Nowe inhalatory suchego proszku

review Andrzej Emeryk 1, Michał Pirożyński 2 1 Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie 2 Zakład Alergologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie Nowe inhalatory suchego proszku New dry powder inhalers Praca nie była finansowana Abstract The most recently approved DPI s Ellipta and NEXThaler are the most modern inhalers on the market. Both are flow independent in the physiological range of flows seen in patients with asthma and/or COPD. Both require three actions (open-load -inhaler) for a successful inhalation. The Ellipta inhaler is the first DPI, which enables simultaneous delivery of two compounds without need for co-formulation. NEXThaler is the only DPI on the market delivering extra fine aerosol (MMAD < 2 µm) of a combined inhalation product of inhaled corticosteroid and long-action b2-agonist. Both have been approved world wide for products used in treatment of asthma and COPD. Key words: dry powder inhaler (DPI), Ellipta, Pneumonol. Alergol. Pol. 2015; 83: 83 87 Streszczenie Inhalatory suchego proszku typu Ellipta i są obecnie najnowocześniejszymi tego typu (DPI) na rynku. Oba są inhalatorami przepływowo-niezależnymi w zakresie typowych przepływów generowanych przez chorych na astmę lub POChP, oba wymagają jedynie 3 czynności w procesie inhalacji ze strony chorego. Inhalator Ellipta jest pierwszym DPI, który generuje chmurę aerozolu z dwóch taśm zawierających blistry dwóch różnych leków. Inhalator jest z kolei jedynym aktualnie dostępnym DPI emitującym chmurę aerozolową glikokortykosteroidu wziewnego i długodziałającego b-2 mimetyka o MMAD < 2,0 µm (aerozol superdrobnocząsteczkowy). Oba są lub będą wkrótce dostępne z wieloma lekami stosowanymi w terapii astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Słowa kluczowe: inhalator suchego proszku (DPI), Ellipta, Pneumonol. Alergol. Pol. 2015; 83: 83 87 Wstęp Inhalatory suchego proszku (DPI, dry powder inhaler) są najbardziej zaawansowanymi technologiczne indywidualnymi, powszechnie dostępnymi urządzeniami inhalacyjnymi, a liczba nowych konstrukcji ciągle rośnie [1]. Dane ze sprzedaży leków inhalacyjnych w 2010 roku z 5 największych krajów w Unii Europejskiej pokazały, że rynek DPIs przekroczył po raz pierwszy 50% wszystkich inhalatorów indywidualnych i ciągle rośnie [2]. Celem niniejsze publikacji jest przybliżenie czytelnikowi aktualnej wiedzy o najnowszych DPIs. W artykule omówiono po raz pierwszy w literaturze polskiej 2 DPIs: Ellipta i. Oba są już zarejestrowane w kraju. Dokonano przeglądu systematycznego dostępnego piśmiennictwa, w tym także doniesień kongresowych Address for correspondence: prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk, Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM, ul. A. Gębali, 120 093 Lublin, tel. +48 81 718 54 77 10.5603/PiAP.2015.0012 Received: 18.12.2014 Copyright 2015 PTChP ISSN 0867 7077 83

Polish Pneumonology and Allergology 2015, vol. 83, no. 1, pages 83 87 Wlot powietrza Licznik dawek Rycina 1. DPI typu Ellipta (Copyright by GSK) i prezentacji w formie abstraktów dotyczącego technicznych i klinicznych aspektów wymienionych inhalatorów. Ellipta Ustnik Klik przy otwarciu Pokrywka Inhalator Ellipta jest aktywowanym wdechem, wielodawkowym, blistrowym (tzw. generacja IIa) DPI o średniowysokim oporze wewnętrznym, wynoszącym 0,0286 kpa l min -1 [3] (ryc. 1). Jak w większości używanych aktualnie DPIs, cząstki leku są zmieszane z nośnikiem cukrowym [4]. W przypadku Ellipty jest to jednowodna α-laktoza. Inhalator stanowi twórcze rozwinięcie dwóch blistrowych, ciągle używanych DPIs: Diskhalera i Dysku firmy GSK. Jego rozwój przebiegał zgodnie z najnowszymi zaleceniami urzędów regulacyjnych FDA i EMA [5]. Inhalator ten został po raz pierwszy zarejestrowany do inhalacji produktów medycznych (furoinian flutikazonu + vilanterol) w 2013 roku [6]. Inhalator Ellipta składa się z 27 komponentów, w tym 25 plastikowych oraz 2 metalowych. [5]. Ellipta może zawierać 1 (dla pojedynczych leków) lub 2 paski (dla 2 różnych leków) składające się z 14 lub 30 blistrów z pojedynczymi dawkami leku [3]. Pojedynczy blister zawiera 12,5 13,0 mg proszku (lek + laktoza). Jest pierwszym inhalatorem DPI, który może generować 2 różne leki z dwóch różnych taśm wieloblistrowych. Jak każdy nowoczesny DPIs Ellipta ma również zamontowany widoczny wyraźnie licznik pokazujący precyzyjnie liczbę dawek leku pozostających w inhalatorze. W przypadku pozostawania w inhalatorze mniej niż 10 dawek pojawia się dodatkowe ostrzeżenie dla użytkownika w postaci pola z liczbą dawek, w którym połowa jest oznakowana na czerwono [6]. Istotna różnica między Elliptą a Dyskiem, to sposób aktywacji inhalatora, czyli przygotowanie pojedynczej dawki leku do inhalacji. W inhalatorze Ellipta przesunięcie osłony ustnika powoduje jednoczesne przygotowanie kolejnej dawki do inhalacji, bez konieczności wykonywania dodatkowego manewru przebijania blistra, co miało miejsce w Dysku. Takie rozwiązanie, obecne też w innych najnowszych DPI (Twisthaler, ) zmniejszyło do 3 liczbę czynności niezbędnych do poprawnego użycia Ellipty, podobnie jak w przypadku Twisthalera i NEXThalera [7, 8]. Badania z użyciem płuca elektronicznego (tzw. symulatora oddychania) imitującego naturalne przepływy wdechowe chorych [9] wraz z analizą rozkładu aerozolu na impaktorze kaskadowym typu Next Generation Impactor wykazały przepływowoniezależność tego inhalatora dla kilku substancji leczniczych. Okazało się, iż Ellipta może emitować leki we względnie stałej dawce, niezależnej od wartości przepływów wdechowych w zakresie 43 130 l/min [10, 11]. Przepływy wdechowe generowane przez chorych są jednym z najważniejszych czynników decydujących o skuteczności aerozoloterapii z DPI [4, 12, 13]. Najważniejsze parametry wdechu chorego rzutujące na właściwą aerolizację proszku i depozycję płucną leku, to: przyspieszenie w początkowej fazie wdechu, szczytowy przepływ wdechowy (PIF, peak inspiratory flow), czas osiągnięcia PIF, objętość inhalacyjna oraz czas trwania inhalacji [14 16]. Uzyskanie przez chorego minimalnej wartości PIF (parametr oceniany najczęściej w praktyce) dla danego DPI jest jednym z warunków prawidłowej generacji i inhalacji zakładanej w charakterystyce produktu leczniczego chmury aerozolowej [17, 18]. Stwierdzono, że chorzy na astmę (n = 45) lub na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) o różnym stopniu ciężkości (n = 45) w wieku 21 75 lat są w stanie osiągać wartości PIF przez inhalator Ellipta przekraczające krytyczną (minimalną) wartość 43 l/min [19]. Powyższe dane wskazują zatem, że leki z inhalatora Ellipta mogą być używane przez różne grupy chorych dorosłych, zarówno z astmą łagodną, jak i chorych na ciężkie postacie POChP. Podobnie jak Dysk, także inhalator Ellipta ze względu na swój opór wewnętrzny może być stosowany u dzieci z astmą od 5. rż. Średnia wartość PIF przez inhalator Ellipta wynosiła dla grupy leczonej kombinacją furoinianu flutikazonu z vilanterolem 67,4 l/min oraz dla dzieci leczonych jedynie furoinianem flutikazonu 64,8 84

Andrzej Emeryk, Michał Pirożyński, Nowe inhalatory suchego proszku l/min [20]. W Unii Europejskiej inhalator Ellipta zawierający produkt łączony (furoinian flutikazonu + vilanetrol) został dopuszczony do obrotu dla dzieci > 12. roku życia. Brak danych dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa u dzieci < 12. roku życia uniemożliwia rekomendowanie stosowanie tego produktu leczniczego w młodszych grupach wiekowych. Dane z 3 dużych badań klinicznych (łącznie 989 chorych na astmę) pokazały, że ten inhalator jest też bardzo łatwy w obsłudze. 95% chorych było w stanie użyć go prawidłowo po jednorazowej demonstracji [21]. W jednym z badań wykazano, że 71% chorych na astmę preferowało Elliptę niż Dysk oraz 60% Elliptę niż pmdi. W przypadku chorych na POChP 86% badanych preferowało Eliiptę v. Dysk, 95% Elliptę v. HandiHaler, a 85% Elliptę v. pmdi. Najważniejsze cechy Ellipty decydujące o preferencji tego inhalatora, to: łatwość użycia (tylko 3 kroki), prostota wykonywanych czynności podczas inhalacji oraz kształt ustnika przyjazny dla chorego [22]. Leki aktualnie dostępne z inhalatora Ellipta na świecie, to [23]: furoinian flutikazonu (GKSw, glikokortykosteroid wziewny) inhalator z 1 paskiem z 30 blistrami leku, furoinian flutikazonu w połączeniu z vilanterolem (długodziałający b2-mimetyk LABA) inhalator z 2 paskami: jeden z LABA, jeden z GKSw, po 30 blistrów każdy, bromek umeklidinium (długodziałający lek antycholinergiczny LAMA) inhalator zawiera 1 pasek z 30 blistrami leku, bromek umeklidinium z połączeniu z vilanterolem inhalator z paskami: jeden z LAMA, jeden z LABA. W trakcie badań przedklinicznych i klinicznych jest potrójna kombinacja furoinianu flutikazonu z vilanterolem i bromkiem umeklidinium z inhalatora Ellipta u chorych na POChP [24]. Zwrócenie uwagi na rolę aerozolu drobnocząstkowego w leczeniu obturacyjnych chorób układu oddechowego zmusza producentów do tworzenia nowych generatorów aerozolu, a także nowych formulacji roztworu, zawiesiny lub proszku do inhalacji [25]. Aerozol zawierający drobiny o średnicy aerodynamicznej cząstki odpowiadającej medianie rozkładu masowego (MMAD) mniejszej niż 5 µm ma największe szanse dotrzeć do obwodowych dróg oddechowych, Pokrywa ustnika Ustnik Wlot powietrza Licznik dawek Rycina 2. (fot. Za zgodą Chiesi Farmaceutici S.p.A.) miejsca, w którym najczęściej toczy się proces chorobowy zarówno w astmie oskrzelowej jak i części chorych na POChP [26]. Aerozol o wartości MMAD < 2 µm, określany mianem superdrobnocząstkowego (extra fine) posiada największe szanse dotarcia do obwodowych dróg oddechowych, ale również deponuje się w położnych bardziej centralnie oskrzelach zmienionych chorobowo [25, 27]. Superdrobnocząstkowy aerozol był dotychczas dostępny w jednym produkcie leczniczym zawierającym beklometazon (BDP), cyklezonid oraz w kombinacji BDP z formoterolem (F) w pmdi [28, 29]. Skonstruowanie nowego inhalatora o nazwie zdolnego do specyficznej aerozolizacji suchego proszku umożliwiło generowanie aerozolu GKSw i/lub LABA o MMAD < 2 µm przy sięgającej około 40% depozycji płucnej leku [30]. jest wielodawkowym, rezerwuarowym (generacja IIb), aktywowanym wdechem DPI charakteryzującym się średniowysokim oporem wewnętrznym o wartości 0,036 kpa l/ min -1 w typowych warunkach przepływu i spadków oporu (ryc. 2). Urządzenie zawiera kilka unikalnych rozwiązań. Najważniejsze z nich, to: system BAM (breath-actuated mechanism) oraz tak zwane ochraniacz dawki umożliwiający pełne pobranie dawki leku podczas wdechu [25]. ma też 3 różne systemy zwrotnej informacji o przebiegu inhalacji: klik, który pojawia się w chwili aktywacji dawki do inhalacji przez pacjenta, licznik dawek informujący o liczbie pozostających w inhalatorze dawek, obecność nośnika laktozowego, którego smak potwierdza wykonanie inhalacji. 85

Polish Pneumonology and Allergology 2015, vol. 83, no. 1, pages 83 87 Wlot powietrza Inhalacja De-agregacja proszku System BAM Rycina 3. Najważniejsze części składowe inhalatora (rycina za zgodą Chiesi Farmaceutici S.p.A.) Przepływ powietrza powoduje przeniesienie proszku z lekiem do komory wiru, gdzie następuje de-agregacja i aktywne cząstki leku uwalniane są z nośnika laktozowego (ryc. 3). Inhalator uwalnia dawkę aerozolu przy przekroczeniu przez chorego przepływu wdechowego 35 l/min. Optymalny przepływ wdechowy dla tego inhalatora to około 55 l/min. Generacja przepływów mniejszych od wartości progowej 35 l/min nie pozwala, mimo że wytworzony został aerozol, na jego penetrację do układu chorego [25]. Zapobiega to inhalacji dużych drobin nieefektywnie aerozolizowanego proszku, deponowanego głównie w jamie ustno-gardłowej. Jest to unikalny mechanizm zabezpieczający chorych przed występowaniem objawów niepożądanych. Wyniki badań wykazały, że chorzy na astmę zarówno kontrolowaną, jak i nie kontrolowaną osiągają wartości PIF przez odpowiednio (średnia ± SD): 70,5 (± 28,2) l/min oraz 58,8 (± 20,1) l/min [31], a więc wartości większe od minimalnej. jest pierwszym DPI generującym superdrobnocząstkowy aerozol GKSw (BDP) lub/i LABA (F) zmieszanych z nośnikiem laktozowym. Wyniki badań przeprowadzonych wśród zdrowych ochotników i chorych na astmę wykazały, że w drogach oddechowych deponuje się odpowiednio 41% i 42% nominalnej dawki leku [25]. Wyniki te mniej więcej odpowiadają wartościom depozycji w przypadku superdrobnocząstkowego aerozolu z pmdi i są zdecydowanie wyższe niż dla proszkowych formulacji propionianu flutikazonu z salmeterolem [32]. Wykazano również, że dawka cząstek drobnych (FPD) jest wysoka dla przepływów wdechowych w granicach 30 90 l/min (> 56% dawki dostarczonej) i jest bardziej stała w porównaniu z wartościami FPD wykazanymi dla inhalatora Turbuhaler i Dysk [25, 33]. aktualnie jest dostępny z kombinacją BDP/F [25]. Inhalator ten, podobnie jak Ellipta, wymaga podczas inhalacji jedynie 3 czynności. Jest lepiej postrzegany przez chorych i generuje mniej błędów podczas inhalacji niż Dysk lub Turbuhaler [34]. Konflikt interesów Andrzej Emeryk: granty edukacyjne: GSK, UCB, AstraZeneca, SanofiPasteur Wykłady na rzecz podmiotów odpowiedzialnych: GSK, UCB, AstraZeneca, Adamed, SanofiPasteur, Aventis Pharma, Chiesi, MSD, Krka, Teva, Sandoz, Nycomed (Takeda), Novartis, Nutricia, Polfarmex, Polpharma, Lallemand Pharma, Celon Pharma, Orion Pharma. Michał Pirożyński: wykłady na rzecz podmiotów odpowiedzialnych: AstraZeneca, Chiesi, GSK, Teva, Orion Pharma Piśmiennictwo 1. Islam N., Cleary M.J. Developing an efficient and reliable dry powder inhaler for pulmonary drug delivery. A review for multidisciplinary researchers. Med. Eng. Phys. 2012; 34: 409 427. 2. IMS Health, IMS MIDAS. Retail Sales Audit 2000 2010, Danbury, CT: IMS Health, 2011. 3. www.warwickdesign.com/case_study_breo_ellipta_2.html; 10.11.2014. 86

Andrzej Emeryk, Michał Pirożyński, Nowe inhalatory suchego proszku 4. Sosnowski T.R. Aerozole wziewne i inhalatory. WIChiP PW, Warszawa 2010; 73 124. 5. Dundon A., Swanbury Ph., Wilby M., de Kruijf W. Device design development and quality by design. Respiratory Drug Delivery 2014; 205 216. 6. BREO ELLIPTA (fluticasone furoate and vilanterol inhalation powder) FOR ORAL INHALATION USE. Initial U.S. Approval: 2013; 20.11.2014. 7. Svedsater H., Jacques L., Goldfrad C., Bleecker E.R., O Byrne P.M., Woodcock A. Ease of use of a two-strip dry powder inhaler (DPI) to deliver fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) and FF alone in asthma. Eur. Respir. J. 2013; 42 (supl. 57): 128s 129s (abstract). 8. McCormack P.L., Plosker G.L. Inhaled mometasone furoate; a review of its use in persistent asthma in adults and adolescent. Drugs 2006; 66: 1151 1168. 9. Burnell P.K.P., Malton A., Reavill K., Ball M.H.E. Design, validation and initial testing of the Electronic Lung device. J. Aerosol. Sci. 1998; 29: 1011 1025. 10. Hamilton M., Prime D., Bogalo Huescar M., Pang C., Charles S., Gillett B. In vitro delivery performance of umeclidinium and umeclidinium/vilanterol from a dry powder inhaler using the Electronic Lung breathing simulator to replicate inhalation profiles from patients with varying COPD severity. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2013; 187: A4281. 11. Hamilton M., Prime D., Leggett R. Ex-vivo product performance of fluticasone furoate/vilanterol delivered from a novel dry powder inhaler, using the electronic lung to replicate asthma and COPD patient inhalation profiles. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2012; 185: A2940. 12. Hindle M., Byron P.R. Dose emissions from marketed dry powder inhalers. Int. J. Pharm. 1995; 116: 169 177. 13. Telko M.J., Hickey A.J. Dry powder inhaler formulation. Respir. Care. 2005; 50: 1209 1227. 14. Clark A.R., Hollingworth A.M. The relationship between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers implications for in vitro testing. J. Aerosol. Med. 1993; 6: 99 110. 15. Pitcairn G., Lunghetti G., Ventura P. i wsp. A comparison of the lung deposition of salbutamol inhaled from a new dry powder inhaler at two inhaled flow rates. Int. J. Pharm. 1994; 102: 11 18. 16. Haughney J., Price D., Barnes N.C. Choosing inhaler devices for people with asthma: current knowledge and outstanding research needs. Respir. Med. 2010; 104: 1237 1245. 17. Chrystyn H., Virchov S., Kamin W.E. i wsp. Mass output and particle size distribution of glucocorticosteroids emitted from different inhalation devices depending on various inspiratory parameters. J. Aerosol. Med. 2002; 15: 65 73. 18. Chrystyn H. Is inhalation rate important for a dry powder inhaler? Using the In-Check Dial to identify these rates. Respir. Med. 2003; 97: 181 187. 19. Prime D., De Backer W., Hamilton M. i wsp. Comparison of inhalation profiles through a novel dry powder inhaler (ndpi) and lung function measurements for healthy subjects, asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2012: 185; A2941. 20. Oliver A., Van Buren S., Allen A. i wsp. Tolerability of fluticasone furoate/vilanterol combination therapy in children aged 5 to 11 years with persistent asthma. Clin. Ther. 2014; 36: 928 939. 21. Svedsater H., Dale P., Garrill K., Walker R. and Woepse M.W. Qualitative assessment of attributes and ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler for delivery of maintenance therapy for asthma and COPD. BMC Pulm. Med. 2013; 13: 72 84. 22. Svedsater H., Jacques L., Goldfrad C., Bleecker E.R. Ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler: data from three randomised controlled trials in patients with asthma. Prim. Care. Respir. Med. 2014; 24: doi:10.1038/npjpcrm.2014.19. 23. European Medicines Agency. Anoro (umeclidinium/vilanterol): summary of product characteristics. 2014. http://www. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002751/wc500168424.pdf. Accessed 3 Nov 2014. 24. http://www.badaniaklinicznewpolsce.pl/baza-badan-klinicznych/art,988.html.eudract 2013-003075-35, numer protokołu CTT116853; 22.11.2014. 25. Corradi M., Chrystyn H., Cosio B.G. i wsp. NEXThaler, an innovative dry powder inhaler delivering an extrafine fixed combination of beclometasone and formoterol to treat large and small airways in asthma. Expert Opin. Drug. Deliv. 2014; 11: 1497 1506. 26. Usmani O.S., Barnes P.J. Assessing and treating small airways disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Med. 2012; 44: 146 156. 27. Scichilone N., Spatafora M., Battaglia S., Arrigo R., Benfante A., Bellia V. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: role of extra-fine formulations. J. Asthma Allergy 2013; 6: 11 21. 28. Acerbi D., Brambilla G., Kottakis I.: Advances in asthma and COPD management: delivering CFC-free inhaled therapy using Modulite technology. Pulm. Pharmacol. Ther. 2007; 20: 290 303. 29. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled ciclesonide. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 782 789. 30. Mariotti F., Sergio F., Acerbi D. i wsp. Lung deposition of the extra-fine dry powder fixed combination beclomethasone dipropionate plus formoterol fumarate via the NEXT DPI in healthy subjects, asthmatic and COPD patients. Presented at the European Respiratory Society 21 st. Annual Congress; 24 28 September, 2011; Amsterdam, The Netherlands (Abstract). 31. Scuri M., Alfieri V., Giorgio A. i wsp. Measurement of the inhalation profile through a novel dry powder inhaler (NEXThaler ) in asthmatic patients using acoustic monitoring. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187: A1931. 32. De Backer W., Devolder A., Poli G. i wsp. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pmdi in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010; 23: 137 148. 33. Pasquali I., Brambilla G. and Copelli D. Effect of flow rate on dose delivery of three dry powder inhalers:, Turbohaler and Diskus. Respiratory Drug Delivery Europe 2013; 1 6. 34. Voshaar T., Spinola M., Linnane P. i wsp. Comparing usability of NEXThaler( ) with other inhaled corticosteroid/long-acting b2-agonist fixed combination dry powder inhalers in asthma patients. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2014; 27: 363 370. 87