PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 371 379 AGNIESZKA WIERZBOWSKA, AGNIESZKA PLUTA, TADEUSZ ROBAK Standardy diagnostyki i leczenia ostrej białaczki szpikowej u dorosłych według wytycznych European LeukemiaNet Standards of diagnostic and treatment procedures in adult patients with acute myeloid leukemia according to European LeukemiaNet Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Na przestrzeni ostatnich lat dokonał się istotny postęp wiedzy dotyczącej molekularnych zjawisk patogenezy ostrej białaczki szpikowej i ich znaczenia prognostycznego. Poznanie tych zjawisk przyczyniło się do zastosowania terapii celowanej, opartej na molekularnych patomechanizmach. Poniższy artykuł przedstawia aktualne wytyczne rozpoznania i leczenia ostrej białaczki szpikowej u chorych poniżej 60 roku życia opracowane przez ekspertów z European LeukemiaNet. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa Rozpoznanie Rokowanie Leczenie SUMMARY During recent years a considerable progress has been made in the molecular pathogenesis of AML and in defining new diagnostic and prognostic markers. Furthermore novel therapies are now being developed that target disease associated molecular markers. This article presents the current recommendations of the European LeukemiaNet experts for diagnosis and treatment AML in adult patients under 60 years of age. KEY WORDS: Acute myeloid leukemia Diagnosis Prognosis Treatment WSTĘP Ostra białaczka szpikowa (AML; acute myeloid leukemia) jest chorobą, w której dochodzi do klonalnej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych, wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo komórki hematopoetycznej. Naciekanie szpiku przez komórki białaczkowe powoduje wyparcie prawidłowych układów krwiotwórczych. Najważniejsze objawy kliniczne AML są konsekwencją wyparcia prawidłowej hematopoezy i związane są z niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią [1, 2]. W ostatnich latach dzięki wprowadzeniu nowych technik (immunofenotypizacji, cytogenetyki, biologii molekularnej) dokonał się istotny postęp w diagnostyce AML [3]. Dało to podstawy do stworzenia przez WHO nowej, aktualnie obowiązującej klasyfikacji ostrych białaczek. Klasyfikacja WHO 2008 uwzględnia nie tylko cechy morfologiczne komórek białaczkowych, ale także ich charakterystykę immunofenotypową, genetyczną oraz wspólne dla poszczególnych podtypów cechy kliniczne [2].
372 A. WIERZBOWSKA i wsp. STANDARDY DIAGNOSTYKI AML U DOROSŁYCH Minimalny panel badań niezbędny do diagnostyki AML przedstawiono w Tabeli 1 [4]. Tabela 1. Wykaz badań niezbędnych do diagnostyki AML (wg ustaleń European LeukemiaNet i WHO 2008) Table 1. Tests to establish a diagnosis of AML (according to European LeukemiaNet and WHO 2008) Morfologia + rozmaz (200 leukocytów) Badania diagnostyczne Mielogram z oceną odsetka dysplazji w poszczególnych liniach 50% lub < 50% (ocena 500 komórek jądrzastych) Trepanobiopsja (zalecana wg rekomendacji WHO 2008) Immunofenotyp: (optymalny panel badań, Tabela 2) Cytogenetyka klasyczna + FISH Badania molekularne RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, MLLT3-MLL, DEK-NUP214 Mutacje FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, 1. Morfologia szpiku i krwi obwodowej Podstawowe znaczenie dla rozpoznania ostrej białaczki ma badanie cytologiczne szpiku kostnego. Trepanobiopsja szpiku nie jest rutynowym badaniem, jednakże powinna być wykonana w przypadku braku możliwości uzyskania adekwatnego materiału do badania w biopsji aspiracyjnej np.: w tzw. punkcji suchej. Preparaty szpiku i krwi obwodowej po zabarwieniu metoda May-Grunwald-Giemsa lub Wright- Giemsa poddawane są ocenie morfologicznej. Panel ekspertów LeukemiaNet rekomenduje ocenę morfologiczną co najmniej 200 leukocytów w rozmazie krwi obwodowej i co najmniej 500 krwinek jądrzastych w preparatach szpiku kostnego zawierających grudki. Do rozpoznania AML niezbędne jest stwierdzenie co najmniej 20% komórek blastycznych (mieloblastów, monoblastów, promonocytów lub megakarioblastów) w szpiku lub krwi obwodowej. Wyjątkiem są białaczki z powtarzalnymi aberracjami cytogenetycznymi: t(8;21), inv(16), t(16; 16) lub t(15; 17), w których stwierdzenie w/w aberracji jest wystarczające do postawienia rozpoznania, niezależnie od liczby blastów w szpiku i/lub krwi. Przez wiele lat barwienia cytoenzymatyczne (POX, Sudan czarny, PAS, NSE) były rutynowo stosowane w celu dokładnego ustalenie podtypu morfologicznego choroby. Obecnie metody te są coraz częściej wypierane przez nowoczesne badania immunofenotypowe za pomocą wielokolorowej (zwykle 3- lub 4- kolorowej) cytometrii przepływowej [4]. 2. Badanie immunofenotypowe Analiza ekspresji szerokiego panelu antygenów jest konieczna do potwierdzenia podejrzenia ostrej białaczki, a także do prawidłowego rozróżnienia danego typu rozrostu [2]. Minimalny panel markerów cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki AML i białaczek o mieszanym fenotypie (MPAL; mixed Phenotype acute leukemia) przedstawiono w Tabeli 2. Za obecność danego markera w AML przyjmuje sie jego ekspresje na co najmniej 20% komórek białaczkowych. Jednakże, dla niektórych markerów (CD3 cyt, MPO, TdT, CD34, CD117) niższy poziom ekspresji ( 10% komórek
Standardy diagnostyki i leczenia obsz 373 białaczkowych) jest wystarczający dla stwierdzenia ich obecności w AML [5]. W ostatnich latach cytometria przepływowa coraz częściej wykorzystywana jest do oceny minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease; MRD). Badanie to polega na immunofenotypowej ocenie zestawu antygenów charakteryzujących dany klon białaczkowy tzw. LAIP (leukemia associated immunophenotype). W praktyce duża zmienność i różnorodność ekspresji antygenów liniowych na komórkach białaczkowych znacznie komplikuje rutynową ocenę MRD. Zestawów tych antygenów jest dobierany indywidualnie dla każdego chorego. Wykorzystanie jednoczesnej oceny czterech lub więcej antygenów w cytometrii przepływowej zapewnia czułość badania MRD na poziomie 10 3 10 6 [5]. Tabela 2. Panel markerów cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki AML Table 2. Panel of markers necessary for diagnosis of AML Linia Markery prekursorowe Markery granulocytarne Markery monocytowe: Markery megakariocytowe: Markery erytroidalne Marker CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR CD13, C15, CD16, CD33, CD65, cmpo CD11c, CD14, CD64, CD4, CD11b, CD36, NG2homolog, lizozym, NSE CD41(gpIIb/IIIa), CD61(gpIIIa), CD42(gp1b) CD235a (GfA) 3. Badania genetyczne Ocena anomalii genetycznych klonu białaczkowego za pomocą klasycznej cytogenetyki, analizy metodą FISH lub za pomocą metod molekularnych (PCR) jest bardzo ważnym elementem diagnostyki AML [2, 4, 6]. Cytogenetyka: Aberracje cytogenetyczne stwierdza się u około 55% chorych a kariotyp klonu białaczkowego w chwili rozpoznania jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym w AML [6, 7]. Konwencjonalna analiza cytogenetyczna tzw. metoda prążkowa jest niezbędnym elementem dla diagnostyki AML i podstawą klasyfikacji WHO 2008. Ogólnie przyjętą zasadą jest ocena co najmniej 20 metafaz z hodowli komórek szpiku kostnego. Obecność jednej z siedmiu aberracji cytogenetycznych [t(8;21), inv(16) lub t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3) lub t(3;3) t(1;22)] warunkuje rozpoznanie I kategorii białaczek wg klasyfikacji WHO: AML z powtarzalnymi aberracjami genetycznymi. Szereg zaburzeń cytogenetycznych jest wystarczający do rozpoznania II kategorii wg klasyfikacji WHO AML z cechami zależnymi od MDS (Tabela 3) [4]. Tabela 3. Aberracje cytogenetyczne związane z mielodysplazją Table 3. Myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities Aberracje cytogenetyczne Kariotyp złożony ( 3 niezależne aberracje) Anomalie niezrównoważone 7/del(7q) 5 i (17) lub t(17p) 13 lub del (13)q del(11q) del(12p) lub t(12p) del(9q) Idic(X)(q13) Anomalie zrównoważone t(11;16) t(3;21) t(1;3) t(2;11) t(5;12) t(5;7) t(5;17) t(5;10) t(3;3)
374 A. WIERZBOWSKA i wsp. Molekularna cytogenetyka: Technika FISH (Fluorescence In Situ Hybrydization) jest coraz częściej wykorzystywana jako metoda uzupełniająca klasyczną cytogenetykę metodą prążkową. Pozwala ona na identyfikację chromosomów markerowych, translokacji złożonych lub ukrytych oraz aberracji liczbowych. Ponadto stwarza możliwość wykrycia powtarzalnych aberracji genetycznych (RUNX1- RUNX1T1; CBF-MYH11, MLL i EVI1) lub delecji chromosomu 5q i 7q. FISH jest często niezbędny do identyfikacji partnerskich genów fuzyjnych w translokacjach 11q23 [4]. Porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH, comparative genomic hybrydization) jest metodą cytogenetyki molekularnej, w której genomowy DNA komórek białaczkowych znakowany fluorochromem hybrydyzuje na zasadzie konkurencji z kontrolnym genomowym DNA, znakowanym innym fluorochromem do prawidłowego DNA wzorcowych preparatów cytogenetycznych. CGH pozwala na wykrycie submikroskopowych delecji o wielkości 5 10 Mbp lub naddatków chromosomowych o wielkości 2 3 Mbp. Może być wykonywana jako badanie uzupełniające konwencjonalną cytogenetykę i FISH. CGH nie jest jednak metodą stosowaną rutynowo, ze względu na brak możliwości analizy aberracji zrównoważonych. Genetyka molekularna: W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w rozwoju technik molekularnych pozwalających identyfikować nowe zaburzenia genetyczne. Stale rośnie liczba poznanych aberracji genetycznych (mutacji, rearanżacji, amplifikacji) odgrywających istotną rolę w procesie leukemogenezy, co skutkuje lepszym poznaniem patogenezy AML [7 10]. Według rekomendacji European LeukemiaNet zarówno szpik kostny jak i krew obwodowa powinny być zabezpieczone do badań molekularnych metodą RT-PCR na obecność znanych genów fuzyjnych (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, MLLT3-MLL, DEK-NUP214) oraz somatycznych mutacji związanych z białaczką (np. FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, c-kit) [4]. Badania genomu: Nowe techniki badania genomu takie jak badanie profilu ekspresji genów (GEP; gene expression profiling) czy badanie profilu ekspresji mikro-rna, mają coraz większe znaczenie w odkrywaniu nowych podgrup patogenetycznych i rokowniczych AML [4]. Model rozwoju AML teoria,,dwóch zdarzeń Mutacje związane z transkrypcją (Klasa I) np. RUNX1/RUNX1T1 CBFb MYH11 PML RARa MLL (11q23) MLL PTD Mutacje aktywujące kinazy tyrozynowe (Klasa II) np. FLT3, c-kit N- and K RAS BCR ABL JAK2 TEL PDGFbR blok różnicowania zwiększona + proliferacja AML Gilliland DG. Curr Opin Hematol. 2001;8:189 191
Standardy diagnostyki i leczenia obsz 375 Wyniki badań molekularnych nad genomem dały podstawę hipotezie dwóch zdarzeń ( two-hit model of leukomogenesis ), dotyczącej ilości i rodzaju aberracji genetycznych w loci genów kontrolujących kluczowe dla komórki procesy [3, 8]. Hipoteza ta zakłada, że do powstania transformacji białaczkowej niezbędne jest współistnienie mutacji aktywującej szlaki przekazywania sygnału (klasa II) i w konsekwencji stymulującej proliferację i/lub przeżycie białaczkowej komórki prekursorowej oraz aberracji genetycznej modulującej funkcje czynników transkrypcyjnych lub ich ko-aktywatorów (klasa I), odpowiedzialnej za nieprawidłowe różnicowanie komórek [3] (Rycina 1). BADANIA DIAGNOSTYCZNE PRZED ROZPOCZĘCIEM TERAPII Po ustaleniu rozpoznania, a przed rozpoczęciem leczenia chorych na OBS należy wykonać badania oceniające stan ogólny chorego i ryzyko ciężkich powikłań związanych z chemioterapią (Tabela 4) [4]. Badanie antygenów HLA powinno być przeprowadzone podczas rozpoznania, aby nie tracić czasu na poszukiwanie dawcy u chorych, u których nie uzyskano całkowitej remisji (CR). Tabela 4. Badania dodatkowe niezbędne do wykonania przed rozpoczęciem leczenia Table 4. Additional tests/procedures before beginning of chemotherapy Badania: Wywiad (demograficzny i medyczny) Ocena stanu ogólnego (ECOG/WHO) Ocena chorób współistniejących (HCTCI-Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index) Badania laboratoryjne Biochemia: mocznik, kreatynina, kwas moczowy, Na, K, Ca, glukoza, bilirubina, AST, ALT, FZ, LDH, CK, białko, cholesterol, TGL Koagulogram: APTT, PT, INR, Badanie ogólne moczu Test ciążowy (u kobiet w wieku rozrodczym) Badania wirusologiczne (WZW A, B, C, HIV) Rtg klatki piersiowej EKG + ECHO (w razie potrzeby) Punkcja lędźwiowa (jedynie u chorych z podejrzeniem zajęcia CUN) ZASADY LECZENIA AML U CHORYCH PONIŻEJ 60 ROKU ŻYCIA 1. Czynniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie Czynniki prognostyczne można podzielić na te, które zależą od pacjenta oraz czynniki zależne od charakterystyki klonu białaczkowego [4]. Do najważniejszych czynników predykcyjnych zależnych od pacjenta i wpływających na skuteczność leczenia należą: 1. stan ogólny chorego 2. wiek 3. stężenie albumin, bilirubiny i kreatyniny w surowicy 4. współistniejące choroby Do najważniejszych czynników prognostycznych zależnych od klonu białaczkowego zalicza się anomalie cytogenetyczne i molekularne. Propozycje prognostyczej kwalifikacji cytogenetycznomolekularnej przedstawiono w Tabeli 5.
376 A. WIERZBOWSKA i wsp. Tabela 5. Klasyfikacja cytogenetyczno-molekularna zaproponowana przez European LeukemiaNet. Table 5. Cytogentic-molecular classification of AML according to European LeukemiaNet recommendations. Dane kliniczne rokowanie Zaburzenia genetyczne Korzystne t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ-MYH11 NPM1 mut /FLT3-ITD - (prawidłowy kariotyp) CEBPA mut (prawidłowy kariotyp) Pośrednie-I NPM1 mut /FLT3-ITD + wtnpm1/flt3-itd + wtnpm1/flt3-itd - pozostałe białaczki z prawidłowym kariotypem z wyłączeniem sklasyfikowanych w grupie korzystnego rokowania. Pośrednie-II t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL zaburzenia cytogenetyczne niesklasyfikowane jako korzystne lub niekorzystne Niekorzystne inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); rearanżacje MLL -5/del(5q) -7/abnl(17p) Złożony kariotyp 2. Kryteria odpowiedzi na leczenie Kryteria odpowiedzi na leczenie w OBS były wielokrotnie definiowane, a ostatnio zostały uściślone przez ekspertów w ramach organizacji European LeukemiaNet (Tabela 6) [4, 11]. Po standardowym leczeniu indukującym ocenę odpowiedzi wykonuje się zazwyczaj po 21 28 dniach lub później jeśli istnieją objawy opóźnionej regeneracji. Wcześniejsza biopsja szpiku, np. po 7 10 dniach od zakończenia indukcji, może mieć orientacyjne znaczenie w ocenie działania przeciwbiałaczkowego leków. O ich Tabela 6. Kryteria odpowiedzi na leczenie w ostrej białaczce szpikowej wg ekspertów European LeukemiaNet (Blood,2010,115,453) Table 6. Response criteria in AML according to European LeukemiaNet recommendations. Kryterium Definicja Całkowita remisja (CR) Odsetek blastów w szpiku <5%; brak blastów z pałeczkami Auera, brak objawów choroby pozaszpikowej, neutrofilia >1.0 x 10 9 /L, płytki > 100 x 10 9 /L; brak wskazań do przekraczania erytrocytów CR z niepełną regeneracją (CRi) 10 9 /L) Wszystkie kryteria CR z przetrwałą neutropenią (<1.0 x 10 9 /L) lub małopłytkowością (<100 x Stan morfologiczny wolny Odsetek blastów <5%, brak blastów z pałeczkami Auera, brak objawów białaczki pozaszpikowej, pełna regeneracja hematologiczna niekonieczna od białaczki Częściowa remisja (PR) Dotyczy tylko badań klinicznych 1 i 2 fazy, wszystkie hematologiczne kryteria CR, zmniejszenie blastów w szpiku do 5-25% i zmniejszenie odsetka blastów w szpiku o przynajmniej 50% Cytogenetyczna CR (CRc) Powrót do prawidłowego kariotypu u chorych z CR lub CRi w przypadku anomalii cytogenetycznych stwierdzonych podczas rozpoznania w oparciu o ocenę 20 metafaz w szpiku kostnym Choroba oporna (RD) Brak CR, CRi lub PR u chorych przeżywających 7 dni lub dłużej od zakończenia terapii z cechami przetrwałej białaczki we krwi i/lub w szpiku Zgon w aplazji Zgon po 7 dniach lub później od zakończenia leczenia indukującego z cytopenią i aplastycznym lub hipoplastycznym szpikiem bez przetrwałej białaczki Zgon z nieustalonej przyczynnia indukcji bez blastów we krwi lecz bez badania szpiku Zgon przed zakończeniem indukcji lub < 7 dni od jej zakończenia lub > 7 dniach od zakończe- Wznowa Odsetek blastów w szpiku >5%; lub ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój białaczki pozaszpikowej
Standardy diagnostyki i leczenia obsz 377 aktywności świadczy hipoplastyczny lub aplastyczny szpik. Po uzyskaniu remisji zaleca się, zwłaszcza w badaniach klinicznych, biopsję aspiracyjną szpiku co 3 miesiące w dwóch pierwszych latach i co 6 miesięcy w następnych dwóch latach. W tym okresie występuje najczęściej nawrót białaczki. Poza badaniami klinicznymi biopsja szpiku w okresie remisji nie jest niezbędna. Powinna jednak być wykonana jeśli obraz krwi obwodowej staje się nieprawidłowy. 3. Leczenie indukujące U chorych poniżej 60 roku życia odsetek całkowitych remisji po zastosowaniu standardowej chemioterapii indukującej wynosi 60 80% [1]. Podstawą leczenia indukującego jest chemioterapia antybiotykiem antracyklinowym w skojarzeniu z cytarabiną określana mianem 3+7. Najczęściej stosowaną antracykliną jest daunorubicyna w dawce 60 90 mg/m 2 /dobę lub idarubicyna [10 12 mg/m 2 /dobę) przez 3 kolejne dni. Cytarabina jest podawana w ciągłym dożylnym wlewie kroplowym w dawce 100 200 mg/m 2 /dobę przez 7 dni. Nie wykazano dotychczas aby stosowanie innych antracyklin lub mitoksantronu w równoważnych dawkach było skuteczniejsze od daunorubicyny lub idarubicyny. Większe dawki cytarabiny w leczeniu indukującym również nie mają przewagi nad dawkami standardowymi. Badania Polskiej Grupy Białaczkowej Dorosłych (PALG) wykazały natomiast korzystny wpływ dodania kladrybiny w dawce 5 mg/m 2 /dobę w 2-godzinnej infuzji przez 5 kolejnych dni do programu 3+7 (Program DAC-7) [12]. Drugi cykl indukcyjny można powtórzyć u chorych, u których uzyskano przynajmniej częściową remisję po pierwszym cyklu. Śmiertelność w okresie indukowania remisji wynosi ok. 5 10% i jest najczęściej spowodowana infekcją, krwawieniem lub opornością na leczenie [1, 4]. 4. Leczenie poremisyjne Zaprzestanie dalszego leczenia po uzyskaniu remisji powoduje szybki nawrót białaczki, zwykle przed upływem 6 miesięcy. Stosowanie leczenia poremisyjnego ma na celu zapobieganie wczesnym nawrotom i zwiększenie szansy na wyleczenie. Leczenie konsolidujące: Podstawą leczenia po uzyskaniu remisji jest chemioterapia konsolidująca z zastosowaniem dużych dawek cytarabiny. Standardowe leczenie konsolidujące składa się z jednego do czterech cykli cytarabiny w dawce 3 g/m 2 co 12 h w 1, 3 i 5 dniu. U chorych z korzystnym kariotypem cztery cykle konsolidujące w pierwszej remisji są równie skuteczne jak autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (autosct, autologus stem cell transplatation) [1]. Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych: AutoSCT jest alternatywną opcją leczenia poremisyjnego u chorych z grupy korzystnego i pośredniego ryzyka cytogenetycznego. Jednakże u chorych z niekorzystnym kariotypem autosct jest mało skuteczny, a największą szansę na wyleczenie lub dłuższe przeżycie stwarza jedynie allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych (allosct, allogeneic stem cell transplantation). Wyniki wstępnych badań wskazują, że autosct może poprawiać wyniki leczenie w niektórych podtypach AML [13, 14]. Allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych: Pomimo stałej poprawy wyników leczenia AML za pomocą chemioterapii, allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (allosct) nadal pozostaje najlepszą metodą leczenia, związaną z najmniejszym ryzykiem nawrotu [4, 15]. Podstawowym problemem ograniczającym możliwość zastosowania tej procedury jest brak zgodnego dawcy oraz wysoka śmiertelność wczesna w wyniku toksyczności narządowej chemioterapii, infekcji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, graft versus host disease). Właściwa
378 A. WIERZBOWSKA i wsp. selekcja pacjentów i wczesne wykonanie transplantacji mają istotny wpływ na wyniki leczenia [15]. W większości badań, 45 65% chorych leczonych za pomocą allosct od dawcy rodzinnego zgodnego w HLA w CR1 żyje bez objawów choroby (DFS; disease free survival). DFS chorych przeszczepianych we wczesnym nawrocie lub w CR2 wynosi 20 30%, a dla chorych z oporną lub zaawansowana AML 5 15%. AlloSCT od dawcy rodzinnego jest zalecany u chorych na AML w pierwszej całkowitej remisji (CR1) z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka cytogenetycznego a także, u wszystkich chorych, u których wystąpił nawrót choroby. U chorych z obecnością korzystnych rokowniczo anomalii cytogenetycznych [t(8:21), inv(16)] lub molekularnych [NPM1 mut lub CEBPA mut ] należy rozważyć wskazania do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w CR1 jedynie w przypadku stwierdzenia innych niekorzystnych czynników rokowniczych takich jak: obecność mutacji FLT3 (FLT3-ITD), brak remisji po 2 cyklach indukujących, zajęcie OUN lub innych narządów pozaszpikowych, zespół mielodysplastyczny poprzedzający OBS czy białaczka wtórna [15,18 20]. U chorych z grupy wysokiego ryzyka, którzy nie posiadają dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego zgodnego w zakresie antygenów układu HLA rozważa się transplantację komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego (dawcy haploidentycznego lub komórek macierzystych krwi pępowinowej) [16, 17]. Wstępne wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego są zachęcające jeśli transplantacja była wykonana w okresie CR, natomiast wyniki transplantacji u chorych z aktywną chorobą oporną na leczenie nadal są złe. LECZENIE PODTRZYMUJĄCE Leczeniem podtrzymującym określa się przewlekłe stosowanie chemioterapii po uzyskaniu remisji, o mniejszej intensywności niż leczenie indukujące lub konsolidujące. Jego celem jest dalsza redukcja liczby komórek białaczkowych i zapobieżenie potencjalnej wznowie choroby. Obecnie leczenie podtrzymujące nie jest rekomendowane u chorych, którzy otrzymali intensywne leczenie konsolidujące [4]. PIŚMIENNICTWO 1. Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukaemia: Lancet 2006; 368: 1894-907. 2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (2008) WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition (WHO Classification of Tumors, vol.2). 3. Gilliiland DG, Craig TJ, Felix AC The molecular basis of Leukemia. Hematology 2004, 80-97. 4. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and mamgement of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an ointernational expert panel, on behalf oft he European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453-474. 5. Craig FE, Foon KA. Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms. Blood. 2008 Apr 15; 111(8): 3941-67. 6. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 2004; 18: 115-36. 7. Slovak M.L, Kopecky K.J, Cassileth P.A, Harrington D.H, Theil K.S, Mohamed A, Paietta E, Willman C.L, Head D.R, Rowe J.M, Forman S.J. & Appelbaum F.R. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy In adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood, 2000; 96: 4075 4083. 8. Haferlach T. Molecular genetic pathways as therapeutic target in AML. Hematology 2008; 400-411. 9. Döhner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology 2007; 412-419. 10. Mrózek K, Marcucci G, Paschka P, Whitman SP, Bloomfield CD. Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007; 109: 430-447. 11. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Büchner T, Willman CL, Estey EH, Schiffer CA, Doehner H, Tallman MS, Lister TA, Lo-Coco F, Willemze R, Biondi A, Hiddemann W, Larson RA, Löwenberg B, Sanz MA, Head DR, Ohno R, Bloomfield CD; International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003 Dec 15; 21(24): 4642-9.
Standardy diagnostyki i leczenia obsz 379 12. Holowiecki J, Grosicki S, Robak T, Kyrcz-Krzemien S, Giebel S, Hellmann A,Skotnicki A, Jedrzejczak WW, Konopka L, Kuliczkowski K, Zdziarska B, Dmoszynska A, Marianska B, Pluta A, Zawilska K, Komarnicki M, Kloczko J, Sulek K, Haus O, Stella-Holowiecka B, Baran W, Jakubas B, Paluszewska M, Wierzbowska A, Kielbinski M, Jagoda K; Polish Adult Leukemia Group (PALG). Addition of cladribine to daunorubicin and cytarabine increases complete remission rate after a single course of induction treatment in acute myeloid leukemia. Multicenter, phase III study. Leukemia. 2004 May; 18(5): 989-97. 13. Suciu S, Mandelli F, de Witte T, Zittoun R, Gallo E, Labar B, De Rosa G, Belhabri A, Giustolisi R, Delarue R, Liso V, Mirto S, Leone G, Bourhis JH, Fioritoni G, Jehn U, Amadori S, Fazi P, Hagemeijer A, Willemze R; EORTC and GIME- MA Leukemia Groups. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood. 2003 Aug 15; 102(4): 1232-40. 14. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood. 2007 May 1; 109(9): 3658-66. 15. Appelbaum FR. Incorporating hematopoietic cell transplantation (HCT) into the management of adults aged under 60 years with acute myeloid leukemia (AML). Best Pract Res Clin Haematol. 2008 Mar; 21(1): 85-92. 16. Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia when a matched related donor is not available. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008: 412-417. 17. Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, Woolfrey AE, Defor TE, Gooley TA, Verneris MR, Appelbaum FR, Wagner JE, Delaney C. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological malignancy: relative risks and benefits of double umbilical cord blood. Blood. 2010 Aug 4. [Epub ahead of print] 18. Fröhling S, Schlenk RF, Stolze I, et al. CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol. 2004; 22: 624-633. 19. SchnittgerS., Schoch C, Kern W et al. Nucleophpsmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute mzeloid leukemia with a normal karyotype. Blood 2005; 106: 3733-3739. 20. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, La Starza R, Diverio D, Colombo E, Santucci A, Bigerna B, Pacini R, Pucciarini A, Liso A, Vignetti M, Fazi P, Meani N, Pettirossi V, Saglio G, Mandelli F, Lo-Coco F, Pelicci P.-G, & Martelli M.F. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype New England Journal of Medicine, 2005; 352: 254 266. Praca wpłynęła do Redakcji 1.10.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 8.10.2010 r. Adres Autorów: Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika ul. Ciołkowskiego 2 93-510 Łódź