PLIMERY 2007, 52,r6 411 MRCI SBCZK ), EW LÊDZK, WC W L. K DZIEJSKI, RF KU MICZ kademia Medycza w Warszawie Wydzia³ Farmaceutyczy Katedra i Zak³ad Chemii ieorgaiczej i alityczej ul. Baacha 1, 02-097 Warszawa Polimery do zastosowañ farmaceutyczych Streszczeie Farmacja jest jed¹ z wa iejszych dziedzi, w których zajduj¹ zastosowaie zwi¹zki wielkocz¹steczkowe. Polimery s¹ u ywae jako substacje farmakologicze, œrodki krwiozastêpcze, ró e substacje pomocicze, a tak e s³u ¹ do produkcji proleków wielkocz¹steczkowych, polimerowych systemów kotrolowaego uwaliaia substacji lecziczych, systemów terapeutyczych, itp. Proleki wielkocz¹steczkowe, polimerowe systemy kotrolowaego uwaliaia substacji lecziczych oraz systemy terapeutycze cechuj¹ siê wyj¹tkow¹ farmakokietyk¹, zdoloœci¹ precyzyjego trasportu substacji lecziczej w orgaizmie oraz farmakologicz¹ wydajoœci¹. W iiejszej pracy opisao aturale, modyfikowae i sytetycze polimery stosowae w farmacji. S³owa kluczowe: polimery biomedycze, proleki wielkocz¹steczkowe, systemy kotrolowaego uwaliaia substacji lecziczej. PLYMERS FR PRMCEUTICL PPLICTIS Summary The pharmacy is oe of the most importat areas i which the macromolecular compouds are applied. They are used as pharmacological substaces, blood substitutes, various auxiliary materials or excipiets as well as i the productio of macromolecular prodrugs, polymeric drug delivery systems, therapeutic systems, etc. (Table 1 ad 2). The prodrugs, polymeric drug delivery systems ad therapeutic systems are characterized with uique pharmacokietics, ability to distribute precisely the drugs i the orgaism as well as pharmacological efficiecy. I this paper the atural, modified ad sythetic polymers ad examples of their applicatios were described. Key words: biomedical polymers, macromolecular prodrugs, drug delivery systems. Polimery sytetycze, biopolimery oraz ich modyfikowae pochode s¹ powszechie stosowae w medycyie i farmacji. Itesywy rozwój chemii i techologii polimerów spowodowa³ tak e dyamiczy postêp w dziedziie techologii œrodków lecziczych. Zwi¹zki wielkocz¹steczkowe mog¹ byæ u ywae jako substacje farmakologicze, œrodki krwiozastêpcze, oœiki leków, substacje pomocicze oraz materia³y opakowaiowe substacji lecziczych. W ostatich latach ogrome zaiteresowaie budz¹ polimery stosowae w techologii systemów kotrolowaego uwaliaia substacji lecziczych oraz tzw. proleków wielkocz¹steczkowych. Zastosowaie polimerów w techologii postaci leku otworzy³o przed medycy¹ owe mo liwoœci polegaj¹ce m.i. a dostarczeiu substacji lecziczej do wybraych tkaek i komórek oraz dozowaiu leku z zaprogramowa¹ farmakodyamik¹. Szczególie ciekawym kierukiem badañ jest chemia biokompatybilych i biodegradowalych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych. Polimery te, wprowadzoewrazzsubstacj¹aktyw¹doorgaizmu ludzkiego, ulegaj¹ rozk³adowi w wyiku procesów metaboliczych do produktów ca³kowicie usuwalych i ietoksyczych. PLIMERY DZI IU FRMKLGICZYM I WIELKCZ STECZKWE ŒRDKI KRWIZSTÊPCZE Z medyczego puktu widzeia, bardzo ciekaw¹ grup¹ polimerów stosowaych w farmacji s¹ zwi¹zki wielkocz¹steczkowe o dzia³aiu farmakologiczym. Przyk³adem takiego polimeru, charakteryzuj¹cego siê w³aœciwoœciami przeciwowotworowymi i przeciwwirusowymi jest kopolimer eteru diwiylowego i bezwodika maleiowego (DIVEM diviyl ether-maleic ahydride), zawieraj¹cy pierœcieie piraowe i furaowe. Fragmet ³añcucha tego kopolimeru przedstawia wzór (I) [1, 2]. Jego dzia³aie polega a stymulowaiu wytwa- (I) *) utor do korespodecji; e-mail: marci.sobczak@wp.pl, tel.: (22) 572 07 55
412 PLIMERY 2007, 52, r 6 C C C 3 3 C 4 3 C 1 C 3 4 rzaia glikoproteiy, hamuj¹cej traslacjê wirusowego R w komórkach oraz podzia³ komórek owotworowych. Kwas algiowy [wzór (II)], liiowy polimer kwasów uroowych (kwasu D-maurowego zwi¹zaego β-1,4 i kwasu L-guluroowego zwi¹zaego glikozydowo α-1,4, otrzymyway z gloów morskich z gatuku Lamiaria, wchodzi w sk³ad preparatów o dzia³aiu eutralizuj¹cym kwas soly [3, 4]. Jego dzia³aie polega a wi¹zaiu wody w o³¹dku i tworzeiu elowej warstwy ochroej, zmiejszaj¹c tym samym podra ieia i ³agodz¹c dolegliwoœci bólowe [4]. Polimery stosowae s¹ czêsto tak e jako œrodki pêcziej¹ce, rozluÿiaj¹ce i poœlizgowe. Metyloceluloza [wzór (III)] podawaa doustie ie wch³aia siê z przewodu pokarmowego, pêcziej¹c zatrzymuje wodê, co w astêpstwie powoduje rozluÿieie mas ka³owych [4, 5]. W leczeiu m.i. zaparæ zastosowaie zalaz³ tak e kopolimer glikoli etyleowego i propyleowego [wzór (IV)] [4, 5]. Te iejoowy polimer powierzchiowo czyy, ze wzglêdu a du y œredi ciê ar cz¹stecz- 3 C 3 C C 3 1 C 3 C 3 (II) (III) C 3 C 2 C 2 C C 2 C 2 C 2 m (IV) C 3 (C 3 ) 3 Si Si Si(C 3 ) 3 (VI) C 3 cych w wyiku fermetacji lub zasad pojawiaj¹cych siê w efekcie procesów gilych. Dzia³aie adsorbuj¹ce gazy jelitowe oraz przeciwzapale a b³oê œluzow¹ przewodu pokarmowego posiada olej metylosilikoowy, bêd¹cy mieszai¹ liiowych polimerów siloksaowych [wzór (VI)] [4]. Du e zaczeie we wspó³czesej farmakologii odgrywaj¹ rówie sytetycze hormoy o budowie bia³kowej (polipeptydowej, oligopeptydowej) [4]. Zae s¹ sytetycze aalogi goadoliberyy (dekapeptydu) hormou podwzgórza, p.: buserelia, goserelia, leuprorelia, triptorelia. ligopeptydy te otrzymywae s¹ a drodze wymiay iektórych amiokwasów w goadoliberyie i wykorzystywae s¹ w leczeiu raka prostaty, raka sutka oraz edometriozie. Iym przyk³adem jest sytetyczy aalog somatoliberyy, który mo e byæ wykorzystyway w leczeiu iektórych postaci iedoboru hormou wzrostu pochodzeia podwzgórzowego u dzieci. Z kolei sytetyczy aalog somatostatyy oktreotyd (pierœcieiowy oktapeptyd z wi¹zaiami dwusiarczkowymi) stosoway jest w leczeiu przewodu pokarmowego [4]. Przyk³adami sytetyczych hormoów przediego p³ata przysadki s¹ aalogi kortykotropiy, stosowae coraz czêœciej w terapii chorób reumatoidalych, w astmie oskrzelowej, w apadach dy moczaowej oraz w leczeiu wirusowego zapaleia w¹troby. Do grupy sytetyczych hormoów tylego p³ata przysadki zaliczyæ ale y aopeptydy: oksytocyê, wazopresyê i oripresyê [4]. Pierwszy z ich powoduje skurcze macicy wzmagaj¹c akcjê porodow¹, wazopresya kurczy miêœie g³adkie aczyñ krwiooœych podosz¹c ciœieie krwi, a oripresya powoduje kurczeie siê aczyñ. Ta ostatia wykorzystywaa jest tak e jako dodatek do leków zieczulaj¹cych. Mo liwe jest ju rówie otrzymaie w pe³i sytetyczego hormou wysp trzustkowych isuliy. kowy, ie przeika przez œciay jelit, ale zmiejszaj¹c apiêcie powierzchiowe, powoduje rozluÿieie i uwodieie mas ka³owych. Jako lek przeciwbiegukowy zalaz³ zastosowaie poliwiylopirolido [wzór (V)] [4, 5]. Ze wzglêdu a w³aœciwoœci amfoterycze, substacja ta ormalizuje p w o³¹dku i jelitach przez adsorpcjê kwasów, powstaj¹- - C C 2 C C 2 + (V) L Wal L Pro L L Leu L Leu L L r D Fe DB DB D Fe L Leu L Pro L Leu L r L Wal L DB L Tre L DB L DB L Tre C 2 5 L DB C(C 2 ) 4 C C 3 (VII) (VIII)
PLIMERY 2007, 52,r6 413 C 2 S CC 3 C - C 2 S S C - S C 2 S S (IX) Stosukowo licz¹ grupê oligomerów aturalych staowi¹ atybiotyki peptydowe. Zbudowae s¹ oe z amiokwasów po³¹czoych wi¹zaiami peptydowymi, tworz¹c struktury cyklicze, ³añcuchowe lub cykliczo-³añcuchowe [4, 6, 7]. tybiotyki te dzia³aj¹ a bakterie Gram-ujeme [p. polimyksya, wzór (VII)], Gram-dodatie [p. gramicydya, wzór (VIII) i prostiamycya] oraz grzyby i pierwotiaki. Bardzo wa ym wielkocz¹steczkowym lekiem immuosupresyjym jest cyklosporya rozga³êzioy, cykliczy oligopeptyd z³o oy z 11 amiokwasów [4, 7]. Cyklosporya selektywie hamuje fukcje limfocytów T, dziêki czemu jest szeroko stosowaa jako œrodek zosz¹cy barierê immuologicz¹ w trasplatologii arz¹dów (erek, w¹troby i skóry). Przyk³adem aturalego polisacharydu stosowaego jako substacja leczicza jest heparya hamuj¹ca krzepliwoœæ krwi [wzór (IX)], która otrzymywaa jest z tkaek zwierzêcych, g³ówie w¹troby i p³uc [4]. eparya dzia³a a wszystkie fazy krzepiêcia krwi, stosowaa jest do ylie (w postaci roztworów soli wapieej) w zakrzepach, zatorach têticzych, w zawale serca oraz przed zabiegami chirurgiczymi. Zae s¹ rówie wielkocz¹steczkowe œrodki hamuj¹ce wch³aiaie cholesterolu z jelit. S¹ to ierozpuszczale w wodzie polimery, tworz¹ce kompleksy z kwasami ó³ciowymi. Kompleksy te ie wch³aiaj¹ siê z przewodu pokarmowego i wydalae s¹ z ka³em. Do wspomiaej grupy zwi¹zków ale ¹ kopolimer diwiylobezeu i styreu podstawioy IV-rzêdow¹ grup¹ trimetyloamoiow¹ oraz kopolimer dietyleotriamiy + + (X) i epichlorohydryy, których powtarzale fragmety struktur ilustruj¹ odpowiedio wzory (X) i (XI) [4]. Wa ¹ grupê polimerów biomedyczych staowi¹ wielkocz¹steczkowe œrodki krwiozastêpcze, które utrzymuj¹ ciœieie osmotycze i lepkoœæ, zbli oe do ciœieia osmotyczego i lepkoœci krwi. Stosowae s¹ w zaburzeiach hemodyamiczych, powstaj¹cych w przypadku wstrz¹su aafilaktyczego, zawa³u serca, zatruæ, oparzeñ, bieguek toksyczych, powik³añ zatorowo-zakrzepowych lub upoœledzeia kr¹ eia w³oœiczkowego. Pierwszym sytetyczym polimerem u ytym jako œrodek zastêpczy krwi by³ poliwiylopirolido. Roztwory poliwiylopirolidou wykorzystywae by³y g³ówie w leczeiu wstrz¹sów powodowaych ciê kimi oparzeiami oraz w przypadkach, gdy ie by³a wskazaa trasfuzja krwi [1, 4, 5]. Jako œrodki krwiozastêpcze stosowae by³y rówie kilkuprocetowe roztwory poli(alkoholu wiylowego), ale w wyiku stwierdzeia iepo ¹daych skutków uboczych, zosta³y wycofae. pracowao tak e œrodki zastêpcze krwi o dzia³aiu lecziczym wykorzystuj¹c modyfikoway poli(alkohol wiylowy). W wyiku modyfikacji polegaj¹cej a przy³¹czeiu do cz¹steczki polimeru szeregu substacji lecziczych (p.: peicyliy, kwasu peletaowego, chlorku p-amiosalicylowego) otrzymao œrodki stosowae w leczeiu wielu schorzeñ [4, 5]. beciejakoœrodkikrwiozastêpczestosujesiêg³ówie roztwory polisacharydów (p.: dekstrau), zmodyfikowae pochode skrobi oraz produkty modyfikacji elatyy (poli eliê, oksypoli elatyê, p³y¹ elatyê) [4, 5]. Dekstra o œredim ciê arze cz¹steczkowym 40 000 70 000 stosuje siê w postaci 6 lub 10 % roztworów [5]. Polisacharyd te otrzymuje siê w wyiku fermetacji roztworów sacharozy z udzia³em bakterii Leucoostoc meseteroides. Powstaj¹ca glukoza w obecoœci ezymów ulega polimeryzacji do dekstrau, który sk³ada siê z powtarzalych fragmetów opisaych wzorem (XII). + + + (XI) 4 6 C 2 1 C 2 pozycja 2 lub 3 (XII)
414 PLIMERY 2007, 52, r 6 C 2 (XIII) C 2 C 2 1 2 4 (C 2 ) 2 (C 2 ) 2 (C2 ) (XIV) (XV) 2 dziêki jej powlekaiu, ikorporowaiu, kompleksowaiu lub wi¹zaiu a joitach [5]. Polimery stosowae w techologii wspomiaych leków geeralie mo a podzieliæ a iebiodegradowale i biodegradowale, które s¹ zdecydowaie bardziej preferowae ze wzglêdów toksykologiczych. Wykorzystuje siê tu polimery aturale i ich modyfikowae pochode (p.: skrobia, celuloza, chitoza) oraz polimery sytetycze. Spoœród tych ostatich mo a wymieiæ: polietyle, polipropyle, poli(chlorek wiylu), poli(alkohol wiylowy), poli(octa wiylu), poli(eoloketo), kwas poliakrylowy, polikarbofile, poliakryloamidy, poliakrylay, poli(glikol etyleowy), poliamioamidy, poliuretay, polisiloksay, homo- i kopolimery laktydu i glikolidu, poli(ε-kaprolakto), poli(orto-estry) [8 27]. statio prowadzoe s¹ bardzo itesywe prace badawcze ad sytez¹ polimerów biodegradowalych, zawieraj¹cych segmety estrowe i wêglaowe [28 31]. Kryszta³y, peletki lub graulki substacji lecziczej mog¹ byæ powlekae aprzemieie kilkoma warstwami polimeru, tak aby osi¹g¹æ oczekiwa¹ szybkoœæ uwaliaia w wyiku trzech mo liwych zjawisk: erozji warstwy polimerowej, dyfuzji przez otoczkê polimerow¹ lub wyp³ukiwaia cz¹steczek leku poza otoczkê polimerow¹, co schematyczie przedstawioo a rys. 1. ydroksyetyloskrobia otrzymywaa jest w procesie hydrolizy (w œrodowisku kwaœym) skrobi bogatej w amylopektyy [4]. Produkty reakcji zobojêtia siê, po czym poddaje reakcji z tlekiem etyleu, otrzymuj¹c skrobiê podstawio¹ grup¹ hydroksyetylow¹ w pozycji 2 [wzór (XIII)]. ydroksyetyloskrobiê o œredim ciê arze cz¹steczkowym 40 000 450 000 stosuje siê w postaci 6 % roztworów. Modyfikacja elatyy diizocyjaiaem prowadzi do tworzeia siê sieciuj¹cych grup moczikowych i powstaia poli eliy [wzór (XIV)]. Z kolei oksypoli elatyê otrzymuje siê w wyiku dzia³aia glioksalu, atomiast elatyê p³y¹ [fragmet cz¹steczki przedstawia wzór (XV)] w reakcji z bezwodikiem kwasu bursztyowego. PLIMERY W TECLGII PSTCI LEKU PRZED U YM UWLIIU Zwi¹zki wielkocz¹steczkowe zalaz³y zastosowaie w produkcji leków o przed³u oym uwaliaiu. Ich g³ówym zadaiem jest zapewieie sta³ego stê eia terapeutyczego substacji lecziczej w orgaizmie chorego przez okreœloy czas bez koieczoœci wielokrotego przyjmowaia leku w ci¹gu dia. Taka postaæ pozwala tak e a zmiejszeie ca³kowitej dawki dobowej leku, ograiczaj¹c tym samym dzia³aia iepo ¹dae. Tego typu leki stosowae s¹ g³ówie w terapii chorób serca, aczyñ wieñcowych, cukrzycy, chorób przewodu pokarmowego i chorób psychiczych. Efekt spowolioego wch³aiaia a skutek przed³u oego uwaliaia substacji lecziczej uzyskuje siê a) b) c) Rys. 1. Zjawiska umo liwiaj¹ce kotrolowae uwaliaie substacji lecziczej: a) erozja warstwy polimerowej, b) dyfuzja przez otoczkê polimerow¹, c) wyp³ukiwaie poza otoczkê polimerow¹ (wed³ug [8]) Fig. 1. Pheomea makig possible the cotrolled drug release: a) polymeric layer erosio, b) diffusio through polymeric shell, c) risig out the drug outside the polymeric shell (accordig to [8])
PLIMERY 2007, 52,r6 415 Jako substacje powlekaj¹ce wykorzystuje siê ajczêœciej metylocelulozê, poliwiylopirolido i poli(alkohol wiylowy), które rozpuszczaj¹ siê w ró ych odcikach przewodu pokarmowego w zale oœci od p oraz pod wp³ywem ezymów. Uwaliaie substacji lecziczej a skutek dyfuzji ma miejsce w przypadku zastosowaia jako substacji powlekaj¹cej polimerów ierozpuszczalych w przewodzie pokarmowym (p.: etylocelulozy, itrocelulozy, octau celulozy, kopolimerów estrów kwasu akrylowego i metakrylowego). Stosuje siê rówie powlekaie tzw. poroforami (kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, skrobia, octoftala celulozy, celuloza mikrokrystalicza). W trakcie przemieszczaia siê w przewodzie pokarmowym tak powleczoej tabletki, a skutek rozpuszczaia lub pêczieia poroforów wzrasta przepuszczaloœæ pow³oki i w zwi¹zku z tym mo liwoœæ wyp³ukiwaia substacji czyej. Metoda ikorporowaia, w odró ieiu od metody powlekaia, polega a zawieszeiu substacji lecziczej w oœiku opóÿiaj¹cym uwaliaie. Wyró ia siê oœiki hydrofilowe (p.: metylocelulozê, karmelozê sodu, hypromelozê, polimery kwasu akrylowego), lipofilowe oraz oœiki ierozpuszczale w przewodzie pokarmowym [poli(chlorek wiylu), polietyle, octa celulozy, etyloceluloza, polistyre, poliamidy, ywice silikoowe, kopolimery octau wiylu z chlorkiem wiylideu i akryloitrylem, kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego]. W przypadku zastosowaia oœika hydrofilowego, tabletka po dotarciu do kolejych odcików przewodu pokarmowego pêczieje tworz¹c hydro- ele o du ej lepkoœci, opóÿiaj¹c w te sposób uwaliaie substacji lecziczej. Substacja leczicza zawieszoa w oœiku lipofilowym jest atomiast uwaliaa w odpowiedim p œrodowiska lub pod wp³ywem ezymów. Tabletki matrycowe, zawieraj¹ce oœiki ierozpuszczale w wodzie, ie rozpadaj¹ siê w przewodzie pokarmowym. Substacja leczicza jest stopiowo wyp³ukiwaa z ich wêtrza poprzez kapilary, charakteryzuj¹ce siê ró ¹ wielkoœci¹ i kszta³tem. Metoda kompleksowaia polega a utworzeiu trudo rozpuszczalego kompleksu substacji lecziczej z polimerem (p.: karboksymetyloceluloz¹, dekstraem, kwasem poligalakturoowym). Substacja leczicza uwaliaa jest w wyiku stopiowego rozk³adu kompleksu. Wspomia¹ techikê wykorzystuje siê rówie w produkcji preparatów stosowaych jako atyseptyki skóry i b³o œluzowych (tzw. jodoforach). S¹ to g³ówie kompleksowe po³¹czeia jodu z rozpuszczalymi w wodzie polimerami, pe³i¹cymi rolê oœików. Jodofory wykazuj¹ wysok¹ aktywoœæ wobec bakterii, wirusów, grzybów i pierwotiaków. Przyk³adem tego typu C C 2 I 2 (XVI) zwi¹zków jest kompleks jodu z poli(1-wiylo-2-pirolidyojodem), wzór (XVI) [5]. Metoda wi¹zaia substacji lecziczej a joitach zajduje zastosowaie w przypadku substacji lecziczych o charakterze kwasowym lub zasadowym. Lek jest uwaliay w przewodzie pokarmowym a zasadzie wymiay joowej. PLIMERY D PRDUKCJI KPSU EK, MIKRKPSU EK, KPSU EK I MIKRSFER Polimery stosuje siê do wytwarzaia kapsu³ek, bêd¹cych sta³¹ postaci¹ leku, przezaczo¹ do podawaia doustego, doodbyticzego lub dopochwowego oraz form¹ opakowaia substacji lecziczej, przezaczoej do rozpylaia lub aplikacji a skórê [1, 5]. Rówie mikrokapsu³ki, aokapsu³ki i mikrosfery otrzymuje siê z polimerów. ajbardziej rozpowszechioe s¹ kapsu³ki skrobiowe i elatyowe. Kapsu³ki elatyowe dojelitowe otrzymuje siê poprzez wprowadzeie do roztworu elatyy zwi¹zków ierozpuszczalych w œrodowisku kwaœym (p.: octaoftalau celulozy, kopolimerów estrów kwasu akrylowego i metakrylowego). W celu ochroy przed wilgoci¹ kapsu³ki powleka siê metyloceluloz¹, etyloceluloz¹ lub glikolem polioksyetyleowym. Mikrokapsu³ki maj¹ wielkoœæ od 5 do 1000 µm i zbudowae s¹ z rdzeia i otoczki. toczki mog¹ staowiæ astêpuj¹ce zwi¹zki wielkocz¹steczkowe: elatya, octaoftala celulozy, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza, itroceluloza, octa celulozy, alkohol poliwiylowy, poliamidy, glikol polioksyetyleowy, polipropyle, poliwiylopirolido lub lipidy zdole do polimeryzacji, zawieraj¹ce grupy estrowe. Stosowae s¹ rówie otoczki z mieszai polimerów [32 34]. Szybkoœæ dyfuzji substacji lecziczej przez otoczkê oraz miejsce w przewodzie pokarmowym, w którym astêpuje uwaliaie, zale y od rodzaju u ytego polimeru. Mikrokapsu³ki mo a otrzymywaæ wieloma sposobami, tj. metod¹ kocetracji, polimeryzacji miêdzyfazowej, topliwej dyspersji, powlekaia z zastosowaiem obrotowego bêba lub powlekaia w warstwie fluidalej. Mikrokapsu³kuje siê m.i. witamiy, D, B i C, kwas acetylosalicylowy, atybiotyki oraz ezymy. W ostatich latach prowadzoe s¹ itesywe badaia ad metodami otrzymywaia aokapsu³ek (kulistych kapsu³ek o rozmiarach od 20 do 500 m), które mog³yby byæ stosowae p. drog¹ do yl¹, bez zagro eia spowodowaia zatoru [32]. aokapsu³kowaie polega a utworzeiu miceli substacji lecziczych w fazie wodo-olejowej, a astêpie a dodaiu moomeru osadzaj¹cego siê a ich powierzchiach. Cz¹steczki moomeru poddaje siê polimeryzacji, a po usuiêciu œrodków powierzchiowo czyych i fazy orgaiczej, otrzymuje siê ostateczie dyspersjê aokapsu³ek w wodzie. Bardzo ciekaw¹ postaci¹ leków o przed³u oym uwaliaiu siê s¹ mikrosfery moolitycze, porowate
416 PLIMERY 2007, 52, r 6 mikrokuleczki o rozmiarach od 1 do 500 µm. Zbudowae s¹ oe z ró ego rodzaju polimerów, w których substacja leczicza jest rozpuszczoa lub zawieszoa. W odró ieiu od mikrokapsu³ek (substacja leczicza w postaci p³yej lub sta³ej otoczoa jest b³o¹ polimerow¹), w mikrosferach substacja leczicza jest rozpuszczoa lub zawieszoa w matrycy polimerowej. Mikrosfery stosowae s¹ ajczêœciej jako postaci leku do podawaia pozajelitowego. Z tego wzglêdu u yty polimer powiie byæ biodegradowaly chemiczie (g³ówie hydroliza) lub fizyczie (erozja). Jako matryce polimerowe stosuje siê ajczêœciej kwas polimlekowy oraz kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego, elatyê, chitoza, albumiy, kolage. Przed³u oe uwaliaie substacji lecziczych z mikrosfer wykorzystuje siê g³ówie w leczeiu owotworów i choroby Parkisoa. PLIMERY W TECLGII SYSTEMÓW TERPEUTYCZYC Iloœæ wch³aiaia tabletka tradycyja lek o przed³u oym dzia³aiu system terapeutyczy czej przez otwór tabletki powlekaej w wyiku wytworzeia wysokiego ciœieia osmotyczego. Trasdermale systemy terapeutycze w zale oœci od budowy elemetu dozuj¹cego substacje leczicze mo a podzieliæ a membraowe, matrycowe i mikrozbiorikowe [35 37]. Systemy te stosowae s¹ w leczeiu m.i. duszicy bolesej, bólów i staów zapalych, choroby lokomocyjej, choroby adciœieiowej oraz w terapii hormoalej i przeciwikotyowej [38 47]. owoœci¹ s¹ tak e tzw. mikroelektroicze trasdermale systemy terapeutycze. W tym przypadku substacja leczicza jest uwaliaa z polimerowego oœika leku pod wp³ywem pulsacyjego pola elektryczego [48, 49]. becie trwaj¹ rówie prace ad ultradÿwiêkowymi trasdermalymi systemami terapeutyczymi [50, 51]. W systemach terapeutyczych do oczu substacja leczicza uwaliaa jest do p³yu ³zowego przez membraê. Wagiale systemy terapeutycze stosowae s¹ czêsto w atykocepcji. Implatacyje systemy terapeutycze umieszcza siê pod skór¹ po aciêciu chirurgicz- 0 5 10 15 20 25 30 czas, h Rys. 2. Uwaliaie substacji lecziczej w trakcie stosowaia tabletek tradycyjych, leków o przed³u oym dzia³aiu i systemów terapeutyczych (wed³ug [5]) Fig. 2. Drug release from the covetioal tablets, prologed release tablets ad polymeric therapeutic systems (accordig to [5]) Z medyczego puktu widzeia du e zaczeie maj¹ polimery stosowae w tzw. systemach terapeutyczych. S¹ to postaci leków dozuj¹cych lub uwaliaj¹cych substacjê leczicz¹ z zaprogramowa¹ szybkoœci¹, przez okreœloy czas [5, 35]. Zadaiem systemu terapeutyczego jest zapewieie sta³ego stê eia substacji lecziczej w orgaizmie (rys. 2). Systemy terapeutycze, charakteryzuj¹ce siê wiêksz¹ skuteczoœci¹ i klasycze postacie leków oraz postacie leków o przed³u oym dzia³aiu, zajduj¹ coraz czêstsze zastosowaie w medycyie. Elemet kotroluj¹cy dozowaie leku staowi materia³ matrycy, przepuszczala b³oa lub kapilara. Ze wzglêdu a sposób podaia i miejsce wch³aiaia substacji lecziczej wyró iamy systemy terapeutycze douste, trasdermale, do oczu, domacicze, implatacyje i ifuzyje. W tabeli 1 zestawioo przyk³ady stosowaych systemów terapeutyczych. W doustych systemach terapeutyczych dozowaie leku polega a wypychaiu roztworu substacji leczi- T a b e l a 1. Przyk³ady systemów terapeutyczych T a b l e 1. Examples of therapeutic systems Rodzaj systemu Polimer Przyk³ad substacji lecziczej Trasdermaly system terapeutyczy Dousty system terapeutyczy membray: kopolimer octau wiylu i etyleu, polimetakrylay; matryce: siliko, poliakrylay, poliizobutyle, poliureta; mikrozbioriki: poli(glikol etyleu) poli(alkohol wiylowy), poli(octa wiylu), polikarbofile, poliakryloamidy, poliakrylay, poli(glikol etyleowy), poliamioamidy, polisiloksay, homo- i kopolimery laktydu i glikolidu, poli(ε-kaprolakto), poli(orto-estry) estradiol, itroglicerya, kloidya, testostero, octa oretisterou, diazota izosorbidu, ikotya, hioscya acetazolamid, ifedypia, glipizyd, chlorek potasu, siarcza(vi) litu, siarcza(vi) elaza(ii), metoprolol, oksepreolol czy system terapeutyczy membray: kopolimer octau wiylu i etyleu polikarpia Domaciczy system terapeutyczy Matryce: siliko progestero Implatacyjy system terapeutyczy Silikoy, kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego estradiol, goserelia
PLIMERY 2007, 52,r6 417 ym. Uwaliaie leku odbywa siê a drodze powolej dyfuzji z polimerowego materia³u systemu do tkaek. Wszczepiee ifuzyje systemy terapeutycze umieszcza siê ajczêœciej a przedramieiu lub okolicy klatki piersiowej. Substacje leczicze uwaliae s¹ pod wp³ywem ros¹cego ciœieia osmotyczego przez elastycz¹ b³oê ieprzepuszczal¹. Do chwili obecej opracowao bardzo wiele polimerowych systemów terapeutyczych stosowaych m.i. w chemioterapii [52, 53], w techologii œrodków immuosupresyjych [54], przeciwzapalych [55 57], atybiotyków [58], atagoistów opioidów [59], sterydów [60], hormoów [61], œrodków zieczulacyj¹cych [62] i szczepioek [63]. Trwaj¹ rówie itesywe prace ad systemami stosowaymi w terapii geowej. CYKLDEKSTRYY D ZSTSWÑ FRMCEUTYCZYC W ostatich dwudziestu latach obserwuje siê zaczy wzrost zaiteresowaia cyklodekstryami (CD), zwi¹zkami cykliczymi zbudowaymi z cz¹steczek glukozy po³¹czoych w pozycji 1,4 mostkami eterowymi [64]. Ze wzglêdu a rozmiary luki wewêtrzej ajczêœciej badae s¹ β- i γ-cd, maj¹ce w swojej strukturze odpowiedio 7 lub 8 cz¹steczek glukozy. Cyklodekstryy charakteryzuj¹ siê iezwyk³ymi zdoloœciami kompleksuj¹cymi w stosuku do szeregu substacji chemiczych o dzia³aiu lecziczym [65 69]. W³aœciwoœci te zwi¹zae s¹ z obecoœci¹ wewêtrzej hydrofobowej luki i hydrofilowej czêœci zewêtrzej. Wiêkszoœæ leków ierozpuszczalych w wodzie podawaa jest doustie, co zaczie utrudia ich wch³aiaie z przewodu pokarmowego. Wykorzystaie cyklodekstry, a w szczególoœci ich polimerów, jako oœików hydrofobowych substacji lecziczych do b³o lipidowych pomaga rozwi¹zaæ te problem. Zwiêkszeie rozpuszczaloœci w œrodowisku wodym hydrofobowych substacji lecziczych zwiêksza ich biodostêpoœæ oraz chroi substacjê leczicz¹ przed dzia³aiem soków o³¹dkowych w przypadku, gdy miejscem wch³aiaia jest doly odciek przewodu pokarmowego. pracowao ju metody otrzymywaia CD o charakterze hydrofobowym w postaci proszków, eli, b³o lub ywic [64, 69]. ajczêœciej stosuje siê pochod¹ -alkilow¹ otrzymywa¹ w reakcji pomiêdzy α-, β- i γ-cd a epichlorochydry¹. W badaiach a myszach wykazao brak toksyczoœci takich polimerów. Ze wzglêdu a du ¹ masê cz¹steczkow¹ ie wch³aiaj¹ siê oe z przewodu pokarmowego i s¹ wydalae z ka³em [64]. Miejsce wch³aiaia substacji lecziczej jest wa - ym kryterium w wyborze odpowiediego oœika. W chemioterapii owotworów iezbêde jest selektywe podaie leku do uk³adu limfatyczego z omiiêciem w¹troby. W tym celu Kaji i jego wspó³pracowicy [70] wykorzystali jako oœik dobrze rozpuszczal¹ w wodzie wielkocz¹steczkow¹ CD w po³¹czeiu z micelarym zwi¹zkiem powierzchiowo czyym oraz fluorouracylem prekursorem 5-fluorouracylu. Mechaizm wch³aiaia substacji lecziczej ze œwiat³a jelita grubego do uk³adu limfatyczego ie jest do koñca pozay, jedak uwa a siê, e odpowiedzialym za wch³aiaie jest zwi¹zek powierzchiowo czyy [64, 70]. Polimery dodaje siê tak e w celu modyfikowaia w³aœciwoœci leków. Dodatek polimeru o du ej lepkoœci, p. hydroksypropylocelulozy, do roztworu kompleksu CD-diazepam modyfikuje uwaliaie diazepamu wyd³u aj¹c czas, przez który stê eie leku utrzymywae jest a wysokim poziomie. Wykorzystaie polimerów o du ej lepkoœci i cyklodekstry pozwala rówie a zmiejszeie dawki lecziczej [64, 66, 69]. Biodegradowale polimery CD-aocz¹steczki wykorzystao m.i. do kompleksowaia zwi¹zków lecziczych. Duchee i wsp. [66] otrzymali polimer poli(izobutylocyjaoakrylatu) z β-cyklodekstryami. Zdoloœci kompleksuj¹ce tego polimeru w stosuku do predizolou wzros³y 130-krotie w porówaiu z sam¹ β-cd. Podoby wp³yw obserwowao tak e w przypadku iych steroidów [66]. PRLEKI WIELKCZ STECZKWE W klasyczej farmacji stosowaej fukcjouje pojêcie proleku, tj. zmodyfikowaej substacji lecziczej, która ulega w orgaizmie metabolizmowi do aktywego prekursora [5]. W ostatich latach pojawi³o siê pojêcie proleku wielkocz¹steczkowego (ag. macromolecular prodrugs, polymeric prodrugs), które ozacza makrocz¹steczkê zawieraj¹c¹ w swojej strukturze wbudowae cz¹steczki substacji lecziczej. Uwolioa w wyiku hydrolizy polimeru substacja leczicza staje siê farmakologiczie aktywa [17]. Cz¹steczki leków mog¹ byæ zwi¹zae z ³añcuchem polimeru jako podstawiki, grupy koñcowe lub mog¹ byæ te wbudowae w ³añcuch polimeru, jak to pokazuj¹ wzory odpowiedio (XVII), (XVIII) i (XIX). Przyk³adem proleku wielkocz¹steczkowego, którego ³añcuchy zakoñczoe s¹ fragmetem substacji leczi- 3 C C 2 C 2 m m F (XVII) (XVIII) (XIX) (XX)
418 PLIMERY 2007, 52, r 6 C 2 C Si(C 3 ) 2 (C 2 ) 3 C (XXI) czej, jest glikol polioksyetyleowy (ureta z 5-fluoroacylem) [wzór (XX)] [18, 19]. Fluorouracyl jest lekiem stosowaym miejscowo lub doustie w terapii owotworów przewodu pokarmowego, pêcherza moczowego i gruczo³u prostaty. Zay jest rówie prolek 5-fluorouracylu, w którym cz¹steczki substacji aktywej przy³¹czae s¹ jako podstawiki ³añcuchów polimerów wiylowych [wzór (XXI)] [20, 21]. Farmakokietyka wspomiaych proleków jest determiowaa budow¹ polimeru (szybkoœæ F hydrolizy w daym œrodowisku, podatoœæ a rozk³ad pod wp³ywem ezymów) i jego œredim ciê arem cz¹steczkowym (zdoloœæ do akumulacji we krwi, limfie, œledzioie, w¹trobie i iych orgaach). Polimery stosowae w sytezie proleków oraz produkty ich metaboliczego rozk³adu ie mog¹ byæ toksycze i ie mog¹ byæ kumulowae w orgaizmie. Poza tym, makrocz¹steczka w wyiku procesów metaboliczych powia uwaliaæ substacjê leczicz¹. Szerok¹ listê dotychczas opracowaych wielkocz¹steczkowych proleków przedstawioo w moografii [17]. WIELKCZ STECZKWE ŒRDKI PMCICZE STSWE W PRDUKCJI LEKÓW W techologii ró ych postaci leków (tabletek, kapsu³ek, systemów terapeutyczych, maœci, czopków) wy- T a b e l a 2. Przyk³ady wielkocz¹steczkowych œrodków pomociczych stosowaych w techologii postaci leku T a b l e 2. Examples of macromolecular auxiliary materials used i drug form techology Rodzaj œrodka pomociczego Zwi¹zki wielkocz¹steczkowe tworz¹ce rozpuszczale w wodzie kompleksy z substacjami lecziczymi oœiki hydrofilowe Solubilizatory hydrotropowe Œrodki dyspersyje i zwiêkszaj¹ce lepkoœæ Emulgatory iejoowe Emulgatory koloidale Œrodki wi¹ ¹ce Substacje rozsadzaj¹ce Substacje utrzymuj¹ce wilgoæ Substacje opóÿiaj¹ce rozpad Substacje wype³iaj¹ce B³ootwórcze substacje powlekaj¹ce Produkty do sporz¹dzaia maœci hydrofobowych Produkty do sporz¹dzaia maœci hydrofilowych Produkty do sporz¹dzaia eli Produkty do sporz¹dzaia czopków Substacje awil aj¹ce stosowae w kremach kosmetyczych Substacje czyszcz¹ce i poleruj¹ce (sk³adiki past do zêbów) Pow³oki ochraiaj¹ce tabletki i dra etki przed wilgoci¹ Œrodki stabilizuj¹ce emulsje i zawiesiy Substacje zmiejszaj¹ce sedymetacjê Polimer pochode celulozy, poliwiylopirolido, polioksyetyleoglikole poliwiylopirolido, polioksyetyleoglikole poliwiylopirolido skrobia, hydroksyetyloceluloza, hypromeloza, metyloceluloza, elatya, kwas poliakrylowy, alkohol poliwiylowy, poliwiylopirolido, karmeloza sodowa kopolimer polietyleoglikolu i polipropyleoglikolu pochode celulozy, poliwiylopirolido, elatya, kwas poliakrylowy polimery kwasu akrylowego, celuloza i jej pochode, alkohol poliwiylowy, poliwiylopirolido metyloceluloza, karboksymetoloceluloza, siecioway poliwiylopirolido skrobia karmeloza sodu, karboksymetylodekstra celuloza mikrokrystalicza alkohol poliwiylowy, metyloceluloza, hydropromeloza, karmeloza sodu, glikol polioksyetyleowy, poliwiylopirolido, octaoftala celulozy, bursztyia acetylocelulozy, ftala metylocelulozy, poliftala acetylowiylu, etyloceluloza, octa celulozy, poli(chlorek wiylu), poliamidy, ywice silikoowe polialkilosiloksay polioksyetyleoglikol kwas poliakrylowy, alkohol poliwiylowy, metyloceluloza, karmeloza sodowa, hydroksyetyloceluloza, hypromeloza polioksyetyleoglikol, kopolimery tleku etyleu i tleku propyleu chitoza, chitya, hyrolizaty protei, polioksyetyleoglikol, silikoy poli(metakryla metylu), poli(chlorek wiylu) kopolimer octau wiylu i,-dietylowiyloamiy, kopolimer ftalau wiylu i octau wiylu polimery kwasu akrylowego, celuloza i jej pochode celuloza i jej pochode
PLIMERY 2007, 52,r6 419 korzystuje siê szereg wielkocz¹steczkowych substacji pomociczych, które w zale oœci od w³aœciwoœci fizykochemiczych spe³iaj¹ ró ¹ rolê. Przyk³ady takich zastosowañ obejmuj¹ce zarówo polimery aturale i ich modyfikowae pochode, jak i polimery sytetycze zestawioo w tabeli 2. PDSUMWIE Jak wykazao w iiejszej pracy postêp we wspó³czesej farmacji ie jest mo liwy bez powszechego wykorzystaia aturalych i sytetyczych zwi¹zków wielkocz¹steczkowych. W ajbli szych latach ale y spodziewaæ siê itesyfikacji prac ad owymi postaciami leków, p.: liposomów do podawaia do ylego, iych preparatów z cyklodekstryami, owych systemów terapeutyczych oraz proleków wielkocz¹steczkowych. pracowaie owych preparatów lecziczych bêdzie wymaga³o rówie wzmo oych badañ w obszarze chemii i techologii polimerów biomedyczych. Sk³adamy serdecze podziêkowaia Pau Prof. dr hab. i. Zbigiewowi Florjañczykowi za cee uwagi i merytorycz¹ dyskusjê podczas opracowaia iiejszego artyku³u. LITERTUR [1] Florjañczyk Z., Peczek S.: Chemia polimerów, Wydawictwo Politechiki Warszawskiej, Warszawa 1998, tom III, wyd. I. [2] Papamatheakis J. D., Schultz R. M., Chirigos M.., Massicot J. G.: Cacer Treat Rep. 1978, 62, 1845. [3] Toese.., Karlse J.: Drug Dev. Id. Pharm. 2002, 28, 621. [4] Zejca., Gorczyca M.: Chemia leków, Wydawictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002, wyd. II zmieioe. [5] Jaicki S., Fiebig., Szitowska M.: Farmacja stosowaa, Wydawictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002, wyd. IV popr. i uzupe³ioe. [6] Graham P. L.: Chemia medycza, WT, Warszawa 2003. [7] Markiewicz Z., Kwiatkowski Z.. Bakterie, atybiotyki, lekooporoœæ, PW, Warszawa 2001. [8] Uhrich K. E., Caizzaro S. M., Lager R. S.: Chem. Rev. 1999, 99, 3181. [9] Erta G., Karasulu E., Demirtas D., rici M., Gueri T.: J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49, 229. [10] Cardamoe K., Lofthouse S.., Lucas J. C., Lee R. P., Dooghue M., Brado M. R.: J. Cotrol. Rel. 1997, 47, 205. [11] Sitzel M. B., Beratchez S. F., Tabatabay C., Gury R.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 1996, 42, 358. [12] Ulbrich K., Strohalm J., Subr V., Plocova D., Duca R., Rihova B.: Macromol. Symp. 1996, 103, 177. [13] Matthews S. E., Pouto C. W., Threadgill M. D.: dva. Drug Delivery Rev. 1996, 18, 219. [14] uag S. J., o L.-., og E., Kitche.: Biomaterials 1994, 15, 12 437. [15] La P.., Coreillie S., Schacht E., Davies M., Shard.: Biomaterials 1996, 93, 2273. [16] Schlerholz J..: Biomaterials 1997, 18, 635. [17] uchi T., hya Y.: Prog. Polym. Sci. 1995, 20, 211. [18] uchi T., Yuyama., Vogl.: J. Macromol. Sci., Part : Pure ppl. Chem. 1987, 24, 1011. [19] uchi T., agihara Y., Takahashi K., Takao Y., Igarashi I.: Drug Desig Disc. 1992, 9, 93. [20] uchi T., agita K., Kawashima M., Ioi T., Tashiro T.: J. Cotrol. Rel. 1988, 8, 141. [21] uchi T., agita K., Kawashima M., Ioi T., Tashiro T.: J. Bioact. Comp. Polym. 1988, 3, 53. [22] Merkli., Tabaabay C., Gury R., eller J.: Prog. Polym. Sci. 1998, 23, 563. [23] S³omkowski S., Sosowski S., Gadziowski M.: Polimery 2002, 47, 485. [24] S³omkowski S., Sosowski S., Gadziowski M., Pichot C., Elaissari.: Macromol. Symp. 2000, 150, 259. [25] S³omkowski S., Sosowski S., Gadziowski M.: Polym. Degrad. Stab. 1998, 59, 153. [26] ukaszczyk J., Cebulska.: Macromol. Symp. 2001, 164, 71. [27] ukaszczyk J., Cebulska.: Macromol. Symp. 2001, 164, 71. [27] ukaszczyk J., Jaszcza K.: Macromol. Chem. Phys. 2002, 203, 301. [28] Plichta., Florjañczyk Z., Rokicki G.: Polimery 2005, 50, 537. [29] Florjañczyk Z., Plichta., Sobczak M.: Polymer 2006, 47, 1081. [30] Kura W., Florjañczyk Z., Listoœ T., Sobczak M., Dêbek C.: Polimery 2001, 46, 602. [31] Paw³owski P., Rokicki G.: Polymer 2004, 45, 3125. [32] S³omkowski S.: Polimery 2006, 51, 87. [33] S³omkowski S., Gadziowski M., Sosowski S., Radomska-Galat I.: Polimery 2005, 50, 546. [34] S³omkowski S., Gadziowski M., Sosowski S., De Vita C., Pucci., Ciardelli F., Jakubowski W., Matyjaszewski K.: Macromol. Symp. 2005, 226, 239. [35] Müller R.., ildebrad G. E.: Techologia owoczesych postaci leków, Wydawictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998, wyd. I. [36] Koch., Merkle. P.: cta Pharm. Techol. 1985, 31, 197. [37] ukaszczyk J., Urbaœ P.: J. Microecaps. 1998, 15, 609. [38] adgraft J.: It. J. Pharm. 1996, 135, 1. [39] Ma M., Chag C., Lee P.., Broma T., Cleary G. W.: J. Cotrol. Rel. 1996, 27, 59. [40] Mokhouse D. C., ug. S.: Drug Dev. Id. Pharm. 1998, 14, 183. [41] Fagerström K.., Säwe U., Toese P.: J. Drug Dev. 1993, 5, 191. [42] o., Chie Y.W.: Drug Dev. Id. Pharm. 1993, 19, 295. [43] Li S. S., Chie Y. W., uag W. C., Li C.., Chueh C. L., Che R. R. L., su T. M., Jiag T. S., Wu J. L., Valia K..: Drug Dev. Id. Pharm. 1993, 19, 2765. [44] De Mey C., Eterlig D., Ederhoft M., Wesche., sterwald.: Drug Res. 1989, 39, 1505. [45] De Mey C., Meieke I., Eerlig D., Rehbock C., sterwald.: Drug Res. 1989, 39, 1508. [46] Liedtke R. K., Chie L. S., Magold B., aase W.: Drug Res. 1989, 39, 1501. [47] Saders S. W.: J. Cotrol. Rel. 1996, 39, 389. [48] Prausitz M. R., Pliquett U., Lager R., Weaver J. C.: Pharmaceut Res. 1994, 11, 1834. [49] Prausitz M. R.: dva. Drug Delivery Rev. 1996, 18, 395. [50] Simoi J. P.: J. Cotrol. Rel. 1995, 33, 125. [51] Satus G. C., Baker R. W.: J. Cotrol. Rel. 1993, 25, 1. [52] Walter K.., Tamaro R., livi., Burger P. C., Brem.: eurosurgery 1995, 37, 1129. [53] Dag W., Colvi. M., Brem., Saltzma W. M.: Caces Res. 1994, 54, 1729. [54] Katayama., Taaka R., ho Y., Ueda C., oujou T., Takada K.: It. J. Pharm. 1995, 115, 87. [55]
420 PLIMERY 2007, 52, r 6 Wageaar B. W., Muller B. W.: Biomaterials 1994, 15, 49. [56] Coforti., Bertai S., Lussigoli S., Grigolii L., Terze M., Lora S., Caliceti P., Marsylio F., Veroese F. M.: J. Pharm. Pharmacol. 1996, 48, 468. [57] Katala W., Kiget R., Va de Mooter G., Samy C.: J. Pharm. Pharmacol. 1996, 139, 187. [58] Schierholz J. M., Rump., Pulverer G.: Drug Res. 1997, 47, 70. [59] Falk R., Radolph T. W., Meyer J. D., Kelly R. M., Maig M. C.: J. Cotrol. Rel. 1997, 44, 77. [60] Ye W. P., Chie Y. W.: J. Cotrol. Rel. 1996, 41, 259. [61] Johso. L., Clelad J. L., Lee. J., Charis M., Dueas E., Jaworowicz W., Shepard D., Shahzamai., Joes. J., Putey S. D.: at. Med. 1996, 2, 795. [62] Maiar M., Domb., affer., Shah J.: J. Cotrol. Rel. 1994, 31, 55. [64] Uekama K., tagiri M.: Critical Reviews i Therapeutic Drug Carrier Systems, CRC Press, Boca Rato 1987. [65] Uekama K., arisawa S., Irie T., tagiri M.: J. Icl. Pheom. 1984, 1, 309. [66] Duchee D., Wouessidjewe D., Pochel G.: J. Cotrol. Rel. 1996, 62, 263. [67] Va Doore.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 1993, 39, 133. [68] Loftsso T., Brewster M. E.: J. Pharm. Sci. 1996, 85, 1017. [69] Frommig K.-., Szejtli J.: Cyclodextris i Pharmacy, Kluwer cademic Press, Bosto 1994. [70] Kaji Y., Uekama K., Yoshikawa., Takada K., Muraishi S.: It. J. Pharm. 1985, 24, 79. trzymao 4 V 2006 r.