Systemy terapeutyczne (ang. Drug Delivery System)

Transkrypt

1 Systemy terapeutyczne (ang. Drug Delivery System) System terapeutyczny to urządzenie lub postać leku uwalniająca (dozująca) substancję aktywną ze ściśle określoną szybkością w ściśle określonym czasie, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. 1

2 Klasyfikacja DDS ze względu na mechanizm uwalniania API Systemy kontrolowane rozpuszczaniem (Dissolution controlled systems) kontrolowane dyfuzją (Diffusion controlled systems) matrycowe zbiornikowe kontrolowane osmozą Kontrolowane środowiskiem (ph, temperatura, lepkość) Inne (o różnej gęstości) 2

3 Systemy kontrolowane rozpuszczaniem Wykorzystujące szybkość rozpuszczania (tabletki, kapsułki, polimeru) jako czynnika kontrolującego w uwalnianiu API Obniżenie szybkości rozpuszczania materiału prowadzi do spowolnienia uwalniania API Substancje (API) słabo rozpuszczalne w wodzie (np. kwas mefenamowy i digoksyna) mogą być używane jako naturalne produkty o kontrolowanym uwalnianiu 3

4 Systemy kontrolowane dyfuzją Szybkość uwalniania API zależy od jej dyfuzji przez inertne bariery membranowe, zwykle nierozpuszczalne w wodzie polimery Systemy matrycowe zbiornikowe Dyfuzja może mieć miejsce: W makroskali przez pory matrycy polimerowej Na poziomie molekularnym przejście API między łańcuchami polimerowymi 4

5 Systemy kontrolowane dyfuzją Systemy matrycowe (monolityczne) API rozproszona wewnątrz inertnej matrycy polimerowej API w zewnętrznej części matrycy eksponowana na wodny roztwór, rozpuszcza się i dyfunduje t Zalety: 1. Łatwiejszy do wytworzenia niż system zbiornikowy 2. Można dostarczać związki o dużej masie molowej Wady: 1. Trudności z uzyskaniem kinetyki uwalniania zerowego rzędu 2. Usunięcie pozostałej matrycy jest niezbędne (polimery niebiodegradowalne) 5

6 Systemy kontrolowane dyfuzją Systemy zbiornikowe API tworzy rdzeń otoczony przez obojętną membranę polimerową (kapsułki, mikrokapsułki, liposomy) t Zalety: 1. Możliwe uwalnianie zgodne z kinetyką zerowego rzędu 2. Natura i grubość membrany warunkuje szybkość uwalniania API z systemu Wady: 1. Potencjalnie toksyczne gdy system ulegnie uszkodzeniu mechanicznemu 2. API o dużej masie molowej nie mogą być dostarczane 3. Wysokie koszty wytworzenia 6

7 Systemy kontrolowane środowiskiem Polimery powiększają się /kurczą się pod wpływem środowiska otaczającego system dostarczania API Wrażliwość na zmiany: ph, temperatury i siły jonowej 7

8 Systemy kontrolowane osmotycznie Specjalny typ systemów rezerwuarowych, w których umieszczane są API aktywne osmotycznie API absorbują wodę z otaczającego medium przez półprzepuszczalną membranę Ciśnienie osmotyczne jest siłą napędową do uwalniania API ze stałą szybkością Systemy OROS (ang. Oral Osmotic System) Jednokomorowe Dwukomorowe Trójkomorowe 8

9 System jednokomorowy (OROS) elementarna pompa osmotyczna API rozpuszczalne w wodzie Błona półprzepuszczalna dla wody i nieprzepuszczalna dla API Wypchnięcie API w wyniku wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego 9

10 System dwukomorowy typu OROS-push-pull API nierozpuszczalne w wodzie Wypchnięcie API w wyniku wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego substancji osmotycznie czynnej np. NaCl 10

11 System trójkomorowy Do systemów z jedną API w dwóch różnych stężeniach lub z dwoma różnymi API 11

12 Systemy o uwalnianiu celowanym terapia celowana żołądek jelita * Z wykorzystaniem postaci o różnej gęstości * Forma: peletki (z BaSO 4 ) przylegające do dna żołądka o większej gęstości niż gęstość soku żołądkowego * Z wykorzystaniem bioadhezji do ścian żoładka * Wykorzystanie polimerów bioadhezyjnych: metyloceluloza, chitozan, * Forma: tabletki, mikrosfery, granulaty w kapsułkach * Z wykorzystaniem specyficznych enzymów * Wykorzystanie polimerów wrażliwych na działanie enzymów: chitozan, pektyny, liniowe poliuretany * API: hormony peptydowe, estradiol, insulina antybiotyki, * Forma: kapsułki 12

13 Przedłużony czas działania API Brak interakcji z żywnością Zalety terapii celowanej Umiejscowienie API w określonym miejscu przewodu pokarmowego Szybkość uwalniania API nie zależy od czasu przebywania Poprawa biodostępności API Zapewnienie ochrony API przed działaniem soku żołądkowego lub pepsyny 13

14 Drogi podania DDS: Systemy terapeutyczne Doustny system terapeutyczny Wrażliwość na zmiany ph (kwaśne żołądek, lekko zasadowe jelita, zasadowe - dwunastnica) Odpowiednio krótki czas degradacji nośnika Wrażliwość na działanie enzymów Transdermalny system terapeutyczny Możliwość przenikania przez skórę API (związki niejonowe) Substancję ulegające hydrolizie w żołądku w krótkim czasie Implantacyjny system terapeutyczny Substancje, które mogą długo przebywać w organizmie Głównie przeciwbakteryjne i przeciwbólowe

15 Leki mukoadchezyjne Adhezja - łączenie się ze sobą powierzchniowych warstw ciał fizycznych lub faz (stałych lub ciekłych) Bioadhezja - Stan łączenia się dwóch różnych materiałów, z których przynajmniej jeden jest substancją pochodzenia naturalnego Mukoadhezja - jest złożonym zjawiskiem wielostopniowego łączenia się materiału i błony śluzowej 15

16 Budowa błony śluzowej

17 Budowa mucyny :

18 Mechanizm mukoadhezji :

19 Polimery o właściwościach mukoadhezyjnych : I generacja polimerów CMC sodium sól sodowa karboksymetylocelulozy Carbopol sieciowane homopolimery/kopolimery kwasu akrylowego Policarbophil sieciowany homopolimer kwasu akrylowego

20 Tiomery (II generacja polimerów) - grupa syntetycznych polimerów mukoadhezyjnych posiadająca w łańcuchach bocznych wolne grupy tiolowe; - silne właściwości mukoadhezyjne zawdzięczają silnym, kowalencyjnym wiązaniom disulfidowym z cysteiną (obecnej w mucynie); a) Otrzymanie tiomeru b) Mechanizm wiązania polimeru z mucyną, obecną w błonie śluzowej

21 Przykładowa aplikacja mukoadhezyjna tabletka podpoliczkowa

22 Jakie mamy przykładowe aplikacje mukoadhezyjne? 1) Podjęzykowe Glyceryl trinitrate, zapobieganie napadom dławicy sercowej 2) Oczne Pilocarpine hydrochloride, 4% żel, obniża ciśnienie śródgałkowe w jaskrze 3) Podpoliczkowe Buccastem, prochlorperazine maleate, lek na nudności i wymioty

23 Transdermalny system terapeutyczny Powierzchniowy Substancja jest dostarczana do warstwy podstawnej i/lub warstwy kolczystej naskórka Transdermalny Substancja jest dostarczana do skóry właściwej, a stamtąd przedostaje się do krwi. Do podawania hormonów

24 Implantacyjny system terapeutyczny Soczewki wewnątrzgałkowe Soczewki kontaktowe Protezy przełyku Sztuczne zastawki serca Łączniki kości Protezy stawów Steny do plastyki naczyniowej Uwalnianie terapeutyku odbywa się w wyniku powolnej dyfuzji API.

25 Rusztowania (skafoldy) Drobno zmielone sole nieorganiczne 1. ΔT 2. H 2 O P.X.Ma, Materials Today, 30, (2004)

26 Od rusztowania do implantacji Rusztowanie polimerowe (zrąb polimerowy) Komórki: -Krwiotwórcze -Chrzastkotwórcze -Nabłonka -Wątroby Kultura tkankowa Implantacja in vivo

27 Skafoldy jako nośniki API Nośnik czynników wzrostu komórek antybiotyków API przeciwzapalnych i przeciwbólowych API przeciwgruźliczych 27

28 Biomateriały na implanty kości nanotechnologia mikrostruktura biomateriału matrycy jest możliwie podobna do kości (tzn. w skali nano nm). porowata API P.X. Ma, Materials Today May 2004, 30. hydroksyapatytu

29 Przykłady zastosowań polimerów w lekach o przedłużonym działaniu System terapeutyczny transdermalny doustny Polimer kopolimer octanu winylu i etylenu, polimetakrylany, poli(glikol etylenu) poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliakryloamidy, polisiloksany, homo- i kopolimery laktydu i glikolu API hormony, nikotyna, nitrogliceryna acetazolamid, chlorek potasu, okseprenolol, nifedypina, glipizyd, oczny kopolimer octanu winylu i etylenu poliskarpina implantacyjny silikony, kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego hormony 29

30 Podanie do Centralnego Układu Nerwowego największe wyzwanie farmacji Trudności w pokonaniu bariery krew-mózg. bariera krew-mózg jest naturalną barierą ochronną mózgu zabezpiecza układu nerwowy przed szkodliwymi czynnikami umożliwia selektywny transport substancji z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego jest nieprzepuszczalna dla około 98% API Niemożliwość pokonania bariery krew-mózg często jest powodem niepowodzenia badań klinicznych wielu API o bardzo dużej aktywności w badaniach in vitro. 30

31 Metody pozwalające na ominiecie bariery krewmózg: techniki inwazyjne techniki nieinwazyjne chemiczne biologiczne koloidalne pozostałe (donosowe i jonoforetyczne). Pokonanie bariery krew-mózg jest możliwe dzięki modyfikacji powierzchni nośnika (posiada biologiczne receptory i promotory przenikania) zmniejszenie rozmiaru cząstek nośnika, nanosfery ( nm), liposomy 31

32 Leczenie nowotworów 32

33 Metody leczenia nowotworów: zabieg chirurgiczny usuniecie guza lub chorej tkanki radioterapia niszczenie komórek nowotworowych przez napromieniowanie terapie biologiczne m.in. immunoterapia mająca na celu skierowanie sił układu odpornościowego organizmu na walkę z nowotworem blokowanie lub wspomaganie działania hormonów hormony wpływają na szybkość wzrostu nowotworu, tempo podziałów i obumierania komórek przeszczepianie szpiku zazwyczaj nie jest to zasadnicza metoda leczenia, lecz stosuje się ją w celu wzmocnienia uk ładu krwiotwórczego pacjenta osłabionego wysokimi dawkami promieniowania lub leków chemioterapeutycznych. chemioterapia leczenie za pomocą związków chemicznych zabijających komórki nowotworowe. 33

34 Leczenie nowotworów terapia celowana TERAPIA CELOWANA - idealny lek przeciwnowotworowy powinien być cząsteczką która rozpoznaje i wybiórczo atakuje komórki raka nie wpływając znacząco na zdrowe tkanki. Powinien trafiać w wybrane miejsca bądź właściwości komórki (nazywane celami ), które muszą być przedtem dokładnie poznane i określone, a także możliwe do zidentyfikowania prostymi testami. 34

35 35

36 36

37 Literatura Muller R. H., Hildebrand G.E, Technologia nowoczesnych postaci leków, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Janicki, S.; Fiebig, A.; Sznitowska, M. Farmacja Stosowana, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, wyd. IV, Warszawa 2002 Duda A., Penczek S. Polimery, 2003, 48 (1), 16. Sobczak M., Olędzka, E., Kołodziejewski W. L., Kuźmicz R. Polimery, 2007, 52, 411. Martinho N., Damage Ch., Pinto Reis C. J. Biomat. Nanobiotech. 2011, 2, 510. Nabakayashi N. Macromol. Symp., 2000, 159, 27. Zhao L., Li H., Shi Y., Wang G., Liu L., Su Ch., Su R. Int. J. Nanomed., 2015, 10, 245. Tang Y.; Singh J. Int. J. Pharm. 2008, 1-2, 119. Nevozhay D., Kańska U., Budzyńska R., Boratyński J. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2007, 61, 350. Wieczorek K., Niewiarowska, U Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2012, 66,