Samoistna plamica małopłytkowa skala problemu

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 4, str. 843 849 KRYSTYNA ZAWILSKA Samoistna plamica małopłytkowa skala problemu Chronic immune thrombocytopenic purpura: the epidemiology and implications for patients Z Oddziału Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu Ordynator: Prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska STRESZCZENIE Dane dotyczące zachorowalności i częstości występowania samoistnej plamicy małopłytkowej (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura ITP) są skąpe i pochodzą głównie z Danii i Anglii. Roczna zachorowalność na ITP w populacji osób dorosłych wynosi około 2/100 000, wzrasta z wiekiem, jest nieznacznie większa u kobiet, przy czym w populacji >60 lat róŝnica zaleŝna od płci zanika. Do samoistnej remisji dochodzi u 5 11% chorych. Ryzyko zgonu z powodu krwotoku jest zaleŝne od wieku i waha się od 0,4%/pacjento-rok dla chorych w wieku <40 lat, 1,2% w wieku 40 60 lat do 13% w wieku >60 lat. Nie bez znaczenia jest takŝe u chorych na ITP negatywny wpływ małopłytkowości i działań ubocznych stosowanych leków na jakość Ŝycia. Przedstawiono wyniki ankietowego badania PLATE oceniającego w Polsce częstość występowania, stopień zaawansowania i sposoby leczenia ITP. Badanie to przeprowadzono w okresie od października 2007 r. do września 2008 r. w 42 ośrodkach, do których zgłosiło się 1331 nowych pacjentów, co pozwala ocenić roczną zachorowalność na ITP w Polsce na 3,5/100 000. W 42 analizowanych ośrodkach było zarejestrowanych łącznie 3228 chorych na ITP. Z tej grupy 41% chorych nie było leczonych, 32% otrzymywało glikokortykosteroidy, w niewielkiej grupie chorych stosowano inne leki (danazol, doŝylne immunoglobuliny, rytuksymab), a u 16% chorych wykonano splenektomię. Wyniki ankiety PLATE dostarczają danych na temat epidemiologii i sposobu leczenia ITP w Polsce. SŁOWA KLUCZOWE: Samoistna plamica małopłytkowa Epidemiologia Skaza krwotoczna Splenektomia SUMMARY Information about the incidence and prevalence of immune thrombocytopenic purpura (ITP) is limited, with nearly all data coming from Denmark and England. The incidence of ITP in adults is roughly two in 100 000 per year, it increses with age, with female predominance only among middle-aged adults, and may be more common in older adults than previously recognized. Spontaneous remission rates range from 5 to 11%. The age adjusted risk of fatal hemorrhage was estimated to be 0,4%, per patients year for those yanger than 40, 1,2/% for the 40 60-age group, and 13% for the over 60. Besides the bleeding, patients with ITP often complain of other symptoms such as fatigue, and the treatment of ITP may also have an impact on health-related quality of life. Forty-two specialist treatment centers in Poland responded to the PLATE questionnaire concerning incidence, prevalence, clinical picture, and treatment policies of immune thombocy-

844 K. ZAWILSKA topenic purpura (ITP) in the previous 12 months (from October 2007 to September 2008). Retrospective data on 3228 patients with ITP were collected, 1791 of whom were new cases (incidence: 3.5/100,000 per year). Of all 3228 patients participating in the study 41% were untreated at presentation, 32% were treated with glucocorticosteroids only, a relatively small number of patients were treated with other drugs (danazol, intravenous immunoglobulins or rituximab), and 16% were splenectomised. This national survey aimed to quantify the epidemiology and to show the current practice of ITP management in Poland. KEY WORDS: Immune thrombocytopenic purpura Epidemiology Bleeding- Splenectomy Samoistna plamica małopłytkowa (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura ITP) jest jedną z rzadziej występujących chorób autoimmunologicznych, a dane dotyczące zachorowalności i częstości występowania tej choroby są skąpe. Pierwsze retrospektywne badanie przeprowadzono w latach 1979 1999 w Danii, w regionie Funen, zamieszkiwanym przez stabilną populację 370 000 osób w wieku >15 lat [1]. Roczna zachorowalność na ITP w tej populacji wynosiła 2,64/100 000, wzrastała z wiekiem w wieku >60 lat przekraczała 4,5/100 000, była nieznacznie większa u kobiet, przy czym w populacji >60 lat róŝnice zaleŝne od płci zanikały (Rycina 1). Ryc. 1. Zachorowalność na immunologiczną plamicę małopłytkową w zaleŝności od wieku i płci wg H. Fredriksen i K. Schmidt [1] Fig. 1. Incidence of immune thrombocytopenic purpura age and sex dependence [1]

Samoistna plamica małopłytkowa 845 Drugie prospektywne badanie epidemiologiczne objęło 3 mln dorosłych osób w północnej Anglii, gdzie roczną zachorowalność, przy uwzględnieniu małopłytkowości z liczbą płytek <50 000/µl, określono na 1,6/100 000. Wśród 245 osób, które zachorowały na ITP, nie stwierdzono róŝnic zaleŝnych od płci, z wyjątkiem grupy osób w wieku 45 59 lat, cechującej się większą zachorowalnością u kobiet [2]. Średnia wieku chorych w momencie rozpoznania w obu badaniach wynosiła 56 lat. Częstość występowania ITP w USA u dzieci i osób dorosłych łącznie, oceniono w 2002 r. na podstawie danych ubezpieczeniowych w stanie Maryland na 9,5/100 000, przy czym zauwaŝono jej wzrost zaleŝny od wieku w populacji w wieku od 55 64 lat chorowało 16 osób/100 000, więcej kobiet niŝ męŝczyzn. W całej grupie obejmującej 454 chorych stosunek kobiet do męŝczyzn wynosił 1,9, hospitalizowano 20% chorych, a splenektomię wykonano u 8 chorych w wieku 18 62 lat [3]. Naturalny przebieg ITP u dorosłych jest zmienny i nieprzewidywalny. U osób dorosłych, znacznie rzadziej niŝ u dzieci zdarzają się samoistne remisje. W prospektywnej obserwacji 60-miesięcznej 245 nowo zdiagnozowanych chorych, z których 45 pozostawało bez leczenia, remisja wystąpiła u 5 osób [2]. Retrospektywne badanie obejmujące 178 chorych (średni wiek 72 lata) na cięŝką lub umiarkowaną postać ITP wykazało, Ŝe u 5,5% spośród 51% chorych, których nie leczono, wystąpiła remisja (liczba płytek >150 000/ µl) w czasie średnio 43 miesięcy, a u 87% nieleczonych chorych liczba płytek utrzymywała się na poziomie >50 000/µl, bez objawów krwotocznych [4]. Z innych badań wynika, Ŝe do samoistnej remisji doszło u 9% spośród 208 dorosłych chorych na ITP, poddanych długotrwałej obserwacji [5]. Częstość i nasilenie powikłań krwotocznych ITP zaleŝy od liczby płytek krwi, a takŝe od dodatkowych czynników, jakimi są: wiek, zakaŝenia, niewydolność nerek, pobieranie leków upośledzających układ hemostazy lub powodujących uszkodzenie śluzówki Ŝołądka oraz naraŝający na urazy styl Ŝycia. W retrospektywnej analizie 17 badań, przeprowadzonej przez Cohena i wsp. [6] obejmującej 1817 chorych, ryzyko zgonu z powodu krwotoku wyniosło 49/1258 3023 pacjento-lat. Ryzyko to było zaleŝne od wieku i wahało się od 0,4% dla chorych w wieku <40 lat, 1,2% w wieku 40 60 lat, do 13% w wieku >60 lat. Śmiertelność 5-letnią określono na 2% dla młodszych chorych, a 48% dla starszych. Rokowanie dla postaci opornych ITP nie jest dobre przewidywany czas Ŝycia 30-letniej kobiety ulega skróceniu o 20,4 lat. Z badań Portielje i wsp. [7] wynika, Ŝe pacjenci, u których po 2 latach od rozpoznania liczba płytek <30 000/µl są szczególnie naraŝeni na cięŝkie powikłania krwotoczne, zwiększające śmiertelność 4,2-krotnie (95%CI 1,7 10). W pozostałej grupie pacjentów (85% z 152 chorych na ITP) udało się uzyskać trwały wzrost liczby płytek do >30 000/µl, a ich śmiertelność nie róŝniła się w porównaniu z ogólną populacją. Stosunkowo łagodny przebieg choroby stwierdzono natomiast w grupie 178 pacjentów w wieku >65 lat, w której doszło tylko do jednego zgonu z powodu krwotoku podczas średnio 43. miesięcznej obserwacji [8]. NaleŜy jednak uwzględnić fakt, Ŝe do badania włączono chorych z liczbą płytek do 139 000/µl. Bardzo trudnym problemem jest leczenie chorych na ITP z utrzymującą się małopłytkowością po splenektomii. Prospektywne badanie opublikowane przez Mc Millana

846 K. ZAWILSKA i Durette [8] wykazało, Ŝe po średnim czasie obserwacji 110 miesięcy 17 spośród 105 takich chorych (16,2%) z liczbą płytek <30 000/µl zmarło z powodu krwawień (11 chorych) albo powikłań leczenia (6 chorych). W retrospektywnym badaniu wieloośrodkowym obejmującym 402 chorych po splenektomii stwierdzono 3 zgony (0,7%) z powodu krwotoku wewnątrzczaszkowego, wszystkie w 6% podgrupie grupie chorych z oporną postacią ITP, definiowaną na podstawie utrzymującej się liczbie płytek <30 000/µl [9]. Podobnie w innym badaniu [10] do zgonu z powodu krwotoku mózgowego lub masywnego krwotoku z przewodu pokarmowego doszło u 3 spośród 140 chorych na ITP po splenektomii, przy czym byli to chorzy, u których nie uzyskano wzrostu liczby płytek po zabiegu. Oprócz zagroŝeń wynikających z ryzyka wystąpienia cięŝkich lub zagraŝających Ŝyciu krwawień, chorym na ITP groŝą takŝe liczne powikłania związane z leczeniem glikokortykosteroidami, doŝylnymi immunoglobulinami, danazolem, innymi lekami immunosupresyjnymi lub rytuksymabem, zdarzają się równieŝ powikłania po splenektomii. Nie bez znaczenia jest takŝe u chorych na ITP negatywny wpływ małopłytkowości i działań ubocznych stosowanych leków na jakość Ŝycia [11]. Próbą oceny występowania, zachorowalności i sposobu leczenia ITP w Polsce jest ankietowe badanie PLATE ocena częstości występowania, stopnia zaawansowania i sposobów leczenia samoistnej plamicy małopłytkowej w Polsce [12]. Badanie to przeprowadzono w okresie od października 2007 r. do września 2008 r. w 42 ośrodkach, do których zgłosiło się 1331 pacjentów. Roczna zachorowalność na ITP w Polsce oceniona na podstawie ankiety PLATE wynosi 3,5/100 000, co jest porównywalne z badaniami przeprowadzonymi w Danii [1]. Zachorowalność ta okazała się dwukrotnie większa niŝ w Anglii [2]. Pacjenci uwzględnieni w ankiecie PLATE w większości byli kierowani do ośrodków specjalistycznych przez lekarzy pierwszego kontaktu (średnio 69%) lub innych specjalistów (16%), najczęściej pediatrów. Przyczyną ponad połowy zgłoszeń do lekarza była bezobjawowa małopłytkowość (52,7%), łagodne objawy skazy krwotocznej w formie wybroczyn i podbiegnięć po małych urazach (16,6%), krwawień skórnośluzówkowych pojawiających się samoistnie (21,9%), krwawień śluzówkowych w tym przedłuŝających się miesiączek (17,5%) lub krwiomoczu nie związanego z chorobą układu moczowego (2%). Przyczyną przyjęcia do ośrodka specjalistycznego 0,5% chorych był krwotok z przewodu pokarmowego, a 0,2% chorych krwotok mózgowy. W większości przypadków (75%) chorzy byli kierowani do ośrodków specjalistycznych zaraz po ustaleniu rozpoznania, lub na skutek nasilenia objawów klinicznych podczas obserwacji chorego bez leczenia (16%), w pozostałych przypadkach bezpośrednią przyczyną skierowania była oporność na leczenie glikokortykosteroidami lub nawrót małopłytkowości po splenektomii. U prawie ⅓ pacjentów (31,2%) liczba płytek nie przekraczała 30 000/µl wartość, kwalifikującą zwykle do aktywnego leczenia małopłytkowości, u 22,8% pacjentów liczba płytek mieściła się w granicach 30 000 50 000/µl, u pozostałych była większa (Tabela 1).

Samoistna plamica małopłytkowa 847 W diagnostyce ITP biopsję szpiku wykonywano w 28 ośrodkach uczestniczących w analizie PLATE, przy czym w połowie z nich była ona wykonywana u prawie wszystkich chorych. Co czwarty ośrodek wykonywał biopsję u nie więcej niŝ 70% pacjentów. Tabela. 1. Średnia liczba płytek krwi z jaką 1331 chorych na ITP zgłosiło się do 42 ośrodków w Polsce (wg ankiety PLATE) Table 1. Mean platelet count of 1331 patients at presentation in the 42 Polish specialist centers (PLATE questionnaire) Średnia Mediana Liczba płytek/µl SD % % a) 150.000-100.000 7,4 0 12,2 b) 100.000-80.000 16,6 10 17,9 c) 80.000-50.000 22,0 20 18,0 d) 50.000-30.000 22,8 20 17,2 e) 30.000-10.000 19,1 15 17,0 f) <10.000 12,1 10 13,9 Miano przeciwciał przeciwpłytkowych oznaczano w 12 ośrodkach. W ponad 90% ośrodków rozpoznanie ITP opierano na wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości. W 42 analizowanych ośrodkach było zarejestrowanych łącznie 3228 chorych na ITP. Z tej grupy 41% chorych nie było leczonych, 32% otrzymywało glikokortykosteroidy, u 11% stwierdzono oporność na glikokortykosteroidy, a u 16% chorych wykonano poprzednio splenektomię (Tabela 2). W czasie 1.rocznej obserwacji rozpoczęto leczenie u średnio 31 ± 23% chorych (mediana 23%), którzy wstępnie leczenia nie wymagali. Tabela 2. Średni rozkład procentowy 3228 chorych na ITP wg ankiety PLATE w zaleŝności od etapu choroby Table 2. Clinical picture and treatment policies of 3228 patients with immune thrombocytopenic purpura (PLATE questionnaire) Średnia Mediana Etap choroby SD % % Przed splenektomią dotychczas nieleczeni 41 40 24 Przed splenektomią leczeni kortykosteroidami 32 30 21 Przed splenektomią z nieskutecznym leczeniem kortykosteroidami 11 10 9 Po splenektomii nieleczeni 7 5 8 Po splenektomii leczeni kortykosteroidami 5 5 5 Po splenektomii z nieskutecznym leczeniem kortykosteroidami 4 3 4

848 K. ZAWILSKA Pierwszoliniowe leczenie glikokortykosteroidami trwało średnio 14 tyg. (mediana 12 tyg., zakres od 4 55 tyg.). Jako przyczynę zakończenia tej terapii podano nieskuteczność w około połowie ośrodków, całkowitą remisję w 10 ośrodkach, poprawę w 10 ośrodkach i działania uboczne w 1 ośrodku. W leczeniu drugoliniowym doŝylne immunoglobuliny (IVIG) zastosowano u 174 chorych, surowicę anty-rhd u 13 (tylko w ramach prób klinicznych), danazol u 320, a rytuksymab u 27 chorych. Azatiopryną leczono 221 chorych, winkrystyną 94, a mykofenolanem mofetylu tylko 2 chorych. Poddane analizie ośrodki deklarowały, Ŝe za wskazanie do toczenia koncentratu płytek krwi uznają zagraŝające Ŝyciu krwawienia (93% ośrodków), przygotowanie do zabiegu operacyjnego (80% ośrodków), objawy skazy krwotocznej (17% ośrodków) lub oporność na leczenie farmakologiczne (10% ośrodków). W okresie 1. rocznej obserwacji splenektomię wykonano u 197 chorych (5%), najczęściej (u 55% chorych) z powodu oporności na glikokortykosteroidy. Zabieg ten okazał się nieskuteczny u średnio 29 ±17% chorych (mediana 30%, zakres 5 70%) (Rycina 2). Ryc. 2. Podsumowanie wyników ankiety PLATE Fig. 2. The results of the national survey of ITP in Poland (PLATE questionnaire)

Samoistna plamica małopłytkowa 849 Wyniki ankiety PLATE, po uwzględnieniu niedoskonałości metodycznych (retrospektywny charakter, ograniczona do 42 liczba ośrodków, brak ośrodków reprezentujących województwo lubuskie, duŝe róŝnice w ustalonej zachorowalności pomiędzy poszczególnymi województwami) mogą dostarczyć danych na temat epidemiologii, a takŝe sposobu diagnozowania i aktualnie stosowanego leczenia ITP w Polsce. PIŚMIENNICTWO 1. Fredriksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increses with age. Blood 1999; 94: 909-913. 2. Neylon AJ, Sauders PWG, Howard MR i wsp. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based kohort of 245 patients. Br J Haematol. 2003; 122: 966-974. 3. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune trombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2377-2383. 4. Bizzoni L, Mazzucconi MG, Gentile M i wsp. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in the erderly: clinical course in 178 patients. Eur j Haematol. 2006; 76: 210-216. 5. Stazi R, Stipa E, Masi M i wsp. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med. 1995; 98: 436 442. 6. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubowitz O, Mozes B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Inter Med. 2000; 160: 1630-1638. 7. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549-2554. 8. McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood 2004; 104: 956-960. 9. Vianelli N, Galli M, de Vivo A i wsp. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: a long-term results of 402 cases. Haematologica 2005; 90: 72-77. 10. Bourgois E, Caulier MT, Delarozee C i wsp. Long-term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis. Br J Haematol. 2003; 120: 1079-1088. 11. Michel M. Immune thrombocytopenic purpura: epidemiology and implications for patients. Europ J Haematol. 2009; 82: supl.71, 3-7. 12. Zawilska K, Podolak-Dawidziak M, Chojnowski K, Windyga J, Zdziarska J, Grupa ds. Hemostazy PTHiT. Występowanie i leczenie samoistnej plamicy małopłytkowej (IPM) w Polsce na podstawie danych ankietowych PLATE. Acta Haematol Pol. 2009; 40, supl. streszcz.35. Praca wpłynęła do Redakcji 26.06.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 3.09.2009 r. Adres Autorki Szpital im. J. Strusia ul. Szkolna 8/12 61-833 Poznań e.mail: k.zawilska@interia.pl