Ocena leczenia kwasem liponowym u chorych z obwodową polineuropatią cukrzycową

Arkadiusz Krakowiecki 1, Mariusz Jasik 1, Grzegorz Rosiński 1, Sławomir Stawicki 2, Waldemar Karnafel 1 PRACA ORYGINALNA 1 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Akademii Medycznej w Warszawie, 2 Klinika Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie Ocena leczenia kwasem liponowym u chorych z obwodową polineuropatią cukrzycową Estimation of effectiveness of pharmacotherapy with lipoic acid in patients with distal diabetic polineuropathy Abstract Background. Diabetic neuropathy is the most frequent chronic complication of diabetes, unfavorably influencing the development of the different complications of diabetes and significantly lowering the quality of life. The aim of the work was to estimate the effectiveness of pharmacotherapy with lipoic acid in patients with distal diabetic polineuropathy. Material and methods. Fifty-four patients were enrolled in the investigation, recruited from the Diabetic Outpatient Clinic or hospitalized in the Department of Gastroenterology and Metabolic Diseases of the Medical University of Warsaw. During the initial and final visits we estimated the sense of pain, pressure and vibration, intensification of productive symptoms of neuropathy. Patients defined the level of pain in 20-gradual McGill s scale and the quality of life. Results and conclusion. After 30 days of therapy with lipoic acid we observed improvement in the sense of pressure, vibration, pain and the quality of life, decrease of pain complaints, and productive symptoms of neuropathy. Lipoic acid positively influences the course of diabetic polineuropathy. key words: diabetic neuropathy, causal therapy, lipoic acid Wstęp Adres do korespondencji: dr med. Arkadiusz Krakowiecki Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii AM ul. Banacha 1a, 02 097 Warszawa tel. +48 (22) 599 25 83, faks +48 (22) 659 75 63 e-mail: akrakus@poczta.onet.pl Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004, 4, 6, 413 417 Copyright 2004 Via Medica, ISSN 1643 3165 Neuropatia cukrzycowa stanowi duże wyzwanie dla współczesnej medycyny. Jest przyczyną większości hospitalizacji spowodowanych przewlekłymi powikłaniami cukrzycy oraz głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój innych powikłań tej choroby (np. zespołu stopy cukrzycowej). W znacznym stopniu przyczynia się do wzrostu kosztów związanych z leczeniem cukrzycy. Ponadto powoduje pogorszenie standardu życia oraz uniemożliwia osobom chorym podjęcie pracy. Osiągnięcie stanu zbliżonego do normoglikemii jest uznanym czynnikiem zmniejszającym ryzyko wystąpienia neuropatii. Jednak w terapii większości pacjentów jest to cel trudny do osiągnięcia. Tym samym, u większości chorych na cukrzycę, niezależnie od jej typu, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia objawów neuropatii. Z tego względu podejmuje się liczne próby wdrażania farmakologicznych metod leczenia tego schorzenia [1 8]. Przyczyną neuropatii cukrzycowej są zaburzenia metaboliczne wynikające z hiperglikemii oraz zaburzenia regulacji mikrokrążenia odpowiedzialnego za ukrwienie nerwów. Wysoki poziom glikemii powoduje zwiększenie aktywności procesu enzymatycznej redukcji glukozy przez enzymy szlaku poliowego z towarzyszącym wzrostem zawartości sorbitolu i fruktozy oraz zmniejszeniem zawartości mioinozytolu w komórkach nerwowych. Stwierdzono też występowanie zaburzeń syntezy białek w neurocytach z następowymi zmianami w przewodzeniu aksonalnym obwodowych włókien nerwowych. Następuje wówczas gromadzenie końcowych, toksycznych produktów przemiany szlaku poliowego, zaburzenie aktywności błonowej Na + -K + -ATP-azy, a tym samym zaburzenie depolaryzacji błony komórkowej nerwów, zaburzenie transportu aksonalnego, wytwarzanie późnych produktów glikacji, upośledzenie procesów w łączach synaptycznych. Dodatkowo niedobór NADPH naraża neurony na zwiększony stres oksydacyjny. www.ddk.viamedica.pl 413

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 6 Przyczyną zaburzeń krążenia są niedobory syntezy tlenku azotu (NO) przez komórki śródbłonka naczyń, wzrost produkcji endoteliny oraz pogrubienie błony podstawnej, co wpływa na zmniejszenie światła naczyń odżywczych nerwów. Wszystkie te procesy powodują ostatecznie degenerację neuronu oraz znaczne zwolnienie przewodnictwa nerwowego. W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w zakresie farmakoterapii neuropatii cukrzycowej, uwzględniający patogenezę jej powikłań. Poza wczesną diagnostyką i optymalną kontrolą metaboliczną cukrzycy, które stanowią podstawę w terapii neuropatii, leczeniem z wyboru jest możliwie wczesne wdrożenie farmakoterapii przyczynowej. Aktualne i nowe metody leczenia obejmują zastosowanie: kwasu liponowego (ALA, a-lipoic acid), inhibitorów reduktazy aldozowej (ARI, aldose reductase inhibitors), kwasu g-linolenowego (GLA, g-linolenic acid), witaminy z grupy B, aminoguanidyny (AGE, advanced glycation end products), ludzkich immunoglobulin oraz czynnika wzrostu nerwów (NGF, nerve growth factor) [9 13]. Celem pracy była ocena skutków farmakoterapii przy użyciu kwasu liponowego (Thiogamma; Wörwag Pharma) u pacjentów z obwodową, symetryczną polineuropatią cukrzycową. Materiał i metody Chorzy uczestniczący w badaniu byli pacjentami Poradni Stopy Cukrzycowej, Poradni Diabetologicznej przy Katedrze i Klinice Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Akademii Medycznej w Warszawie lub osobami hospitalizowanymi w wymienionej Klinice. Do badania włączono osoby z rozpoznaną cukrzycą oraz objawami obwodowej neuropatii cukrzycowej trwającymi co najmniej 2 lata. Do badania zakwalifikowano 63 osoby, ukończyło je 54 pacjentów (27 mężczyzn, 27 kobiet). Wiek badanych wynosił 22 85 lat (śr. 56 ± 15 lat). U wszystkich pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 30 dniach podawania kwasu liponowego badano czucie dotyku, wibracji oraz odruch ze ścięgna Achillesa. Na podstawie wyników wymienionych badań określano stopień występujących niedoborów i oceniano nasilenie objawów neuropatii. Podczas analizy ocenianych parametrów uwzględniono rodzaj, umiejscowienie oraz wpływ pory dnia na występowanie tych dolegliwości (tab. 1). Wszyscy chorzy określali nasilenie dolegliwości bólowych według 20-stopniowej skali McGilla (tab. 2). Czucie dotyku badano przy użyciu standaryzowanego monofilamentu Semmes-Weinsteina 5,07/10 g/cm 2 na podeszwowej stronie stopy, wyczuwanie wibracji za pomocą kamertonu ze skalą Rydel-Seffera w rzucie główki Tabela 1. Skala objawów neuropatii (punkty) Table 1. Scale of sight of neuropathy (points) Dolna kończyna Występuje Nie występuje Pieczenie 2 0 Drętwienie 2 0 Parestezje 2 0 Kurcze mięśni 1 0 Bóle 1 0 Uczucie osłabienia 1 0 Lokalizacja objawów Stopa 2 Goleń 1 Inne 0 Nasilenie objawów W nocy 2 W dzień i w nocy 1 W czasie snu 1 W dzień 0 Poprawa Podczas chodzenia 2 Podczas stania 1 Podczas siedzenia lub leżenia 0 Tabela 2. Skala dolegliwości bólowych McGilla Table 2. Level of pain in 20-gradual McGill s scale Brak 0 Bóle o słabym nasileniu 1 2 3 4 5 6 Bóle o średnim nasileniu 7 8 9 10 11 12 13 14 Bóle o silnym nasileniu 15 16 17 18 19 20 Tabela 3. Skala niedoborów neuropatycznych Table 3. Neuropathy deficits scale Odruch Achillesa Normalny Można wyzwolić Nie można wyzwolić Czucie wibracji Normalne Obniżone lub zniesione Czucie bólu i nacisku Normalne Obniżone lub zniesione 2 punkty/stronę I kości śródstopia, czucie bólu przy użyciu neurotipów (tab. 3). Ponadto u 20 hospitalizowanych chorych za pomocą neurotensiometru (Horwell) (tab. 4) oceniano ilościowe zaburzenia czucia wibracji na szczycie palucha i na obu kostkach stóp oraz określono jakość życia 414 www.ddk.viamedica.pl

Arkadiusz Krakowiecki i wsp. Kwas liponowy a obwodowa polineuropatia cukrzycowa Tabela 4. Zmiana czucia wibracji (neurotensiometr) Table 4. Changing of vibration threshold Paluch Kostka boczna Kostka przyśr. Kolano Nadgarstek Wizyta wyjściowa 125,5 ± 79,3 118,5 ± 78,2 131,0 ± 84,2 62,9 ± 78,9 16,4 ± 48,4 Wizyta końcowa 100,9 ± 72,3 92,9 ± 63,4 97,9 ± 68,1 44,6 ± 61,5 4,7 ± 3,3 p 0,004 0,003 0,001 0,027 0,067 w 10-stopniowej skali, w której 1 oznaczał bardzo zły, a 10 bardzo dobry komfort życia (tab. 5) [13]. Podczas pierwszej wizyty do leczenia włączono kwas liponowy (Thiogamma; Wörwag Pharma) w jednorazowej dawce 600 mg, którą następnie podawano przez 30 dni. W trakcie badania nie dokonywano korekt leczenia hipoglikemizującego. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu pakietu Office (Microsoft). Tabela 5. Zmiana jakości życia Table 5. Changing of quality of life Subiektywna ocena jakości życia pacjenta Wizyta wyjściowa 4,5 ± 1,7 Wizyta końcowa 5,2 ± 1,9 p 0,001 Wyniki Po 30 dniach terapii kwasem liponowym w dawce 600 mg na dobę stwierdzono istotne statystycznie: zmniejszenie niedoborów neuropatycznych z 4,08 ± ± 2,57 do 3,23 ± 2,52 (p < 0,001), redukcję objawów neuropatii z 8,0 ± 3,66 do 7,45 ± 3,62 (p < 0,01), zmniejszenie dolegliwości bólowych z 9,45 ± 5,46 do 8,09 ± 5,64 (p < 0,001) (ryc. 1 3). W grupie pacjentów hospitalizowanych zaobserwowano poprawę czucia wibracji z 125,5 ± 79,3 do 100,9 ± 64,75 mm (p < 0,01), jakość życia chorych poprawiała się z 4,5 ± 1,7 do 5,2 ± 1,9 punktów w skali 10-punktowej (p < 0,001). W trakcie stosowania kwasu liponowego w formie doustnej w postaci tabletek w dawce 600 mg nie stwierdzono występowania działań niepożądanych leku. Preparat był dobrze tolerowany. Rycina 1. Nasilenie niedoborów neuropatycznych Figure 1. Changing of neuropathy deficits Dyskusja Neuropatia cukrzycowa stanowi jeden z najważniejszych czynników wpływających na koszt leczenia oraz komfort życia pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. W tej populacji po 25 latach trwania choroby stwierdza się występowanie jawnej neuropatii u około połowy pacjentów. Jak wynika z wieloletnich obserwacji, intensywne leczenie hipoglikemizujące istotnie wpływa na zahamowanie rozwoju neuropatii cukrzycowej. Wyniki badania The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) potwierdzają znaczenie stosowania intensywnej insulinoterapii w zapobieganiu rozwojowi neuropatii cukrzycowej. Stwierdzono, że częstość występowania neuropatii cukrzycowej u chorych leczo- Rycina 2. Nasilenie objawów neuropatii Figure 2. Changing of sight of neuropathy www.ddk.viamedica.pl 415

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 6 Rycina 3. Nasilenie dolegliwości bólowych Figure 3. Changing of pain complains nych z zastosowaniem intensywnej insulinoterapii w okresie 5 lat zmniejszyła się o około 50%. Wyniki badania The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) potwierdziły natomiast, że poprawa wyrównania glikemii wpływa na polepszenie czucia wibracji. W badaniu Steno dowiedziono, że kompleksowe wyrównanie metaboliczne cukrzycy znacząco zmniejsza ryzyko rozwoju neuropatii autonomicznej. Kwas a-liponowy okazał się bardzo skutecznym preparatem w monoterapii neuropatii somatycznej i autonomicznej u chorych na cukrzycę. Wykazuje również działanie przeciwcukrzycowe. Wyniki opublikowanych dotychczas badań klinicznych wskazują na korzyści stosowania dużych dawek kwasu a-liponowego w farmakoterapii przyczynowej neuropatii cukrzycowej, zwłaszcza w jej bolesnej postaci. Kwas liponowy jest składnikiem naturalnie występującym w pokarmie i syntetyzowanym w komórkach wątroby i mięśni. Działanie kwasu liponowego oraz jego zredukowanej formy, kwasu dihydroliponowego, jest wielokierunkowe. Poprzez przenośniki wodorowe NADH i NADPH zmniejsza stres oksydacyjny komórki, szybkość glikacji białek, a tym samym obniża stężenie produktów nieenzymatycznej glikacji białek. Dodatkowym walorem działania kwasu liponowego jest obniżenie insulinooporności u chorych na cukrzycę typu 2. Badania dotyczące zastosowania kwasu liponowego w leczeniu cukrzycy potwierdzają redukcję glikemii o około 15% po dożylnym podaniu leku. Stwierdzono również synergistyczne działanie kwasu liponowego i pochodnych sulfonylomocznika. Wykazano, że kwas liponowy hamuje degradację insuliny i powoduje zwiększony wychwyt glukozy przez wątrobę i mięśnie. Preparat intensyfikuje metabolizm glukozy i zmniejsza oporność obwodową na insulinę u chorych na cukrzycę typu 2 średnio o około 30 40%. Powoduje obniżenie stężenia glukozy i lipidów w surowicy krwi, zwiększa syntezę glikogenu w wątrobie oraz wpływa na stężenie pirogronianów w surowicy. Kwas a-liponowy uczestniczy także w przemianie tłuszczów i białek. Dotychczasowe badania potwierdzają korzystny wpływ zastosowania kwasu liponowego zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy. Wykazano jego skuteczność w farmakoterapii neuropatii somatycznej i autonomicznej u osób chorych na cukrzycę. Wyniki uzyskanych badań wskazują, że kwas a-liponowy powoduje skrócenie czasu trwania potencjałów czynnościowych, poprawę względnego czasu refrakcji oraz innych parametrów neurofizjologicznych. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że kwas a-liponowy wspomaga zwalczanie bólu związanego z neuropatią uzyskano znamienne zmniejszenie nasilenia objawów bolesnej postaci neuropatii. Dalsze perspektywy stosowania kwasu a-liponowego są obiecujące. Lek okazał się skutecznym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym preparatem. Odsetek stwierdzanych działań niepożądanych osób leczonych kwasem liponowym jest niewielki. Nie odnotowano poważnych objawów ubocznych. Celowość takiej farmakoterapii potwierdzają dotychczasowe próby kliniczne dotyczące stosowania kwasu a-liponowego u chorych na cukrzycę, w których już po upływie 3 4-tygodniowego okresu leczenia odnotowano istotną poprawę. Również wyniki licznych badań klinicznuch przeprowadzonych wśród chorych z neuropatią cukrzycową (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY, NA- THAN I, NATHAN II, DEKAN) potwierdzają skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję stosowania kwasu a-liponowego [15 30]. Wniosek Kwas a-liponowy stosowany w postaci doustnej jest lekiem skutecznym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym w przewlekłej terapii polineuropatii cukrzycowej. Streszczenie Wstęp. Neuropatia cukrzycowa jest najczęstszym przewlekłym powikłaniem cukrzycy. Wpływa niekorzystnie na rozwój innych powikłań oraz znacząco pogarsza jakość życia pacjentów. Celem pracy była ocena skuteczności farmakoterapii z zastosowaniem kwasu liponowego u pacjentów z obwodową polineuropatią cukrzycową. 416 www.ddk.viamedica.pl

Arkadiusz Krakowiecki i wsp. Kwas liponowy a obwodowa polineuropatia cukrzycowa Materiał i metody. W badaniu wzięło udział 54 chorych pacjentów Poradni Diabetologicznej lub osób hospitalizowanych w Klinice Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Akademii Medycznej w Warszawie. Podczas pierwszej i ostatniej wizyty oceniano czucie bólu, nacisku i wibracji, stopień nasilenia dolegliwości wytwórczych. Pacjenci określali poziom dolegliwości bólowych w 20-stopniowej skali McGilla oraz komfort życia. Wyniki i wnioski. Po upływie 30 dni stosowania kwasu liponowego stwierdzono poprawę czucia nacisku, wibracji, bólu i komfortu życia, zmniejszenie dolegliwości bólowych oraz objawów wytwórczych neuropatii. Kwas liponowy korzystnie wpływa na przebieg polineuropatii cukrzycowej. słowa kluczowe: neuropatia cukrzycowa, leczenie przyczynowe, kwas liponowy Piśmiennictwo 1. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1997: 467 521. 2. Krenz A.J. Cukrzyca. J. Sieradzki (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2001. 3. Vinik A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathies. Diabetologia 2000; 43: 957 973. 4. Tatoń J., Czech A. Diabetologia. Tom 2. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. 5. Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and and therapy. American Journal of Medicine 1999; 107: S17 S26. 6. Jasik M. Rozpoznawanie, zapobieganie i leczenie późnych powikłań cukrzycy. Farmacja Polska 2003; 59: 1060 1073. 7. Consensus Statement: report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association American Academy of Neurology. Diabetes Care 1988; 11: 592 597. 8. Protection Against Oxidative Stress-Induced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of [alpha]-lipoic Acid. Diabetes 2001; 50: 404 410. 9. Jasik M., Dęmbe K., Karnafel W. Rozpoznawanie i leczenie neuropatii cukrzycowej. Standardy medyczne 2002; 7 8: 420 426. 10. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. i wsp. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995; 18: 1160 1166. 11. Rett K. Alpha-liponsaure steigert die insulin-empfindlichkeit ubergewichtiger patienten mit typ 2 diabetes. Diabetes und Stoffwechsel 1996; 3: 59 63. 12. Ziegler D., Hanefeld M. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. Diabetologia 1995; 38: 1425 1433. 13. Jasik M. Terapia neuropatii cukrzycowej. Przegląd Lekarski 2002; 60: 167 169. 14. Rosiński G. W trosce o stopę cukrzycową. Marketing & Media Sp. z o.o. 2004. 15. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., Gries F.A. a-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1999; 107: 421 430. 16. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977 986. 17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854 865. 18. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703 713. 19. Gaede P., Vedel P., Parving H.H., Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353: 617 622. 20. Krendel D.A., Costigan D.A., Hopkins L.C. Successful treatment of neuropathies in patients with diabetes mellitus. Arch. Neurol. 1995; 52: 1053 1061. 21. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care 1997; 20: 369 373. 22. Ziegler D., Gries F.A. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy. Diabetes 1997; supl. 2: S62 S66. 23.Ziegler D., Nowak H., Kempler P., Vargha P., Low P.A. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet. Med. 2004; 21: 114 121. 24. Bilska A., Włodek L. Kwas liponowy w farmakoterapii cukrzycy i jej powikłań. Diabetologia Polska 2003; 10: 360 364. 25. Leśniewska-Kryńska D. Neuropatia cukrzycowa patogeneza, obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie. Świat Medycyny i Farmacji 2003; 9 10: 6 12. 26. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. i wsp. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 1296 1301. 27. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. i wsp. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic. Res. 1999; 31: 171 179. 28. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. i wsp. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alphalipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003; 26: 770 776. 29. Thioctsaure I.V. Bessert die Symptome bei sensiblen diabetischen Neuropathien. Die ALADIN-studie. Munchener Medizinische Wochenschrift 1996; 16: 4 8. 30. Ziegler D., Luft D. Clinical trials for drugs against diabetic neuropathy: can we combine scientific needs with clinical practicalities? Int. Rev. Neurobiol. 2002; 50: 431 463. www.ddk.viamedica.pl 417