RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 181802 (21) Numer zgłoszenia: 319830 (13)B 1 (22) Data zgłoszenia: 05.10.1995 (5 1) IntCl7 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/5513 05.10.1995, PCT/GB95/02361 A61P 25/00 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 18.04.1996, WO96/11009, PCT Gazette nr 17/96 (54) Środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego i innych stanów demielinizacyjnych i sposób wytwarzania tego środka farmaceutycznego (30) Pierwszeństwo: 05.10.1994,GB.9420116.7 26.04.1995,GB,9508482.8 (73)Uprawniony z patentu: Loder Cari, Londyn, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: 01.09.1997 BUP 18/97 (72) Twórcy wynalazku: Cari Loder, Londyn, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 28.09.2001 WUP 09/01 (74) Pełnomocnik: Sulima Zofia, SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c. (57) 1. Środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego lub innych stanów demielinizacyjnych, zawierający substancje czynne i ewentualnie substancje pomocnicze, znam ienny tym, że jako substancje czynne zawiera lofepraminę oraz co najmniej jeden aminokwas z grupy obejmującej L-fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan, w pojedynczej postaci dawkowanej albo w oddzielnych postaciach dawkowanych tworzących zestaw. PL 181802 B1
Środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego i innych stanów demielinizacyjnych i sposób wytwarzania tego środka farmaceutycznego Zastrzeżenia patentowe 1. Środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego lub innych stanów demielinizacyjnych, zawierający substancje czynne i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera lofepraminę oraz co najmniej jeden aminokwas z grupy obejmującej L-fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan, w pojedynczej postaci dawkowanej albo w oddzielnych postaciach dawkowanych tworzących zestaw. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera lofepraminę i L-fenyloalaninę. 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jednostkową dawkę 10-220 mg lofepraminy i jednostkową dawkę od 100 mg do 5 g aminokwasu. 4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera 25-100 mg lofepraminy i 400-600 mg L-fenyloalaniny. 5. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera witaminę B 12. 6. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do leczenia stwardnienia rozsianego lub innych stanów demielinizacyjnych, drogą formułowania substancji czynnych ewentualnie z substancjami pomocniczymi, znamienny tym, że jako substancje czynne stosuje się lofepraminę oraz aminokwas wybrany z grupy obejmującej L-fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan, przy czym formułuje się je w pojedynczej postaci dawkowanej albo w oddzielnych postaciach dawkowanych tworzących zestaw. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancje czynne stosuje się lofepraminę i L-fenyloalaninę. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że lofepraminę stosuje się w dawce jednostkowej 10-220 mg, a aminokwas stosuje się w dawce jednostkowej od 100 mg do 5 g. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się 25-100 mg lofepraminy i 400-600 mg L-fenyloalaniny. 10. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że dodatkowo stosuje się witaminę B12. * * * Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego i innych stanów demielinizacyjnych i sposób wytwarzania tego środka farmaceutycznego. Stwardnienie rozsiane (SM) jest powszechnym i dobrze znanym zaburzeniem neurologicznym. Charakteryzują je epizodyczne ogniska stanu zapalnego i demielinizacji, mogące występować w każdej części ośrodkowego układu nerwowego (OUN), co prawie zawsze nie dotyczy nerwów obwodowych. Występowanie ognisk jest rozsiane w czasie i przestrzeni, skąd pochodzi nazwa stwardnienie rozsiane, a alternatywną nazwą jest stwardnienie wieloogniskowe. Uważa się, że patogeneza choroby obejmuje miejscowe przerwanie bariery krew-mózg, następczą miejscową odpowiedź immunologiczną i zapalną co prowadzi do uszkodzenia mieliny i następnie neuronów. Klinicznie, stwardnienie rozsiane może wystąpić u obu płci w dowolnym wieku. Najczęściej jednak objawia się u stosunkowo młodych dorosłych, często w postaci pojedynczej zmiany ogniskowej, takiej jak uszkodzenie nerwu wzrokowego (zapalenie nerwu wzrokowego), obszar znieczulicy lub parestezja bądź osłabienie mięśniowe. Mogą także wystąpić zawroty głowy, oczopląs, podwójne widzenie, ból, nietrzymanie moczu, objawy móżdżkowe, objaw L Hermitte a (parestezja lub ból w kończynach górnych i dolnych po zgięciu karku), oraz różne rzadsze objawy. Pierwszy atak jest zwykle przejściowy i do wystąpienia następnego mogą
181 802 3 upłynąć tygodnie, miesiące bądź nawet lata. W niektórych szczęśliwych przypadkach stan osobnika może pozostawać stały, podczas gdy w innych, mniej pomyślnych, choroba może przybrać stale postępującą, prowadząc nieuchronnie do całkowitego paraliżu. Częściej jednak występuje długa seria remisji i nawrotów choroby, przy czym stan pacjenta po każdym nawrocie choroby ulega pewnemu pogorszeniu. Nawroty choroby mogą być wywoływane przez sytuacje stresowe lub infekcje wirusowe. Podwyższona temperatura ciała niemalże niezmiennie pogarsza stan chorego, podczas gdy zmniejszenie temperatury, osiągane na przykład poprzez zimne kąpiele, może spowodować poprawę stanu. Dotychczas nie było środków dla zadowalającego leczenia SM. Steroidy mogą powodować przejściową poprawę, ale wszelkie pozytywne działanie zawsze ustaje po pewnym czasie. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że interferon może w pewnym stopniu zmniejszać ryzyko wystąpienia nawrotów choroby. Efekt ten jest jednakże umiarkowany i stan chorych nadal się pogarsza. Obecnie opracowano nowy i wysoce skuteczny środek do leczenia SM, kompensujący efekty uszkodzenia nerwów spowodowanego SM i innymi stanami demielinizacyjnymi. Niniejszy wynalazek jest oparty na zastosowaniu połączenia leku przeciwdepresyjnego lub inhibitora oksydazy monoaminowej z induktorem lub prekursorem neuroprzekaźnika. Te dwa związki można podawać jako jedną postać dawkowaną lub dwie oddzielne postacie dawkowane w zestawie, przy czym składniki takiego zestawu mogą znajdować się w oddzielnych opakowaniach i być podawane z przesunięciem czasowym, lecz tak, aby oba związki wywierały razem działanie w organizmie. Lofepramina i pokrewne trójpierścieniowe i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne wywierają działanie poprzez wpływ na inaktywację substancji zwanych neuroprzekaźnikami, które s ą niezbędne w procesie prawidłowego przekazywania impulsów nerwowych z jednej komórki nerwowej do drugiej. Takie neuroprzekaźniki, wśród nich substancje zwane noradrenaliną i serotoniną, są uwalniane z jednej komórki nerwowej i aktywują następną. Podlegają one inaktywacji poprzez różne mechanizmy, takie jak szybki wychwyt przez komórki nerwowe oraz rozkład enzymatyczny przez enzymy znane jako oksydazy monoaminowe. Inhibitory oksydazy monoaminowej (MAOI) hamują działanie oksydazy monoaminowej, a zatem i rozkład enzymatyczny neuroprzekaźników. Lofepramina jest lekiem hamującym ponowny wychwyt neuroprzekaźników, należącym do grypy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, wykazującym także działanie inhibitora oksydazy monoaminowej (MAOI). Nowsze leki stosowane w leczeniu depresji są bardziej aktywne w stosunku do serotoniny i nazywane są selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny (SSRI). Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że stosowanie L-fenyloalaniny (LPA), prekursora noradrenaliny, poprawia efekty terapeutyczne. Jednakże w przypadku niektórych osobników substancją alternatyw ną może być L-tryptofan, prekursor neuroprzekaźnika serotoniny. Kilka innych leków przeciwdepresyjnych, w tym trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ihibitory SSRI i MAOI, wywierają korzystne efekty, ale zawsze najlepsze wyniki osiągano z użyciem lofepraminy w połączeniu z odpowiednim aminokwasem. Szczegółowe informacje na temat lofepraminy podano w Merck Index. Stwierdzono ponadto, że najlepsze wyniki leczenia osiąga się wtedy, gdy pacjent otrzymuje regularne iniekcje witaminy B 12. Tak więc zgodny z wynalazkiem środek farmaceutyczny do leczenia stwardnienia rozsianego lub innych stanów demielinizacyjnych zawierają substancje czynne i ewentualnie substancje pomocnicze, a cechą tego środka jest to, że jako substancje czynne zawiera lofepraminę oraz co najmniej jeden aminokwas z grupy obejmującej L-fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan, w pojedynczej postaci dawkowanej albo w oddzielnych postaciach dawkowanych tworzących zestaw. Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera lofepraminę i L-fenyloalaninę. Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera jednostkową dawkę 10-220 mg lofepraminy i jednostkową dawkę od 100 mg do 5 g aminokwasu. Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera 25-100 mg lofepraminy i 400-600 mg L-fenyloalaniny. Korzystnie środek farmaceutyczny dodatkowo zawiera witaminę B 12.
4 1 8 1 802 Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia stwardnienia rozsianego lub innych stanów demielinizacyjnych polega na formułowaniu substancji czynnych ewentualnie z substancjami pomocniczymi, a cechą tego sposobu jest to, że jako substancje czynne stosuje się lofepraminę oraz aminokwas wybrany z grupy obejmującej L-fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan, przy czym formułuje się je w pojedynczej postaci dawkowanej albo w oddzielnych postaciach dawkowanych tworzących zestaw. Jako substancje czynne korzystnie stosuje się lofepraminę i L-fenyloalaninę. Korzystnie lofepraminę stosuje się w dawce jednostkowej 10-220 mg, a aminokwas stosuje się w dawce jednostkowej od 100 mg do 5 g. Korzystnie stosuje się 25-100 mg lofepraminy i 400-600 mg L-fenyloalaniny. Korzystnie dodatkowo stosuje się witaminę B 12. Dla przykładu, w przypadku samej twórczyni wynalazku tryb leczenia z podawaniem 70 mg lofepraminy i 500 mg LPA dziennie przez rok spowodował ustąpienie objawów z całą pewnością rozpoznanego SM. Taki tryp leczenia pomógł ponad 100 pacjentom, chociaż część z nich otrzymywała inne leki przeciwdepresyjne, albo z grupy tradycyjnych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, jak amitryptylina lub imipramina, bądź z grupy nowych specjalnych inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny lub inhibitorów oksydazy monoaminowej. Cztery konkretne przypadki leczenia pacjentów przedstawiono poniżej. Większość chorych najlepiej reagowała na lofepraminę. Dawki LPA również wynosiły od około 100 mg aż do 5 g, ale najlepsze wyniki uzyskano przy podawaniu dawek w granicach 500-2000 mg dziennie. Dawki leków przeciwdepresyjnych wynoszą od 10 mg do 200 mg dziennie (z tym, że dla danego leku określa się minimalną skuteczną dawkę i maksymalną bezpieczną dawkę). Korzystne jest również dodatkowe podawanie witaminy B 12, np. drogą iniekcji, co wywiera korzystny efekt. Dzienna dawka to przykładowo standardowe dzienne zapotrzebowanie na tę witaminę. Cztery inne opisy przypadków leczenia pacjentów, poza przypadkiem leczenia twórczyni wynalazku, podano poniżej. Obecnie przetestowano ponad 126 pacjentów i niemalże u wszystkich zaobserwowano poprawę. Poprawa stanu osiągała zmienny stopień, od niewielkiej poprawy u jednych do całkowitego ustąpienia wszystkich objawów u innych chorych, jak było w przypadku twórczyni. Konkretnym przykładem zastosowania środka farmaceutycznego w leczeniu SM jest podawanie 70 mg (połowa wstępnej dawki leczniczej w przypadku depresji) lofepraminy co rano razem z 500 mg L-fenyloalaniny, przy czym kolejne 500 mg L-fenyloalaniny podaje się wczesnym popołudniem. W przypadku chorych z regularnymi atakami SM w przewlekle postępującej postaci choroby pożądane jest dodatkowe 8-10 tygodniowe leczenie z podawaniem 1000 μg hydroksokobolaminy (domięśniowo) co tydzień na początku leczenia, a następnie 1000 μg co dziesięć dni. Lofepraminę można zastąpić innym trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym lub inhibitorem oksydazy monoaminowej, a wyższe dawki leków przeciwdepresyjnych i L-fenyloalaniny mogą być wskazane w przypadku osobników nie odpowiadających na sugerowane dawki. Nie zaleca się przekraczania zwykłej, maksymalnej przepisywanej dawki lofepraminy (bądź innego leku przeciwdepresyjnego lub inhibitora oksydazy monoaminowej), ale można stosować dawki 70-210 mg lofepraminy. Dawki L-fenyloalaniny można wtedy zwiększyć proporcjonalnie do dawki leku przeciwdepresyjnego lub inhibitora oksydazy monoaminowej. Przykładowo można podawać 70 mg lofepraminy + 500 mg L-fenyloalaniny dwa razy dziennie; 120 mg lofepraminy + 1000 mg L-fenyloalaniny dwa razy dziennie; względnie 210 mg lofepraminy + 1500 mg L-fenyloalaniny dwa razy dziennie. Takie leczenie nie jest wskazane w przypadku chorych z wywiadem kardiologicznym, wysokim ciśnieniem krwi oraz chorych cierpiących na fenyloketonurię. Poniżej opisano przypadki leczenia pacjentów z użyciem środka farmaceutycznego według wynalazku.
181 802 5 Pacjent A. Kobieta lat 49. SM od 20 lat. Objawy przy rozpoczęciu leczenia: osłabienie w nogach; gwałtowne zmęczenie podczas wysiłku fizycznego; nagłe parcia na mocz, często połączone z nietrzymaniem moczu; ręce zbyt słabe, by móc się ubrać; ból w prawym biodrze. Po 12 tygodniach leczenia: całkowite ustąpienie wszystkich objawów. Pacjent B. Mężczyzna lat 45. SM od 12 lat. Objawy przy rozpoczęciu leczenia; unieruchomiony na wózku; nogi spastyczne i słabe, ramiona słabe i szybko męczące się; ręce zdrętwiałe; nagłe parcia na mocz i nietrzymanie moczu. Po 8 tygodniach leczenia: zmęczenie i osłabienie w znacznym stopniu ustąpiły; spastyczność mniejsza; poprawa funkcji pęcherza moczowego; chodzi o kulach, nie używa wózka inwalidzkiego. Pacjent C. Kobieta lat 38. SM od dwóch lat. Objawy przy rozpoczęciu leczenia: mowa znacznie zniekształcona, częste nagłe parcia na mocz; zasięg chodzenia ograniczony do około 800 m nawet przy pomocy kija; słaba kontrola rąk i trudności w pisaniu. Po 6 tygodniach leczenia: mniejsza męczliwość, mowa znacznie mniej zniekształcona, poprawa widzenia i pisania; jest w stanie przejść 800 m bez użycia kija. Pacjent D. Kobieta lat 40. SM od 3 lat. Objawy przy rozpoczęciu leczenia: słaba równowaga; zapalenie nerwu wzrokowego; spastyczność i bolesne skurcze nóg i stóp; nagłe parcia na mocz; olśnienia. Po 3 tygodniach leczenia: skurcze, spastyczność i bóle całkowicie ustąpiły; poprawa funkcji pęcherza moczowego; lepsza równowaga; olśnienia ustąpiły. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Przykład I. Wytworzono tabletki zawierające 500 mg L-tryptofanu lub L-fenyloalaniny albo tych dwu substancji razem do podawania w dawce 1-1 0 tabletek dziennie zgodnie z odpowiednią dzienną dawką leku przeciwdepresyjnego, wybranego z grupy trójpierścieniowych lub czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów oksydazy monoaminowej bądź inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny. Przykłady takich leków i typowe dawki dzienne to: lofepramina (70 mg), imipramina (100 mg), klomipramina (50 mg), amitryptylina (150 mg), nortryptylina (75 mg), mianseryna, protryptylina (40 mg), wenlafaksyna, fluwoksamina (150 mg), fluoksetyna (20 mg), maprotylina (75 mg), sertralina, pargilina, moklobemid, triazolopirydyna, fenelzyna (45 mg), tranylcypromina (20 mg), dezypramina, dotiepina (70 mg), doksepina (100 mg), paroksetyna, trimipramina, oksazyna lub wiloksazyna (500 mg). W ten sposób można jednak stosować każdy inny lek należący do wyżej wymienionych grup, w dawkach wskazanych w literaturze. Przykład II. Wytworzono tabletki jak w przykładzie I, w których odpowiednia dawka aminokwasu jest połączona z odpowiednią dawką wybranego leku przeciwdepresyjnego w jednej postaci dawkowanej, co pozwala na zapewnienie odpowiedniej dziennej dawki każdego z tych składników. Przykład III. Wytworzono tabletki zawierające 25-100 mg lofepraminy łącznie z 500 mg fenyloalaniny lub 500 mg tryptofanu, albo po 250 mg fenyloalaniny i tryptofanu. Takie tabletki zazwyczaj stosuje się dla dostarczenia dziennnej dawki 50-200 mg lofepram iny łącznie z 500-1000 mg aminokwasów. P r z y k ła d y IV - VI. Wytworzono inne odpowiednie postacie dawkowane z użyciem substancji wymienionych w przykładach I - III, takie jak miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe, emulsje, kremy, pianki, roztwory lub wszelkie inne postacie dawkowane znane fachowcom.
181 802 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.