PRACA KAZUISTYCZNA Case Report Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 479 484 KRZYSZTOF CHOJNOWSKI, JACEK TRELIŃSKI Leczenie ostrej białaczki u Świadków Jehowy opis przypadku i przegląd piśmiennictwa Treatment of acute leukemia in Jehovah s Witnesses a case report and review of the literature Z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Leczenie ostrej białaczki u chorych, którzy ze względów religijnych odmawiają przyjmowania preparatów krwi stanowi bardzo trudny problem dla hematologów. W pracy przedstawiamy przypadek 27 letniego pacjenta, Świadka Jehowy, leczonego z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej, powikłanej zespołem rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego. Chory otrzymał standardową chemioterapię indukującą remisję (VCR + DNR + PZN +L-asp) i konsolidację. W leczeniu wspomagającym dla opanowania skazy krwotocznej stosowano kwas tranexamowy i cyklonaminę a w leczeniu niedokrwistości związanej z konsolidacją erytropoetynę. Odmowa przyjmowania preparatów krwi ze względów religijnych nie powinna być powodem rezygnacji ze standardowej terapii ostrej białaczki limfoblastycznej. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka Chemioterapia Świadkowie Jehowy Przetoczenie krwi SUMMARY The refusal of Jehovah s Witnesses with leukemia to accept transfusion provides a major clinical challenge because of the myelosuppressive effects of chemotherapy. A case of 27-year-old Jehovah s Witness with acute T-lymphoblastic leukemia complicated by disseminated intravascular coagulation (DIC) is presented. He received standard induction (VCR + DNR + PZN + L-asp) and consolidation chemotherapy. For treatment of haemorhagic diathesis and anaemia: tranexamic acid, etamsylate and erythropoietin were used. The refusal to accept blood transfusion should not be the reason to resign from standard treatment of acute lymphoblastic leukemia. KEY WORDS: Acute leukemia Chemotherapy Jehovah s Witnesses Blood transfusion Współczesne leczenie ostrych białaczek polega na stosowaniu wieloetapowej intensywnej polichemioterapii. Stosowane obecnie programy leczenia indukującego u osób dorosłych 60 rŝ. pozwalają na uzyskanie całkowitej remisji w >70% przypadków. Z kolei wprowadzenie do leczenia ostrych białaczek bardziej agresywnej konsolidacji pozwoliło na znaczne przedłuŝenie czasu trwania remisji. Leczenie wspomagające ma podstawowe znaczenie dla skutecznego przeprowadzenia intensywnej chemio-
480 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI terapii i dla przeŝycia przez chorych okresu polekowej aplazji szpiku. Obejmuje ono przede wszystkim leczenie zakaŝeń, niedokrwistości i skazy krwotocznej. Dlatego leczenie ostrej białaczki u chorych, którzy ze względów religijnych odmawiają przyjmowania preparatów krwi stanowi bardzo trudny problem dla hematologów (1). W praktyce klinicznej sytuacja taka dotyczy najczęściej Świadków Jehowy. Ten związek wyznaniowy, załoŝony przez Charlesa T. Russella w 1872 roku, liczy obecnie około 6,5 miliona członków na całym świecie, a w Polsce ok. 127 000. Problem odmowy transfuzji krwi, wynika wg Świadków Jehowy z nakazu,,powstrzymywania się od krwi wyraŝonego w Dziejach Apostolskich. Wystrzegają się oni jakiegokolwiek uŝywania krwi, a co za tym idzie jej przyjmowania z pokarmem oraz transfuzji krwi. Świadkowie Jehowy nie przyjmują krwi pełnej oraz jej czterech głównych składników krwinek czerwonych, leukocytów, płytek krwi oraz osocza. UŜycie innych preparatów krwiopochodnych jak np. koncentratów czynników krzepnięcia, immunoglobulin, albumin pozostawiane jest osobistej decyzji kaŝdego z wyznawców tej religii. Świadkowie nie godzą się takŝe na przechowywanie i ponowne wprowadzanie do krwiobiegu ich własnej krwi, jednak moŝliwość wykorzystania najnowszych technik medycznych pozwalających utrzymać krew w obiegu zamkniętym jest pozostawiona własnemu osądowi pacjenta; Choremu, na białaczkę który odmawia przyjęcia krwi i preparatów krwiopochodnych naleŝy wytłumaczyć istotę choroby i zasady jej leczenia, zwracając szczególną uwagę na zagroŝenie Ŝycia wynikające ze skazy krwotocznej i niedokrwistości. Chory musi mieć świadomość, Ŝe przetoczenie krwi czy koncentratu płytkowego jest zabiegiem ratującym Ŝycie. Jednak tylko nieliczni Świadkowie Jehowy w obliczu zagroŝenia Ŝycia wyraŝają zgodę na transfuzję krwi czy ewentualnie wybranych preparatów krwiopochodnych. Lekarz jest zobowiązany uszanować wolę chorego. W takiej sytuacji lekarz hematolog często rezygnuje z leczenia indukującego remisję na rzecz monoterapii i leczenia paliatywnego. Czy jednak nie naleŝy podjąć ryzyka standardowej chemioterapii, zwłaszcza u ludzi młodych? OPIS PRZYPADKU Chory DC lat 27 został przyjęty 17.02.2006 roku, do Kliniki Hematologii UM w Łodzi z podejrzeniem ostrej białaczki. Choroba rozpoczęła się 2 tygodnie wcześniej postępującym osłabieniem, objawami skazy krwotocznej i gorączką. W dniu przyjęcia do Kliniki stan chorego był cięŝki. Stwierdzono bladość skóry i śluzówek, liczne wybroczyny i sińce w skórze, krwawienie z dziąseł i wybroczyny na śluzówkach jamy ustnej oraz wysoką gorączkę 40 o C. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono umiarkowaną niedokrwistość (HGB 9.8g/dl), cięŝką małopłytkowość (12 G/l), hiperleukocytozę (61.1 G/l) z obecnością blastów, podwyŝszoną aktywność aminotransferaz (AST 156 U/l, ALT-52 U/l) i LDH (5755 U/l) oraz zaburzenia krzepnięcia charakterystyczne dla rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego (INR-2.18, APTT 41.4 s, fibrynogen 100mg/dl, D-dimery- 44.05 µg/ml) wskaźnik wg ISTH wynosił 7. Na
Leczenie ostrej białaczki u Świadków Jehowy 481 podstawie mielogramu i badania immunofenotypowego rozpoznano ostrą białaczkę limfoblastyczną T-komórkową. Chory ze względów religijnych (Świadek Jehowy) nie wyraził zgody na przetoczenie koncentratów krwinek czerwonych i płytek krwi, świe- Ŝo mroŝonego osocza oraz innych preparatów krwiopochodnych, chociaŝ był dokładnie poinformowany przez lekarza prowadzącego o istocie choroby, jej powikłaniach jak i o sposobach leczenia. Wyraził natomiast zgodę na podjęcie ryzyka standardowego leczenia indukującego remisję. JuŜ od pierwszego dnia pobytu chorego w klinice włączono przedleczenie prednizonem w osłonie omeprazolu, leki przeciwkrwotoczne (kwas tranexamowy, witaminę K, cyklonaminę) i antybiotykoterapię. W początkowym okresie leczenia nasiliły się objawy skazy krwotocznej, pod postacią krwawień z nosa i śluzówek jamy ustnej ale ustąpiła gorączka i poprawił się stan ogólny chorego. W tym czasie liczba płytek krwi obniŝyła się do 5 G/l a stęŝenie fibrynogenu do 64 mg/dl, przy czym skróceniu uległy przedłuŝone czasy krzepnięcia i zmniejszyło się stęŝenie D-dimerów. Po 7 dniach stosowania samego prednizonu włączono standardowe leczenie indukujące w pełnych dawkach (winkrystyna + farmorubicyna + l-asparaginaza + prednizon). W trakcie cyklu najniŝsze wartości płytek krwi wynosiły 5 G/l, a stęŝenie hemoglobiny 6.0 g/dl. Po dwóch tygodniach chemioterapii liczba płytek wzrosła do 94 G/l i równocześnie całkowicie znormalizowały się czasy krzepnięcia, a stęŝenie fibrynogenu wzrosło do 154 mg/dl. Od tego momentu rozpoczęto profilaktykę zmian białaczkowych w OUN poprzez dokanałowe podanie metotrexatu. W 4 tym tygodniu cyklu wystąpiła gorączka neutropeniczna, którą opanowano empiryczną antybiotykoterapią. Badanie szpiku wykonane 7 dni po zakończeniu cyklu wykazało całkowitą remisję. Chory został zakwalifikowany do leczenia konsolidującego. W czasie konsolidacji otrzymał preparat erytropoetyny o przedłuŝonym działaniu. NajniŜsze stęŝenie hemoglobiny w czasie cyklu wynosiło 7,7 g/dl, a liczba płytek zmniejszyła się do 35 G/l. Po zakończeniu leczenia konsolidujacego i potwierdzeniu w badaniu szpiku całkowitej remisji wdroŝono leczenie podtrzymujące. DYSKUSJA Leczenie ostrej białaczki u Świadków Jehowy stanowi bardzo trudny problem dla hematologa. Brak moŝliwości prowadzenia skutecznego leczenia wspomagającego często skłania lekarzy do odstąpienia od standardowej chemioterapii na rzecz leczenia paliatywnego. Doniesienia z piśmiennictwa wskazują jednak, Ŝe moŝna u chorego na ostrą białaczkę uzyskać całkowitą remisję stosując leczenie indukujące bez suplementacji krwi i płytek (2, 3). Większą szansę na przeŝycie indukcji mają chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną (OBL). W tej postaci białaczki, moŝna uzyskać remisję choroby stosując mniej mielotoksyczne leczenie obejmujące winkrystynę, prednizon i l-asparaginazę. Pierwszy przypadek OBL u 17-letniego Świadka Jehowy skutecznie leczony według ww. programu opisał Boggs w 1985 roku (cyt wg 2). JednakŜe chory zmarł na niedokrwistość w czasie wczesnego nawrotu choroby. Nousianen i wsp. przedstawili dwóch chorych na OBL, którzy otrzymali pełną indukcję (winkrystyna,
482 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI daunorubicyna, prednizon) i konsolidację bez przetoczeń krwi i płytek (4). Z kolei Laszlo i wsp. uzyskali całkowitą remisję u 4 spośród pięciu Świadków Jehowy leczonych z powodu OBL (3). Do chwili obecnej pojawiło się szereg innych doniesień dotyczących skutecznego leczenia OBL u członków tego związku wyznaniowego (5, 6, 7). W przypadku przedstawionego przez nas chorego dodatkowym problemem było powikłanie pod postacią rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego (DIC). W dostępnej literaturze nie znaleźliśmy opisu leczenia OBL powikłanej DIC u Świadka Jehowy. Koagulopatia ta rozwija się stosunkowo często w OBL zwłaszcza T-komórkowej. Zwykle jednak ma przebieg subkliniczny. W przypadku naszego chorego występowały objawy skazy krwotocznej czemu towarzyszyły znacznie przedłuŝone czasy krzepnięcia, bardzo niskie stęŝenie fibrynogenu i cięŝka małopłytkowość. W celu wyrównania tych zaburzeń chory powinien otrzymać świeŝo mroŝone osocze lub krioprecypitat oraz koncentrat płytek krwi na co nie wyraził zgody. Decydując się na leczenie indukujące remisję naleŝało brać pod uwagę niebezpieczeństwo nasilenia koagulopatii. Z drugiej jednak strony jedyną moŝliwością opanowania DIC było jak najszybsze wdroŝenie terapii przeciwbiałaczkowej czyli leczenia choroby podstawowej, która wywołała to powikłanie. W przypadku prezentowanego chorego objawy laboratoryjne DIC wycofały się w ciągu 14 dni od włączenia leczenia. Pomimo przejściowego nasilenia skazy krwotocznej nie wystąpiły krwawienia zagraŝające Ŝyciu. Leczenie ostrej białaczki szpikowej (OBS) bez moŝliwości uzupełniania krwi i płytek jest związane z większą śmiertelnością (2, 3, 8). Wynika ona z dłuŝej utrzymującej się aplazji szpiku po chemioterapii indukującej remisję. Cullis i wsp przedstawili trzy przypadki chorych, Świadków Jehowy, z OBS (2). Dwie chore zmarły z powodu niedokrwistości, w tym jedna w 8 dniu leczenia a druga przed włączeniem chemioterapii. Trzecia pacjentka przeŝyła leczenie indukcyjne, ale nie weszła w remisję. W trakcie chemioterapii zgodziła się na przetoczenie koncentratu płytkowego. Podobne przypadki niepowodzeń w leczeniu OBS u Świadków Jehowy opisali równieŝ inni autorzy (4, 8). Laszlo i wsp. przedstawili 5 chorych na OBS, naleŝących do Świadków Jehowy, z których tylko u jednego uzyskano całkowitą remisję (3). Chory ten miał jednak rozpoznaną ostrą białaczkę promielocytową i był leczony kwasem all-trans retinowym i daunorubicyną. Alternatywnym postępowaniem u chorych na OBS, którzy odmawiają leczenia preparatami krwi jest stosowanie mniej mielotoksycznej indukcji. Podejmowano próby stosowania w takich przypadkach małych dawek arabinozydu cytozyny (9). Wandt i wsp. opisali z kolei dwie chore na OBS (matka i córka Świadkowie Jehowy), które wprowadzono w remisję stosując cykl 3 + 7 w mniejszych dawkach a następnie przeprowadzono u nich allogeniczny przeszczep szpiku (6). Ostatnio opisano skuteczne leczenie Świadka Jehowy z OBS za pomocą gemtuzumabu (10). Mazza i wsp. na podstawie obserwacji 5 przypadków (3 OBL i 2 OBS) uwaŝają, Ŝe autologiczny przeszczep szpiku moŝe być przeprowadzony bez suplementacji krwi i płytek (5).
Leczenie ostrej białaczki u Świadków Jehowy 483 Dotychczasowe doświadczenia wskazują, Ŝe nie naleŝy rezygnować ze standardowej chemioterapii u chorych, którzy odmawiają transfuzji preparatów krwi, zwłaszcza w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej i promielocytowej. Bardzo waŝne jest postępowanie mające na celu zmninimalizowanie następstw niedokrwistości i małopłytkowości. NaleŜy do koniecznego minimum ograniczyć pobieranie krwi do badań laboratoryjnych, stosując w tym celu probówki pediatryczne. Leczenie indukujące remisję powinno być rozpoczęte niezwłocznie po rozpoznaniu (o ile nie ma innych przeciwwskazań) dzięki czemu moŝna skrócić okres utrzymywania się niedokrwistości i małopłytkowości. Stosowanie erytropoetyny moŝe zmniejszyć nasilenie niedokrwistości u niektórych chorych (7, 11). Z kolei skutki niedotlenienia związane z niedokrwistością moŝna złagodzić poprzez stosowanie tlenoterapii. Pojawiły się równieŝ doniesienia o przetaczaniu Świadkom Jehowy z niedokrwistością w przebiegu ostrej białaczki polimeryzowanej hemoglobiny bydlęcej (12). Dla zmniejszenia ryzyka krwawień u chorych z małopłytkowością zaleca się stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwas tranexamowy, EACA) a dla zahamowania krwawień miesiączkowych u kobiet leki hormonalne. W przypadku wystąpienia niebezpiecznych krwawień związanych z małopłytkowością lub DIC skuteczny moŝe okazać się rekombinowany aktywny czynnik VII (13). PIŚMIENNICTWO 1. Knuti KA, Amrein PC, Chabner BA i wsp. Faith, identity, and leukemia: when blood products are not an option. Oncologist 2002; 7: 371 380. 2. Cullis J, Duncombe A, Dudley J i wsp. Acute leukaemia in Jehovah s witnesses. Br J Haematol 1998; 100: 664-8. 3. Laszlo D, Agazzi A, Goldhirsch A i wsp. Tailored therapy of adult acute leukaemia in Jehovah's Witnesses: unjustified reluctance to treat. Eur J Haematol 2004; 72(4): 264 267. 4. Nousiainen T, Jantunen E, Lahtinen R. Jehovah's Witnesses and acute leukemia. Am J Hematol. 1993; 43: 158 159. 5. Mazza P, Palazzo G, Amurri B i wsp. Acute leukemia in Jehovah's Witnesses: a challenge for hematologists. Haematologica. 2000; 85: 221 222. 6. Wandt H, Schaefer-Eckart K, Wilhelm M. Two allogeneic hematopoietic stem cell transplantations without the use of blood-product support. Haematologica 2005; 90(9): 1292 1294. 7. Kalmuk A, Sonta-Jakimczyk D, Janik-Moszant A i wsp. Problem przetaczania krwi w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego u dzieci wyznawców Świadków Jehowy. Wiad Lek 1998; 51 Suppl 4: 346 350. 8. Hargis J, Waddell D, Diehl L, Redmond J. Induction chemotherapyin Jehovah s Witnesses with leukaemia. Lancet 1990; 563 564. 9. Dainer P, Knupp C, Sartiano G. Low-dose cytosine arabinoside as an alternative treatment for acute leukemia in Jehovah s Witnesses. Am J Hematol 1992; 40: 156 157. 10. Bareford D, Odeh B, Narayanan S, Wiltshire S. Remission induction in a Jehovah's witness patient with acute myeloid leukaemia using gemtuzumab ozogamicin. Transfus Med 2005; 15: 445 448. 11. Menendez A, Svarch E, Martinez G, Hernandez P. Successful treatment of acute promyelocytic leukemia using all-trans retinoic acid and erythropoietin in a Jehovah's Witness boy. Ann Hematol. 1998; 76: 43-44.
484 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI 12. Agrawal YP, Freedman M, Szczepiorkowski ZM. Long-term transfusion of polymerized bovine hemoglobin in a Jehovah's Witness following chemotherapy for myeloid leukemia: a case report. Transfusion. 2005; 45: 1735 1738. 13. Chojnowski K, Treliński J. Rekombinowany aktywny czynnik VII (rviia) uniwersalny lek przeciwkrwotoczny? Zastosowanie rviia w leczeniu krwawień u chorych ze skazami płytkowymi. Acta Haematol Pol 2007; 3: 303 309. Praca wpłynęła do Redakcji 14.10.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 5.11.2007 r. Adres Autorów: Kliniki Hematologii Uniwersytet Medycznego w Łodzi Ul. Ciołkowskiego 2 93-510 Łódź, Polska Tel. +(48)42 6895191 Fax +(48)42 6895192 e-mail: robaktad@csk.umed.lodz.pl