapalenie ucha środkowego (OMA) jest najczęstszą przyczyną zlecanych dzieciom antybiotykoterapii. Należy się liczyć z tym, że ten rodzaj terapii będzie częściej stosowany, ponieważ w wielu krajach obserwuje się wzrost częstości występowania OMA. Jednocześnie obserwuje się stały wzrost odsetka patogenów górnych dróg oddechowych opornych na działanie antybiotyków. Zahamowanie tego zjawiska wymaga przede wszystkim ograniczenia antybiotykoterapii do przypadków, w których przynosi ona rzeczywiste korzyści. Ponadto, jeżeli decydujemy się na podanie antybiotyku, powinien on eliminować bakterie z miejsca zakażenia, a także z nosogardła, co ogranicza szerzenie się szczepów opornych. W Holandii antybiotykoterapię otrzymuje jedynie 31% chorych z OMA, w przeciwieństwie do ponad 90% w pozostałych krajach, w tym również w Polsce [1, 2]. Podnosi się zarzut, że polityka ograniczania antybiotykoterapii powoduje częstsze występowania zapalenia wyrostka sutkowatego. Istotnie, częstość występowania tego powikłania w Holandii wynosi 3,8/100 000 i jest wyższa niż w wielu innych krajach, w których wynosi 1,2 2,0/100 000. Jednakże podobną do Holandii częstość występowania zapalenia wyrostka obserwuje się w Norwegii i Danii,gdzie antybiotykoterapia jest zlecana częściej [1, 2]. Należy jednak zaznaczyć, że w krajach, w których ograniczane jest stosowanie antybiotyków, zwykle przyjmowane są znacznie szersze kryteria kwalifikacji do leczenia chirurgicznego drenażu wentylacyjnego, adenoidektomii [2]. Do właściwej oceny roli antybiotyków w leczeniu OMA konieczna jest znajomość naturalnego przebiegu tej choroby. Rosenfeld i Kay [3] prześledzili ten proces poprzez metaanalizę danych dotyczących kontrolnych grup chorych z OMA, którym w badaniach randomizowanych oceniających antybiotyki, podawano placebo. Poprawę po 24 godzinach stwierdza się u 61% dzieci bez antybiotykoterapii, odsetek ten wzrasta do 80% po 2 3 dniach. Wysięk w jamie bębenkowej był obecny u 41% z tych dzieci po 4 tygodniach, a u 54% po 6 tygodniach. Po 12 tygodniach odsetek dzieci z wysiękiem wynosił 26%. Nic nie wskazuje, aby antybiotykoterapia miała 774 Otolaryngologia Polska 2007, LXI, 5
- - - - - Tabela I. Zalecane postępowanie w ostrym zapaleniu ucha środkowego wg Amerykańskiej Akademii Pediatrii 2004 [12] Wiek Pewne rozpoznanie* Niepewne rozpoznanie <6 miesięcy antybiotykoterapia antybiotykoterapia 6 miesięcy 2 lat antybiotykoterapia antybiotykoterapia przy nasilonych objawach obserwacja, jeżeli umiarkowane** > 2 lat antybiotykoterapia przy nasilonych objawach obserwacja przy umiarkowanych obserwacja *Pewne rozpoznanie przy obecności trzech kryteriów: 1 gwałtowny początek, 2 obecność wysięku, 3 wziernikowe i ogólne objawy zapalenia **Nasilone objawy umiarkowany lub silny ból ucha, gorączka 39ºC wpływ na cofanie się wysięku po ostrym zapaleniu ucha. Podobną tendencję do samoograniczenia się choroby obserwowano w nawracającym zapaleniu ucha. Spośród dzieci, które miały > 5,5 zachorowań w ciągu roku w okresie półrocznej obserwacji 41% nie miało dalszych incydentów, 83% miało ich mniej niż 3. Oznacza to, że jedynie 17% nadal spełniało kryteria nawracającego zapalenia ucha (3 lub więcej incydentów). Autorzy podkreślają jednak, że dzieci, które biorą udział w badaniach z placebo są zwykle starsze, mają lżejsze objawy i w efekcie wyniki nie mogą być przenoszone automatycznie na dzieci poniżej 2 roku życia [3]. W tej grupie wiekowej wykazano samoistną poprawę jedynie u 28% dzieci [4]. Należy pamiętać również, że kliniczna poprawa, a takie kryterium przyjmowano w tych pracach, nie zawsze oznacza eradykację bakterii z przestrzeni ucha środkowego (fenomen Pollyanny). Poprawę kliniczną obserwowano w 63% uszu, w których takiej eradykacji nie uzyskano. Jeżeli poprawa oceniana jest na podstawie eradykacji bakterii po 3 4 dniach, skuteczność placebo wynosi < 30% [5]. WSKAZANIA DO ANTYBIOTYKOTERAPII Liczne publikacje i metaanalizy przedstawiają wpływ antybiotykoterapii na przebieg OMA. W większości z nich stwierdzono, że rutynowe stosowanie antybiotyku bezpośrednio po rozpoznaniu nieznacznie skraca czas utrzymywania się dolegliwości i zmniejsza ryzyko dłuższego utrzymywania się objawów [6, 7]. Wstrzymanie się z podaniem antybiotyku przez 2 3 dni w oczekiwaniu na poprawę u chorych z zapaleniem ucha o łagodnym przebiegu pozwala na ograniczenie niepotrzebnego podawania antybiotyku w 66% przypadków [7, 8]. Jednocześnie z wielu badań wynika, że antybiotyki przynoszą istotną poprawę w zapaleniach ucha o cięższym przebiegu, np. z gorączką i wymiotami [9], jak również w zapaleniach obustronnych u dzieci poniżej 2 roku życia [10]. Otolaryngologia Polska 2007, LXI, 5 Ostre zapalenie ucha Obecnie nie ma wystarczających dowodów potwierdzających, że antybiotykoterapia ma marginalne znaczenie w leczeniu OMA u dzieci poniżej 2 roku życia. U dzieci w tym wieku zapalenia ucha są częstsze, czemu sprzyja anatomia trąbki słuchowej oraz niedojrzała odpowiedź immunologiczna na antygeny wielocukrowe bakterii Gram+. Ponadto flora bakteryjna u małych dzieci znacznie częściej cechuje się opornością na antybiotyki [11]. Wiele badań wskazuje, że zapalenia ucha w tym wieku mają cięższy przebieg, wyższą tendencję do nawrotów i długiego utrzymywania się wysięku [10, 11]. Na podstawie tych danych Amerykańska Akademia Pediatrii [12] wydała w 2004 r. zalecenia dotyczące leczenia OMA, w których postępowanie zróżnicowano w zależności od wieku dziecka, ciężkości przebiegu i pewności rozpoznania. Zalecono antybiotykoterapię we wszystkich przypadkach zapalenia ucha poniżej 6 miesiąca życia i u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat z pewnym rozpoznaniem. U dzieci powyżej 2 roku życia zalecono antybiotykoterapię w ciężkim zapaleniu ucha i opcję wstrzymania się z podaniem antybiotyku w razie lżejszego przebiegu [12]. Warunkiem wstrzymania się z podaniem antybiotyku jest stosowanie leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych oraz możliwość obserwacji przebiegu choroby (tabela I). Zalecenia Holenderskich Lekarzy Rodzinnych w większym stopniu przyjmują opcję obserwacji leczenia objawowego. Jest ono zalecane przez pierwsze 24 godziny u dzieci w wieku 6 24 miesięcy i przez 72 godziny u dzieci starszych. Antybiotyki podaje się wyłącznie dzieciom, u których nie wystąpiła samoistna poprawa [12]. PATOGENY OSTREGO ZAPALENIA UCHA Ostre zapalenie ucha ma ścisły związek z infekcją wirusową górnych dróg oddechowych. Występuje ono po 3 4 dniach trwania objawów nieżytu nosa, a wirusy RS mają największą zdolność do wywo- 775
- - - - - ływania tego powikłania [13]. Są one również najczęściej stwierdzane w wysięku w przebiegu OMA [14]. Odgrywają tu również rolę inne wirusy grypy, paragrypy, rhinowirusy. Tylko w 20% ostrych zapaleń ucha mamy do czynienia wyłącznie z infekcją wirusową, natomiast wirusy łącznie z bakteriami stwierdzane są w 65% przypadków [15, 16]. Wyniki tych nowych badań z zastosowaniem technik PCR wskazują na znacznie istotniejszą rolę infekcji wirusowej w zapaleniach ucha niż poprzednio przypuszczano. Liczne badania również wskazują, że OMA wywołane przez łączną infekcją wirusowo- -bakteryjną są trudniejsze w leczeniu i wiążą się z częstszymi nawrotami [13, 14]. Infekcja wirusowa, zwykle egzogenna, toruje drogę infekcjom bakteryjnym, najczęściej wywoływanym bakteriami wcześniej kolonizującymi błony śluzowe górnych dróg oddechowych. Najczęstszymi patogenami bakteryjnymi ostrego zapalenia ucha są S. pneumoniae i H. influenzae. S. pneumoniae odpowiada za 30 50% przypadków ostrego zapalenia ucha, H.influenzae 10 40%. Na trzecim miejscu jest M. catarrhalis 2 23% [15, 17, 18]. S. pyogenes, w pierwszej połowie dwudziestego wieku najczęstszy patogen ostrego zapalenia ucha, obecnie występuje znacznie rzadziej 1 5% [15, 17]. Zapalenia ucha wywołane przez S. pneumoniae cechują się cięższym przebiegiem i niewielką tendencją do samoistnego cofania się (20%) [19]. Zakażenie H. influenzae wiąże się z nawracającym zapaleniem ucha. Rośnie rola M. catarrhalis jako patogenu ostrego zapalenia ucha, szczególnie u małych dzieci [17]. W krajach, w których wprowadzono szczepienia poliwalentną szczepionką przeciwko pneumokokom, obserwuje się wzrost częstości występowania H. influenzae wytwarzającego b-laktamazy jako czynnika etiologicznego OMA, a spadek S. pneumoniae. W ten sposób H. influenzae staje się w tych krajach głównym patogenem ostrego zapalenia ucha [20, 21]. U niemowląt obserwuje się podobne patogeny co u starszych dzieci, chyba że przebywają one na oddziałach intensywnej tarapii [18]. LEKOOPORNOŚĆ Narastanie lekooporności wśród patogenów dróg oddechowych jest od kilkunastu lat poważnym problemem. Oporność na antybiotyki szczepów H. influenzae i M. catarrhalis jest najczęściej wynikiem wytwarzania b-laktamaz i może zostać przełamana poprzez dodanie odpowiedniego inhibitora. Natomiast głównym mechanizmem oporności S. pneumoniae na antybiotyki b-laktamowe jest zmiana białek wiążących antybiotyk (PBP) na skutek mutacji genów. Geny te mogą być przeniesione z opornych paciorkowców zieleniejących bytujących na błonach śluzowych górnych dróg oddechowych. Szczepy oporne na penicylinę są często oporne na inne antybiotyki, ale zachowują wrażliwość na amoksycylinę w wyższych dawkach i w różnym stopniu na cefalosporyny II generacji (aksetyl cefuroksymu). Według danych dotyczących patogenów wyodrębnionych od dzieci z zakażeniami dróg oddechowych w IP-CZD 16% szczepów S. pneumoniae wykazywała obniżoną wrażliwość na penicylinę. Natomiast w zachodnich regionach kraju oporność na penicylinę osiągnęła aż 64%. Średni odsetek oporności na penicylinę dla całej Polski wynosi aż 36% [22]. Najwyższe odsetki szczepów o obniżonej wrażliwości na penicylinę stwierdza się u dzieci od 6 miesięcy do 2 lat [22]. Dzieci uczęszczające do żłobka lub przedszkola, leczone wcześniej antybiotykami, z nawracającymi stanami zapalnymi mają wyższe ryzyko zakażenia drobnoustrojami lekoopornymi. 97% szczepów opornych na penicylinę było wrażliwych na amoksycylinę [22]. Spośród izolatów H. influenzae 20% wytwarzało b-laktamazy, a spośród M. catarrhalis 83% [22]. Ta ostatnia bakteria wywołuje zapalenia ucha o łagodnym przebiegu, z których 80% cofa się samoistnie u starszych dzieci. Ostatnio jednak zwraca się uwagę na jej rosnącą rolę jako patogenu, szczególnie w pierwszym zapaleniu ucha u niemowląt, u których zdolność do samoistnego cofania się jest ograniczona [17]. ANTYBIOTYKOTERAPIA Rolą antybiotyku w ostrym zapaleniu ucha jest eradykacja bakterii z jego przestrzeni. Antybiotyk musi docierać do ucha w odpowiednim stężeniu, utrzymywać je odpowiednio długo i być aktywny w stosunku do najczęstszych patogenów: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, które odpowiadają za > 85% bakteryjnych zakażeń ucha [5]. Amoksycylina z kwasem klawulanowym i ceftriakson mają najlepsze właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne w stosunku do tych patogenów i ich szczepów opornych. Amoksycylina jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapaleń ucha środkowego ze względu na jej bardzo dobrą penetrację do ucha środkowego i zna- 776 Otolaryngologia Polska 2007, LXI, 5
- - - - - Tabela II. Antybiotykoterapia w ostrym zapaleniu ucha zalecenia Amerykańskiej Akademii Pediatrii [12, 15] Terapia pierwszego wyboru 1. Amoksycylina (50 mg/kg/dobę) terapia empiryczna pierwszego zachorowania terapia empiryczna u starszych dzieci >2 roku życia terapia empiryczna w regionach o niskiej oporności pneumokoków 2. Amoksycylina (80 90 mg/kg/dobę) terapia empiryczna w regionach o wysokiej oporności pneumokoków terapia empiryczna poniżej 2 roku życia 3. Amoksycylina z kwasem klawulanowym (90/6,4 mg/kg/dobę) terapia empiryczna niemowląt terapia empiryczna przy zaburzeniach odporności terapia empiryczna u osób leczonych antybiotykiem w ostatnim miesiącu terapia empiryczna w przypadkach podejrzewanej lekooporności Terapia drugiego wyboru 1. Amoksycylina z kwasem klawulanowym (90/6,4 mg/kg/dobę) 2. Ceftriakson (50 mg/kg/dobę) 3 dni Terapia alternatywna alergia, nietolerancja 1. nie typu natychmiastowego terapia pierwszego wyboru aksetyl cefuroksymu terapia drugiego wyboru ceftriakson 2. typu natychmiastowego terapia pierwszego wyboru azytromycyna lub klarytromycyna terapia drugiego wyboru klindamycyna komite właściwości farmakodynamiczne. W dawce 50 mg/kg/dobę utrzymuje w uchu środkowym stężenia terapeutyczne przez odpowiednio długi czas dla eradykacji S. pneumoniae wrażliwego na penicylinę. Przy obecnie zalecanej podwyższonej dawce 90 mg/kg/dobę stężenia w płynie ucha środkowego pozwalają na eliminację S. pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę [12, 23]. Nie jest niestety skuteczna przeciwko H. influenzae wytwarzającemu b-laktamazy. Leczenie skorygowane stosuje się w przypadkach braku poprawy po 2 3 dniach leczenia, jak również u chorych, u których w ciągu ostatnich 30 dni stosowano antybiotyk, zapalenie ucha ma ciężki przebieg lub występują nawroty. W leczeniu skorygowanym stosuje się podwyższone dawki amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym w proporcji 1:12, co pozwala na eliminację zarówno S. pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę, jak i H. influenzae oraz M. catarrhalis wytwarzającymi b-laktamazy [12]. Przy zachowaniu tych Otolaryngologia Polska 2007, LXI, 5 Ostre zapalenie ucha proporcji amoksycyliny do kwasu klawulanowego dawka tego ostatniego pozostaje na niezmienionym poziomie, co pozwala uniknąć działań ubocznych w postaci biegunek [24]. W przypadkach uczulenia na amoksycylinę zaleca się stosowanie aksetylu cefuroksymu, jeżeli alergia nie ma charakteru natychmiastowego. Jeżeli jest to reakcja o typie natychmiastowym azytromycyny lub klarytromycyny [12]. W razie konieczności podania parenteralnego antybiotyku lub w przypadkach niepowodzenia powyższej terapii lekiem z wyboru jest ceftriakson w dawce 50 mg/kg mc. domięśniowo lub dożylnie przez trzy dni. Antybiotyk ten cechuje się wysoką skutecznością w leczeniu ostrego zapalenia ucha. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania i dobrą penetrację do ucha środkowego odpowiednie dla typowych patogenów stężenia utrzymują się przez 4 5 dni. Brak poprawy po leczeniu zachowawczym wymaga wykonania tympanocentezy, badania bakteriologicznego i terapii celowanej. PIŚMIENNICTWO 01. van Zuijlen DA, Schilder AGM, van Balen FAM, Hoes AW. National differences in incidence of acute mastoiditis: relationship to prescribing patterns of antibiotics for acute otitis media? Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 140-144. 02. Schilder AGM, Lok W, Rovers MM. International perspectives on management of acute otitis media: a qualitative review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004; 68: 29 36. 03. Rosenfeld RM, Kay D. Natural history of untreated otitis media. Laryngoscope 2003; 113: 1645 1657. 04. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW, de Melker RA. Antibiotic treatment of acute otitis media in children under two years of age: evidence based? Br J Gen Pract. 1998; 48: 1861 1864. 05. Dagan R, McCracken GH. Flaws in design and conduct of clinical trials in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21: 894 902. 06. Takata GS, Chan LS, Shekelle P, Morton SC, Mason W, Marcy SM. Evidence assessment of management of acute otitis media: I. The role of antibiotics in treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatrics 2001; 108: 239-247. 07. McCormick DP, Chonmaitree T, Pittman C, Saeed K, Friedman NR, Uchida T, Baldwin CD. Nonsevere acute otitis media: a clinical trial comparing outcomes of watchful waiting versus immediate antibiotic treatment. Pediatrics 2005; 115: 1455-1465. 08. Spiro DM, Tay K-Y, Arnold DH, Dziura JD, Baker MD, Shapiro ED. Wait-and-see prescription for the treatment of acute otitis 777
- - - - - media: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 1235-1241. 09. Little P, Gould C, Moore M, Warner G, Dunleavey J, Williamson I. Predictors of poor outcome and benefits from antibiotics in children with acute otitis media: pragmatic randomized trial. BMJ 2002; 325: 22-26. 10. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, Burke P, McCormick DP, Damoiseaux RA, i wsp. Predictors of pain and/or fever at 3 to 7 days for children with acute otitis media not treated initially with antibiotics: A meta-analysis of individual patient data. Pediatrics 2007; 119: 579-585. 11. Corbeel L. What is new in otitis media? Eur J Pediatr. 2007; Mar 16 [Epub ahead of print]. 12. American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113: 1451-1465. 13. Sagai S, Suetake M, Yano H, Yoshida M, Ohyama K, Endo H, i wsp. Relationship between respiratory syncytial virus infection and acute otitis media in children. Auris Nasus Larynx. 2004; 31: 341-345. 14. Monobe H, Ishibashi T, Nomura Y, Shinogami M, Yano J. Role of respiratory viruses in children with acute otitis media. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2003; 67: 801-806. 15. Segal N, Leibovitz E, Dagan R, Leiberman A. Acute otitis media-diagnosis and treatment in the era of antibiotic resistant organisms: Updated clinical practice quidelines. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005; 69: 1311-1319. 16. Ruohola A, Meurman O, Nikkari S, Skottman T, Salmi A, Waris M, i wsp. Microbiology of acute otitis media in children Adres do korespondencji: with tympanostomy tubes: prevalences of bacteria and viruses. CID 2006; 43: 1417-1422. 17. Kilpi T, Herva E, Kaijalainen T, Syrjänen R, Takala AK. Bacteriology of acute otitis media in a cohort of Finnish children followed for the first two years of life. Pediatr Infect Dis 19. Hotomi M, Yamanaka N, Shimada J, Ikeda Y, Faden H. Factors associated with clinical outcomes in acute otitis media. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004; 113: 846-852. 20. Casey J, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 824-828. 21. Pichichero ME. Pathogen shifts and changing cure rates for otitis media and tonsillopharyngitis. Clin Pediatr (Phila). 2006; 45: 493-502. 22. Semczuk K, Dzierżanowska-Fangrat K, Łopaciuk U, Gabińska E, Jóźwiak P, Dzierżanowska D. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae isolated from children with community-acquired respiratory tract infections in Central Poland. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 39-43. 23. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, Jacobs MR, Jernigan D, Musher DM, i wsp. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance a report from the Drug-resistant Strepotococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 1-9. 24. Bottenfield GW, Burch DJ, Hedrick JA, Schaten R, Rowinski CA, Davies JT. Safety and tolerability of a new formulation (90mg/kg/day divided every 12 h) of amoxicillin/clavulanate (Augmentin) in the emoiric treatment of pediatric acute otitis media caused by drug-resistant Strepotococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17: 963-968. Elżbieta Hassmann-Poznańska Klinika Otolaryngologii Dziecięcej, Dziecięcy Szpital Kliniczny ul. Waszyngtona 17 15-274 Białystok J. 2001; 20: 654-662. pedorl@amb.edu.pl 18. Turner D, Leibovitz E, Aran A, Piglansky L, Raiz S, Leiberman A, i wsp. Acute otitis media in infants younger than two Pracę nadesłano: 17.05.2007 r. months of age: microbiology, clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21: 669-674. 778 Otolaryngologia Polska 2007, LXI, 5