wybranych laktonów seskwiterpenowych

Aktywność farmakologiczna wybranych laktonów seskwiterpenowych Praca specjalizacyjna: FARMACJA APTECZNA mgr farm. Anna Jankowiak Opiekun specjalizacji: mgr farm. Katarzyna Sikora Rozstępniewo 2014

Przyroda to niewyczerpane źródło substancji biologicznie czynnych. Laktony seskwiterpenowe należą do dużej grupy związków naturalnych terpenów (a ściślej seskwiterpenów). Odgrywają one istotną rolę w chemotaksonomii oraz badaniach nad ewolucją w obrębie rodziny Asteraceae. Surowce zawierające laktony seskwiterpenowe, ze względu na znaczną aktywność biologiczną, są szeroko stosowane w lecznictwie. Seskwiterpeny zawierają trzy jednostki izopentylowe, posiadają zatem 15 atomów wegla. Wśród nich dość liczną grupę tworzą laktony seskwiterpenowe. W tworzeniu układu laktonowego uczestniczy grupa izopropylowa. Jedna z jej grup metylowych ulega przekształceniu w grupę karboksylową, ta natomiast tworzy z grupą hydroksylową układ laktonowy. Wielorakość struktur chemicznych laktonów seskwiterpenowych jest uwarunkowana nie tylko różnorodnością ich szkieletów węglowych, ale również obecnością grup funkcyjnych, które odpowiadają za określone działanie farmakologiczne. Aktywność biologiczną zawdzięczają te związki głównie grupie α metyleno γ laktonowej. Laktony seskwiterpenowe mają bardzo szerokie spektrum działania. Ich wielokierunkową aktywność farmakologiczną obrazują poniższe przykłady: działanie na przewód pokarmowy Gorycze (amara) to substancje charakteryzujące się silnie gorzkim smakiem. Należą do nich m.in. niektóre alkaloidy, ale częściej są to substancje bezazotowe o charakterze laktonów czy związków furanowych. Mechanizm ich działania zakłada istnienie wydzielniczego odruchu

warunkowego. Po podaniu doustnym gorycze drażnią smakowe zakończenia nerwowe grzbietu języka. Podniety nerwowe biegną głównie nerwem językowo gardłowym powodując pobudzenie ośrodka wydzielniczego nerwu błędnego. Następnie bodźce przechodzą na gałązki wydzielnicze gruczołów żołądkowych. Jednocześnie działanie pobudzające przenosi się na wątrobę, powodując wzmożone wydzielanie żółci, a także na trzustkę, zwiększając wytwarzanie soku trzustkowego. Związki goryczowe działają też bezpośrednio na żołądek powodując rozszerzenie drobnych naczyń błony śluzowej oraz zwiększenie jego ruchliwości, co poprawia trawienie i przyswajanie pokarmów. Działanie takie wykazują laktony seskwiterpenowe wyodrębnione z następujących surowców: Cichorii radix, Taraxaci radix, Absinthii herba, Cnici benedicti herba. Charakterystycznymi laktonami seskwiterpenowymi, zawartymi w korzeniu cykorii podróżnik, są laktucyna i laktukopikryna. Pobudzają one łaknienie, poprzez zwiekszanie wydzielania soku żołądkowego oraz nieznacznie zwiększają wydzielanie żółci. Surowiec polecany jest w nieżytach przewodu pokarmowego, niedostatecznym wydzielaniu żółci i bezkwaśności żołądka. Korzeń mniszka lekarskiego wykazuje działanie żółciotwórcze oraz wzmaga wydzielanie soku żołądkowego. Polecany w zaburzeniach wydzielania żółci, w braku apetytu i niestrawności. Ziele drapacza lekarskiego wykazuje działanie pobudzające wydzielanie soku żołądkowego i śliny, za co odpowiedzialna jest głównie knicyna. Surowiec stosowany jest w braku łaknienia i dolegliwościach trawiennych, takich jak uczucie pełności i wzdęcia. Posiada on także właściwości żółciopędne i wiatropędne.

działanie na serce i układ krążenia Helenalina zawarta w Arnica montana i Helenium autumnale wpływa korzystnie na układ krążenia, obniża ciśnienie krwi i usprawnia jej przepływ przez naczynia wieńcowe. Poprawia też krążenie w kończynach i mózgu oraz pobudza oddychanie. Wykazano jej właściwości kardiotoniczne, m.in. działanie inotropowe dodatnie. Punktem uchwytu na poziomie molekularnym jest wewnątrzkomórkowa fosfodiesteraza. Hamowanie jej aktywności powoduje wzrost stężenia camp i w wyniku szeregu mechanizmów (m.in. napływu jonów Ca 2+ ) prowadzić może do zwiększenia siły skurczu, nasilenia pobudliwości i poprawy przewodzenia w układzie bodźco przewodzącym. Podobne działanie ma też dihydrohelenalina. Frakcje terpenowe liści miłorzębu japońskiego Ginkgo biloba (ginkgolidy i produkt ich rozpadu - lakton triseskwiterpenowy bilobalid) wpływają na krążenie i procesy energetyczne mózgu. Działają antywolnorodnikowo, usprawniają przepływ krwi, szczególnie w naczyniach włosowatych, poprawiają zaopatrzenie komórek w tlen. Efektywność działania surowca wykazano w zaburzeniach krążenia kończyn z powodu utrudnionej cyrkulacji krwi w peryferyjnych tętniczkach, w zawrotach głowy, zaburzeniach równowagi na tle naczyniowym oraz szumach w uszach, a także w demencji, uszkodzeniach mózgu na tle zmian naczyniowych, zaburzeniach koncentracji i stanach obrzękowych pochodzenia naczyniowego i cytostatycznego. działanie przeciwzapalne Zapalenie to proces zachodzący w żywych, unaczynionych tkankach po zadziałaniu bodźca uszkadzającego, zmierzający do usunięcia następstw działania tego bodźca.

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE ZAPALENIE - uraz mechaniczny - bodziec chemiczny - promieniowanie elektromagnetyczne - temperatura (podwyższona lub obniżona) - czynniki biologiczne (bakterie, wirusy, pasożyty) ZEWNĘTRZNE OBJAWY ZAPALENIA - zaczerwienienie - wzrost temperatury - obrzmienie ból ZAPALENIE KOMÓRKI BIORĄCE UDZIAŁ W ZAPALENIU - fibroblasty - granulocyty - komórki śródbłonka naczyń krwionośnych - komórki tuczne - limfocyty B i C - makrofagi - monocyty MEDIATORY ZAPALENIA (wyzwalane po stymulacji odpowiednimi bodźcami wywierają pro- lub przeciwzapalne działanie na komórki docelowe, modyfikując przebieg procesu zapalnego) komórkowe - preformowane: aminy biogenne, enzymy lizosomalne - wytwarzane podczas zapaleń: eikozanoidy, cytokiny (np. TNF α) Schemat przebiegu zapalenia.

Wiele laktonów seskwiterpenowych zmniejsza nasilenie odczynu zapalnego. Mechanizm tego działania nie został jeszcze dokładnie poznany, ale związki te nie hamują cyklooksygenazy jak NLPZ, bądź wpływają na aktywność tego enzymu w niewielkim stopniu. Ich działanie jest wielokierunkowe i zależne od struktury. Helenalina, występująca w koszyczkach arniki górskiej, jest inhibitorem COX w stężeniach znacznie wyższych od indometacyny. Związek ten, podnosząc poziom camp, stabilizuje błony lizosomalne leukocytów, hamuje wielokrotnie silniej od aspiryny i indometacyny aktywność oraz uwalnianie niszczących enzymów lizosomalnych, a także chemotaksję i migrację krwinek białych do ogniska zapalnego. Laktony seskwiterpenowe złocienia maruny hamują biosyntezę prostaglandyn. Dzieje się to przez zahamowanie uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów płytek krwi, a nie przez wpływ na aktywność COX, jak to ma miejsce w przypadku NLPZ. Przypuszcza się, że związki te są raczej inhibitorami kinazy proteinowej C niż fosfolipazy A 2. Ponadto hamują sekrecję leukocytów i płytek krwi, zapobiegając uwalnianiu innych niż prostaglandyny mediatorów zapalenia i gromadzeniu się szkodliwych związków w mazi stawowej i skórze. Porównywalny efekt wywołują duże stężenia indometacyny. Chamazulen, obecny w koszyczkach rumianku pospolitego, powstaje z prochamazulenu matrycyny. Matrycyna to niezbyt trwały lakton seskwiterpenowy. Podczas destylacji z parą wodną, a także pod wpływem kwasów, ulega rozpadowi, przekształcając się poprzez kwas chamazulenokarboksylowy w chamazulen. Niewiele wiadomo na temat mechanizmu działania chamazulenu. Prawdopodobnie hamuje on powstawanie leukotrienu B 4, który przyczynia się do przenikania leukocytów poza naczynia.

Laktony seskwiterpenowe o charakterze proazulenów (artabsyna, matrycyna, absyntyna, anabsyntyna) występują również w zielu bylicy piołun. Podczas destylacji z parą wodną przechodzą one w dihydrochamazulen i chamazulen. Ziele krwawnika pospolitego także zawiera chamazulen. Jego prekursorem jest głównie achillicyna niegorzki stereoizomer matrycyny. Ponadto występują pochodne achillicyny gwajanolidy częściowo azulenogenne np. millefolina, oraz pochodne 3- oksyachillicyny, endonadtlenki gwajanolidowe (achifolid), pochodne eudesmanolidowe (tauremisyna), pochodne longipinenu i germakranu. Ta wielka różnorodność związków seskwiterpenowych, głównie laktonów, ma istotne znaczenie dla właściwości przeciwzapalnych surowca. działanie przeciwmigrenowe Przyczyną występowania migreny są zaburzenia naczynioruchowe. W okresie zwiastunów (aury) następuje skurcz naczyń, a później dochodzi do rozszerzenia naczyń, zwłaszcza zewnątrzmózgowych, i wystąpienia silnego, tętniącego bólu. Na skutek rozszerzenia i zwiotczenia ścian naczyń powstaje obrzęk okołonaczyniowy. Przyczyną tych zaburzeń naczyniowych jest uwalnianie serotoniny, amin katecholowych, histaminy, kinin, neuropeptydów i prostaglandyn na skutek różnych stresów usposabiających do wystąpienia napadu migreny.

. Stadia napadu migreny wg H. Wolffa. Ziele złocienia maruny stosuje się w migrenowych bólach głowy. Za działanie tego surowca odpowiedzialne są laktony seskwiterpenowe, wśród których najważniejszy jest partenolid. Związek ten jest szeroko rozpowszechniony w roślinach rodzin Asteraceae i Magnoliaceae. Oprócz partenolidu podobne działanie wykazywały jeszcze inne laktony seskwiterpenowe, występujące w tym gatunku: 3-β-hydroksypartenolid, seco-tanapartolid A, kanina, artekanina. Aktywność przeciwmigrenowa Chrysanthemum parthenium polega na hamowaniu uwalniania serotoniny (5- HT) z płytek krwi (bez wpływu na ich agregację), poprzez blokowanie jej receptorów. W 1995 roku podjęto badania ponad 50 laktonów seskwiterpenowych głównie pod kątem ich zdolności do hamowania uwalniania 5-HT z T- limfocytów. Najsilniejsze działanie wykazały germakranolidy: partenolid, ursiniolidy A i B, knicyna, alatolid, stizolicyna. Równie dobrą aktywność miały niektóre eudesmanolidy (estry santamaryny i rejnozyny), gwajanolidy (repina i jej 15-deoksy-pochodna oraz centaurepensyna) i pseudogwajanolidy (helenalina, konfertifloryna).

działanie depresyjne na OUN Laktukopikryna, występująca w Lactuca virosa i Cichorium intybus, wywiera depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Działa uspokajająco, przeciwkaszlowo, narkotycznie i przeciwbólowo, słabiej od morfiny. Do czasu odkrycia chloroformu stężały sok mleczny z sałaty jadowitej (Lactucarium) stosowano do narkozy razem ze szczwołem i lulkiem. działanie przeciwgrzybicze Badania nad zależnością struktury od aktywności biologicznej laktonów seskwiterpenowych sugerują, że obecność α-metyleno-γ-laktonu, a w przypadku pseudogwajanolidów α-metylenu i cyklopentenonu, może być niezbędna dla aktywności przeciwgrzybiczej lub może potencjalizować działanie innych grup funkcyjnych. Działanie przeciwgrzybicze laktonów seskwiterpenowych zależy też od polarności tych związków: im mniejsza polarność, tym większa aktywność. Może to być związane ze stopniem ich lipofilności, niezbędnym do przenikania przez ściany komórkowe grzybów. Kostunolid i dehydrokostuslakton,wyodrębnione z Saussurea lappa, to laktony o różnych szkieletach lecz zbliżonej polarności. Wykazują one aktywność przeciwgrzybiczą porównywalną z ketokonazolem. Związki te, zgromadzone głównie w korzeniach rośliny, chronią ją przed atakiem grzybów glebowych. Laktony seskwiterpenowe wyizolowane z Centaurea spp. : 8αhydroksy-4-epi-sonchucarpolid i 4 -acetoksymalacitanolid, działają silniej przeciwgrzybiczo niż mikonazol.

działanie przeciwpasożytnicze Liczne oleje z drzew tropikalnych, np. z brazylijskich Eremanthus eleagnus i Mosquinea velutiva, zawierają laktony seskwiterpenowe (eremantyna, kostunolid) hamujące penetrację cerkarii przywr przez korę. Są one silnymi inhibitorami SH enzymów. Z pączków kwiatowych Artemisia cina izolowana jest santonina związek o charakterze laktonu i ketonu. Związek ten występuje też w innych gatunkach rodzaju Artemisia (A. Meyeriana, A. Szowitziana). Santonina działa toksycznie na glisty ludzkie pasożytujące w przewodzie pokarmowym, nie działa natomiast na owsiki i tasiemce. Aktywność biologiczna jest związana z ugrupowaniem laktonowym i układem oksynaftalenowym z angularną grupą metylową. Aktywność przeciw świdrowcom z rodziny Trypanosoma wykazuje helenalina wyodrębniona z Arnica montana. Artemisynina, izolowana z Artemisia annua, to lakton seskwiterpenowy o szkielecie seko kadinanu z ugrupowaniem nadtlenkowym. Działa silnie przeciwmalarycznie, bezpośrednio na Plasmodium vivax i Plasmodium falciparum w ich stadium erytrocytarnym, skuteczniej od chininy. Ambrozyna, damazyna i hymenina z Ambrosia maritima są toksyczne w stosunku do żywicieli pośrednich oraz pewnych form stadium larwalnego przywr z gatunku Schistosoma. działanie przeciwbakteryjne Zależność między budową laktonów seskwiterpenowych a ich działaniem wobec drobnoustrojów nie została dotąd jasno sprecyzowana. Badania jednak wskazują, że laktony seskwiterpenowe charakteryzują się wyższą aktywnością wobec bakterii Gram dodatnich. Przykłady laktonów

seskwiterpenowych o właściwościach przeciwbakteryjnych przedstawia poniższa tabela. Laktony seskwiterpenowe 3-β-acetoksy-9-β-angeloyloksy- 1-β,10-β-epoksy-8-α-hydroksyeremofil-7(11)-en-8-β(12)-olid 6-O-angeloylplenolin Akroptylina Alantolakton Izoalantolakton Dihydromikanolid Mikanolid Knicyna Ksantynina Laktucyna Mibulakton Partenolid Sauryna Gatunek rośliny Ligulariopsis shichuana Centipeda minima Acroptylon repens Inula helenium Mikania monagasensis Cnicus benedictus Xanthium strumarium Cichorium intybus Artemisia taurica Chrysanthemum parthenium Saussera pulchella Vernolid 11β,13-dihydrovernolid Vernonia colorata Vernodalin

działanie przeciwnowotworowe Nowotwór to złośliwa przemiana komórek, której wyjątkową cechą jest utrata mechanizmów kontrolnych. Prowadzi to do niekontrolowanych podziałów komórek, braku ich zróżnicowania i pojawienia się zdolności do miejscowej inwazji tkanek oraz tworzenia przerzutów. Przekształcenie się komórki prawidłowej w komórkę nowotworową nazywane jest transformacją. Proces ten przebiega w kilku etapach: - inicjacja nowotworu (uszkodzenie DNA) - promocja nowotworu (preferencyjne mnożenie się komórek uszkodzonych przez transformację) - progresja nowotworu (ostateczne prowadzenie do wzrostu widocznego makroskopowo guza. Po przekroczeniu pewnych rozmiarów guz wykształca własną sieć naczyń zaopatrujących go w krew. W tworzeniu przerzutów nowotworowych ważną rolę odgrywają kolagenazy, które rozluźniając otaczającą guz tkankę łączną, umożliwiają komórkom nowotworowym przenikanie przez ściany naczyń i dostanie się do krążenia). Wiele laktonów seskwiterpenowych wykazuje aktywność cytotoksyczną (niszczącą żywe komórki). Mechanizm ich działania obejmuje alkilację ważnych grup sulfhydrylowych białek i reszt kwasów nukleinowych. Decydujące znaczenie dla cytotoksyczności laktonów seskwiterpenowych przypisuje się obecności w cząsteczce grupy egzometylenowej sprzężonej z grupą karbonylową γ laktonu. Jeżeli w sąsiedztwie ugrupowania egzometylenowego γ laktonu obecne są grupy epoksydowe, hydroksylowe, O acylowe, nienasycone ketonowe, to zwiększa się elektrofilny charakter tych połączeń, co ułatwia reakcję z grupami nukleofilnymi. Działanie cytotoksyczne laktonów seskwiterpenowych nie wynika tylko z ich oddziaływania na syntezę

Transformacja nowotworowa.

kwasów nukleinowych. Jest ono również rezultatem ich wpływu na proces glikolizy, poprzez oddziaływanie na aktywność enzymów tego toru metabolicznego. Wśród laktonów seskwiterpenowych aktywność cytotoksyczną wykazują: helenalina (Helenium autumnale), elefantopina i elefantyna (Elephantopus elatus), bakkenolid A (Petasites albus), zaluzanina C (Zaluzania robinsonia), eupatoriopikryna (Eupatorium cannabinum). Wiele laktonów seskwiterpenowych hamuje podział komórek rakowych, a wtórnie ich mnożenie się. Do cytostatyków należą: knicyna z Cnicus benedictus, wernolepina z Vernonia hymenolepis, partenolid z Chrysanthemum parthenium. Powyższe przykłady przedstawiają tylko niektóre związki z dość licznej grupy jaką tworzą laktony seskwiterpenowe. Jak widać wykazują one różnorodne działanie biologiczne.,,wszystkie łąki i pastwiska, wszystkie góry i pagórki są aptekami mawiał Paracelsus. Warto więc wrócić do ziół jako alternatywnej metody leczenia wielu schorzeń. PIŚMIENNICTWO 1. Baer Dubowska W., Gnojkowski J., Chmiel J. : Inhibicja enzymów przemiany glikolitycznej przez laktony seskwiterpenowe w limfocytach stymulowanych fitohemaglutyniną, Folia Medica Cracoviensia, 1980: 22 (3/4). 2. Barrero A. F., Oltra J. E., Alvarez M., Raslan D. S., Saúde D. A., Akssira M. : New sources and antifungal activity of sesquiterpene lactones, Fitoterapia, 2000: 71 s. 60 64.

3. Berkow R. red. : MSD Manual. Podręcznik diagnostyki i terapii, Urban & Partner, Wrocław 1995. 4. Błoszyk E. : Aktywność przeciwmigrenowa laktonów seskwiterpenowych, Herba Polonica, 1998: 44 (1) s. 65 77. 5. Cis J. : Badania fitochemiczne i biologiczne wybranych gatunków z rodzaju Leuzea DC. i Rhaponticum Adans., praca doktorska, Poznań 2005. 6. Guzek J. W. : Patofizjologia człowieka w zarysie, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 7. Horoszkiewicz-Hassan M. : Izolacja, identyfikacja i badania aktywności przeciwdrobnoustrojowej laktonów seskwiterpenowych z wybranych gatunków rodzaju Centaurea L., praca doktorska, Poznań 2004. 8. Janiec W., Krupińska J. red. : Farmakodynamika, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 9. Jaroniewski W. : Sadziec konopiasty rośliną leczniczą, Wiadomości Zielarskie, 1991: 33 (7 8) s. 9 10. 10. Kawiak J., Zabel M. red. : Seminaria z cytofizjologii, Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002. 11. Kisiel W. : Laktony seskwiterpenowe o działaniu przeciwzapalnym w roślinach leczniczych, Wiadomości Zielarskie, 1995: 37 (7/8) s. 24 25. 12. Kohlmünzer S. : Farmakognozja, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000. 13. Koolman J., Rőhm K. H. : Biochemia. Ilustrowany przewodnik, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005. 14. Lewkowicz Mosiej T. : Leksykon roślin leczniczych, Świat Książki, Warszawa 2003.

15. Maria A. O. M., Wendel G. H., Guzman J. A., Giordano O. S., Guerreiro E. : Gastric cytoprotective activity of dehydroleucodine in rats. Role of nitric oxide, Pharmacological Research, 1998: 37 (4) s. 281 284. 16. Maśliński S., Ryżewski J. red. : Patofizjologia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 17. Matławska I. red. : Farmakognozja, Wydawnictwo Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2005. 18. Matsuda H., Morikawa T., Ninomiya K., Yoshikawa M. : Hepatoprotective Constituents from Zedoariae Rhizoma: Absolute Stereostructures of Three New Carabrane type Sesquiterpenes, Curcumenolactones A, B and C, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001: 9 s. 909 916. 19. Neerman M. F. : Sesquiterpene lactones: a diverse class of compounds found in essential oils possessing antibacterial and antifungal properties, The International Journal of Aromatherapy, 2003: 13 (2/3) s. 114 120. 20. Nowak G. red. : Leki pochodzenia naturalnego, Wydawnictwo Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2012. 21. Ożarowski A., Jaroniewski W. : Rośliny lecznicze i ich praktyczne zastosowanie, Instytut Wydawniczy Związków Zawodowych, Warszawa 1987. 22. Ożarowski A. red. : Ziołolecznictwo poradnik dla lekarzy, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich PZWL, Warszawa 1976. 23. Samochowiec L. : Kompendium fitoterapii dla lekarzy i farmaceutów oraz studentów medycyny, Volumed, Wrocław 1995. 24. Sarwa A. : Wielki leksykon roślin leczniczych, Książka i Wiedza, Warszawa 2001.

25. Schmidt T., Braun R., Willuhn G., Khalid S.: Anti-tripanosomal activity of helenalin and some structurally related sesquiterpene lactones, Planta Med, 2002, 68: s. 750-751. 26. Strzelecka H., Kowalski J. red. : Encyklopedia zielarstwa i ziołolecznictwa, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2000. 27. Wrzeciono U., Zaprutko L. : Chemia związków naturalnych, Wydawnictwo Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2001. 28. Zahorska Markiewicz B., Małecka Tendera E. red. : Patofizjologia kliniczna dla studentów medycyny, Volumed, Wrocław 2001.