Stosowanie leków przeciwcukrzycowych i ryzyko nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2

PRACA ORYGINALNA ISSN 2451 0971 Mariusz Dąbrowski 1, Elektra Szymańska-Garbacz 2, Zofia Miszczyszyn 3, Tadeusz Dereziński 4, Leszek Czupryniak 5 1 Instytut Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Wydział Medyczny, Uniwersytet Rzeszowski 2 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 3 Prywatny Specjalistyczny Gabinet Lekarski Internistyczno-Diabetologiczny w Przemyślu 4 Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Esculap w Gniewkowie 5 Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Stosowanie leków przeciwcukrzycowych i ryzyko nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2 Antidiabetic medications use and cancer risk in type 2 diabetes Artykuł jest tłumaczeniem pracy: Dąbrowski M, Szymańska-Garbacz E, Miszczyszyn Z, Dereziński T, Czupryniak L. Antidiabetic medications use and cancer risk in type 2 diabetes. Clin Diabetol 2017; 6, 1: 17 25. DOI: 10.5603/DK.2017.0004. Należy cytować wersję pierwotną. STRESZCZENIE Wstęp. W cukrzycy typu 2 obserwuje się podwyższone ryzyko wystąpienia wielu typów nowotworów. Wpływ leków przeciwcukrzycowych na to ryzyko wciąż pozostaje przedmiotem kontrowersji. Celem niniejszej pracy obserwacyjnej była ocena ryzyka powstania nowotworu złośliwego związanego ze stosowaniem najczęściej używanych leków przeciwcukrzycowych. Materiał i metody. Badaniem objęto 213 pacjentów (118 kobiet) leczonych z powodu z cukrzycy typu 2, u których rozwinęła się choroba nowotworowa, oraz 213 osób z cukrzycą typu 2 bez choroby nowotworowej, dopasowanych pod względem wieku i płci do grupy badanej metodą przypadek kontrola w stosunku 1:1. Datę rozpoznania cukrzycy przyjęto jako datę indeksowania i ta sama data kalendarzowa została użyta dla każdej pary przypadek kontrola. Adres do korespondencji: dr n. med. Mariusz Dąbrowski NZOZ Beta-Med Plac Wolności 17, 35 073 Rzeszów Tel.: +48 17 859 15 60, tel. kom.: +48 604 211 824 Faks: +48 17 859 15 61 e-mail: mariusz.dabrowski58@gmail.com; madab@esculap.pl Nadesłano: 13.05.2017 Przyjęto do druku: 15.05.2017 Wyniki. Zarówno w analizie jednoczynikowej, jak i wieloczynnikowej regresji logistycznej stosowanie metforminy wiązało się z redukcją ryzyka nowotworu, podczas gdy podwyższone ryzyko związane z podawaniem insuliny było znamienne tylko w analizie jednoczynnikowej, ale nie w wieloczynnikowej regresji logistycznej. Stosowanie insuliny i pochodnych sulfonylomocznika w monoterapii wiązało się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworów w porównaniu z monoterapią metforminą, podczas gdy w terapii skojarzonej z metforminą ryzyko to zostało zredukowane do poziomu nieistotnego statystycznie. Wnioski. Wyniki pracy wskazują na ochronne działanie metforminy i potencjalnie niekorzystny wpływ insuliny i pochodnych sulfonylomocznika na ryzyko wystąpienia nowotworów. Rezultaty te powinny być jednak interpretowane z ostrożnością ze względu na relatywnie małą grupę badaną. Niemniej jednak, aby zminimalizować ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem leków przeciwcukrzycowych, leczenie metforminą powinno być kontynuowane tak długo, jak długo jest to medycznie akceptowalne i powinna być ona kojarzona z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika w celu neutralizacji ryzyka związanego z podawaniem każdego z tych leków w monoterapii. Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, nowotwór, metformina, pochodne sulfonylomocznika, insulina 20

Mariusz Dąbrowski i wsp., Leki przeciwcukrzycowe i ryzyko nowotworów ABSTRACT Introduction. The risk of several types of cancer is increased in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Impact of antidiabetic medications on this risk is still a matter of controversies. The aim of our observational study was to evaluate the risk of cancer occurrence associated with the most frequently used antidiabetic agents. Patients and methods. 213 patients (118 women) with T2DM who developed cancer while treated for diabetes and 213 subjects with T2DM without cancer, matched by age and gender in a 1:1 case-control manner were included. Date of cancer diagnosis was considered as index time, and for each comparator data from the same calendar time were used. Results. Both in the univariate and in multiple logistic regression analysis metformin use was associated with reduced cancer risk, while elevated risk associated with insulin use was significant only in univariate but not in multiple logistic regression analysis. Insulin and sulfonylurea derivatives in monotherapy were associated with significantly higher cancer risk compared to metformin monotherapy, while in combination with metformin this risk was attenuated to non-significant level. Conclusion. Our study suggests protective effect of metformin and potentially negative impact of insulin and sulfonylurea derivatives on cancer risk. These findings should be interpreted with caution, due to relatively small study group. Nevertheless, to minimize cancer risk associated with antidiabetic medications use, metformin should be continued as long as medically acceptable and it should be combined with insulin or SU to neutralize risk associated with using either of the latter drugs in monotherapy. Key words: type 2 diabetes, cancer, metformin, sulfonylurea derivatives, insulin Wstęp Cukrzyca typu 2 jest związana z podwyższonym ryzykiem występowania różnych nowotworów złośliwych. Nowotwory przewodu pokarmowego, układu moczowego, piersi, macicy, chłoniaki i białaczka występują znamiennie częściej u osób z cukrzycą w porównaniu z populacją bez cukrzycy. Wśród potencjalnych czynników biologicznych łączących cukrzycę z nowotworami wymienia się hiperinsulinemię, hiperglikemię, podwyższone stężenie cytokin prozapalnych, estrogenów i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) [1 3]. Także stosowanie leków przeciwcukrzycowych może wpływać na ryzyko nowotworów u pacjentów z cukrzycą. Ogromna większość istniejących dowodów wskazuje na ochronną rolę metforminy i dostarcza niejednoznacznych danych dotyczących pozostałych leków przeciwcukrzycowych, w szczególności insuliny, ale także leków osi inkretynowej [1 5]. Należy jednak pamiętać, że cukrzyca jest chorobą o progresywnym charakterze i zazwyczaj w miarę upływu czasu niezbędna jest intensyfikacja jej terapii. Ponadto wyniki wielu badań obserwacyjnych są sprzeczne i prawdopodobnie nie są one wolne od zafałszowań związanych z różnym czasem terapii [6]. Tak więc dokładna ocena roli poszczególnych leków w ryzyku wystąpienia nowotworów nie jest łatwa i ich wpływ na ryzyko zachorowania na raka nadal pozostaje kwestią kontrowersji [2]. Głównym celem retrospektywnego badania przeprowadzonego przez autorów przy użyciu metody przypadek kontrola, którego wyniki zostały opublikowane w innym czasopiśmie [7], była analiza czynników ryzyka związanych z rozwojem nowotworów u pacjentów z cukrzycą typu 2. Celom obecnej analizy była ocena ryzyka rozwoju nowotworów związana z modelami terapeutycznymi opartymi na najczęściej stosowanych lekach przeciwcukrzycowych: metforminie, pochodnych sulfonylomocznika (PSM) i insulinie w tej samej, dobrze zdefiniowanej, długotrwale obserwowanej populacji osób z cukrzycą w warunkach codziennej praktyki ambulatoryjnej. Badanie zostało zaaprobowane przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Rzeszowskim oraz przez wszystkie czynniki administracyjne i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi ustanowionymi w Deklaracji Helsińskiej (łącznie z jej rewizją dokonaną w 2013 r. w Brazylii). Materiał i metody Badanie przeprowadzono w czterech ośrodkach trzech poradniach diabetologicznych i w jednej poradni podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). W pierwszym etapie przeprowadzono retrospektywną analizę istniejącej dokumentacji pacjentów w bazach danych w celu identyfikacji osób z chorobą nowotworową. Pacjentów włączano do analizy, jeśli mieli chorobę nowotworową zdiagnozowaną po rozpoznaniu cukrzycy, jeśli dostępny był chociaż jeden pomiar HbA 1c przed lub w czasie rozpoznania nowotworu, gdy znany był czas rozpoznania cukrzycy, sposób jej leczenia, indeks masy ciała (BMI, body mass index) i wywiad dotyczący chorób współistniejących. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i nowotworem niespełniający tych kryteriów byli wyłączani z analizy. W bazach danych ośrodków uczestniczących w badaniu zidentyfikowano 213 pacjentów (w tym 118 kobiet) spełniających kryteria włączenia. Analiza danych objęła okres od stycznia 1998 roku (pierwszy 21

Diabetologia Praktyczna 2017, tom 3, nr 1 Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji Parametr Nowotwór Kontrola Wartość p Wiek w chwili rozpoznania nowotworu, lata (średnia ± SD) 67,1 ± 9,7 67,1 ± 9,7 < 65 lat, n (%) 86 (40,4%) 86 (40,4%) 65 lat, n (%) 127 (59,6%) 127 (59,6%) Płeć Mężczyźni, n (%) 95 (44,6%) 95 (44,6%) Kobiety, n (%) 118 (55,4%) 118 (55,4%) Czas trwania cukrzycy, lata (średnia ± SD) 10,7 ± 7,4 10,5 ± 8,1 NS HbA 1c % (średnia ± SD) 7,36 ± 1,19 7,32 ± 1,05 NS mmol/mol (średnia ± SD) 56,9 ± 13,0 56,5 ± 11,5 Leki przeciwcukrzycowe Metformina, n (%) 136 (63,8%) 175 (82,2%) < 0,001 Pochodne sulfonylomocznika, n (%) 87 (40,8%) 105 (49,3%) NS Insulina, n (%) 114 (53,5%) 88 (41,3%) 0,008 Akarboza, n (%) 18 (8,5%) 14 (6,6%) NS Leki inkretynowe, n (%) 13 (6,1%) 8 (3,8%) NS BMI [kg/m 2 ] (średnia ± SD) 30,7 ± 5,3 30,2 ± 4,7 NS Miejsce zamieszkania NS Wieś, n (%) 41 (19,2%) 47 (22,1%) Miasta < 50,000 mieszkańców, n (%) 28 (13,1%) 36 (16,9%) Miasta > 50,000 mieszkańców, n (%) 144 (67,6%) 130 (61,0%) Palenie tytoniu NS Nigdy, n (%) 119 (55,9%) 122 (57,3%) W przeszłości, n (%) 56 (26,3%) 61 (28,6%) Obecnie, n (%) 37 (17,4%) 30 (14,1%) Brak danych, n (%) 1 (0,5%) Choroby współistniejące Choroby sercowo-naczyniowe, n (%) 53 (24,9%) 59 (27,7%) NS Nadciśnienie, n (%) 186 (87,3%) 189 (88,7%) NS Hiperlipidemia, n (%) 163 (76,5%) 169 (79,3%) NS NS (non-significant) nieznamienna; SD (standard deviation) odchylenie standardowe; BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała pacjent z nowotworem spełniający kryteria włączenia) do 31 marca 2016 roku. W drugim etapie dokonano selekcji grupy kontrolnej. Składała się ona z 213 osób z cukrzycą typu 2 ściśle dopasowanych pod względem płci i wieku (jak najbliższa data urodzenia względem komparatora z grupy chorych z nowotworami) metodą przypadek kontrola w proporcji 1:1. Każda para przypadek kontrola była rekrutowana z tego samego ośrodka, aby uniknąć wpływu różnych algorytmów terapeutycznych stosowanych w poszczególnych poradniach. Do analizy używano danych z okresu poprzedzającego datę rozpoznania nowotworu (data indeksowania). W przypadku każdego komparatora użyto danych z tego samego okresu kalendarzowego. Analizie poddano także dane demograficzne, BMI, wywiad dotyczący palenia tytoniu, sposób leczenia i kontrolę metaboliczną cukrzycy (średnia pomiarów HbA 1c z okresu do 3 lat poprzedzających datę indeksowania, o ile były dostępne). W analizie wzięto pod uwagę stosowanie leków przeciwcukrzycowych przez cały okres trwania cukrzycy (jeśli te dane były dostępne). Lek był klasyfikowany jako użyty, jeśli był stosowany przez co najmniej 6 miesięcy. W przypadku pacjentów leczonych insuliną do analizy wykorzystano średnią dawkę insuliny z ostatnich 6 miesięcy i łączny czas trwania insulinoterapii do daty indeksowania. Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli rasy kaukaskiej. Szczegółową charakterystykę obu grup przedstawiono w tabeli 1. Analiza statystyczna danych została przeprowadzona przy użyciu programu SigmaPlot dla Windows 22

Mariusz Dąbrowski i wsp., Leki przeciwcukrzycowe i ryzyko nowotworów Rycina 1. Najczęstsze lokalizacje nowotworów u kobiet i mężczyzn Rycina 2. Ryzyko nowotworów związane z lekami przeciwcukrzycowymi (stosowanie vs. niestosowanie). OR (odds ratio) iloraz szans; PSM pochodne sulfonylomocznika; NS (non-significant) nieznamienne wersja 12.5 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA). W zależności od normalności rozkładu dane ciągłe porównujące dwie grupy były analizowane z zastosowaniem testu t-studenta lub testu U Manna- -Whitneya, a dla trzech lub więcej grup przy użyciu analizy wariancji (ANOVA, analysis of variants) lub testu Kruskalla-Wallisa. Dane kategorialne porównano, wykorzystując test c 2. W celu oceny wpływu stosowanej terapii i innych czynników ryzyka na powstanie nowotworu wyliczono iloraz szans (OR, odds ratio) oraz 95-procentowy przedział ufności (CI, confidence intervals) w modelu jednoczynnikowym oraz wieloczynnikowej regresji logistycznej. Zapadalność na nowotwory została także obliczona w odniesieniu do czasu terapii (liczba nowych przypadków na 100 pacjentolat). Wartość p < 0,05 przyjęto jako znamienną statystycznie. Wyniki Najczęstszymi lokalizacjami nowotworów w całej grupie były: pierś (20,2%), jelito grube (16,4%), macica (8,0%) i nerki (8,0%). Nowotwory występujące u co najmniej 5,0% mężczyzn i kobiet (oddzielnie dla każdej z płci) zestawiono na rycinie 1. Grupy badana i kontrolna nie różniły się pod względem długości trwania cukrzycy, jej kontroli metabolicznej, BMI i parametrów socjodemograficznych (tab. 1). W analizie jednoczynnikowej stosowanie vs. niestosowanie pojedynczego leku leczenie metforminą wiązało się ze znamiennie niższym, natomiast insulinoterapia z podwyższonym ryzykiem nowotworów. W analizie wieloczynnikowej regresji logistycznej, po adiustacji względem innych leków przeciwcukrzycowych, tylko terapia metforminą pozostała znamiennie związana z obniżonym ryzykiem nowotworów (tab. 1, ryc. 2). 23

Diabetologia Praktyczna 2017, tom 3, nr 1 Tabela 2. Charakterystyka wszystkich pacjentów (grupa badania i kontrolna) leczonych metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika (PSM) i insuliną (dane przedstawione jako średnia ± SD) Lek n Wiek w dniu Czas trwania BMI [kg/m 2 ] HbA 1c (%) Częstość indeksowania cukrzycy do daty [mmol/mol] nowotworów (lata) indeksowania (lata) Metformina 311 66,4 ± 9,4 10,4 ± 7,6 31,0 ± 5,0 7,28 ± 1,09 43,7% (56,1 ± 11,9) PSM 192 67,7 ± 9,4 10,9 ± 8,1 30,4 ± 5,0 7,22 ± 1,00 48,4% (55,4 ± 10,9) Insulina 202 67,0 ± 9,6 10,7 ± 7,5 30,7 ± 5,4 7,81 ± 1,13 a (61,9 ± 12,4) 56,9% b, c a p < 0,001 vs. metformina i PSM; b p = 0,007 vs. metformina; c p = 0,027 vs. PSM. BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała W całej grupie najczęściej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym była, co nie jest zaskoczeniem, metformina. Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do wieku, czasu trwania cukrzycy, BMI i HbA 1c pomiędzy pacjentami leczonymi metforminą, PSM i insuliną w momencie indeksowania, natomiast częstość nowotworów w tych grupach w teście ANOVA okazała się znamiennie różna (tab. 2). Ze względu na małą liczbę pacjentów leczonych akarbozą i lekami inkretynowymi (odpowiednio 7,5% i 4,9%) dla tych klas leków nie przeprowadzono takiej analizy. Wśród pacjentów leczonych metforminą osoby, u których rozwinęła się choroba nowotworowa, miały znamiennie wyższe BMI w porównaniu z osobami bez nowotworów, odpowiednio 31,8 ± 5,4 vs. 30,4 ± 4,6 kg/m 2, p = 0,019. Ogółem otyłość w tej grupie wiązała się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów, OR 1,92 (1,22 3,04), p = 0,007. W grupie otrzymującej PSM jedyną znamienną różnicą pomiędzy pacjentami z nowotworem i bez nowotworu, podobnie jak w grupie leczonej metforminą, było różne BMI. U pacjentów z nowotworem BMI wynosiło średnio 30,7 ± 5,3 kg/m 2, podczas gdy u osób bez nowotworu 29,3 ± 4,7 kg/m 2. Także w tej grupie otyłość wiązała się ze znamiennie wyższym ryzykiem raka, OR 2,26 (1,26 4,05), p = 0,009. W porównaniu z pacjentami nieleczonymi insuliną najwyższe ryzyko wśród osób stosujących insulinę obserwowano w pierwszych 5 latach terapii [OR 1,81 (1,10 2,97), p = 0,026] oraz u osób stosujących insulinę w dawce dobowej 0,5 jm./kg masy ciała [OR 1,75 (1,10 2,76), p = 0,023]. W analizie jednoczynnikowej każde zwiększenie dawki insuliny o 0,5 jm./kg masy ciała wiązał się ze znamiennym, 33,7-procentowym wzrostem ryzyka nowotworu, p = 0,007. Jednakże po adiustacji względem innych leków przeciwcukrzycowych ten negatywny efekt zmniejszył się do poziomu nieistotnego statystycznie (18,0%). Odnotowano także, że wśród pacjentów leczonych insuliną w połączeniu z metforminą ryzyko to było znamiennie niższe [OR 0,39 (0,22 0,72), p = 0,003] w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną bez metforminy. Spośród różnych modeli terapeutycznych stosowanych przez opisanych pacjentów najczęstsza była terapia dwulekowa metformina + PSM. Charakterystykę osób stosujących 6 najczęstszych modeli terapeutycznych przedstawiono w tabeli 3. Pacjenci leczeni insuliną w monoterapii byli znamiennie starsi w porównaniu z leczonymi metforminą w monoterapii i w skojarzeniu z PSM. Czas trwania cukrzycy był znamiennie dłuższy, a odsetek HbA 1c znamiennie wyższy u pacjentów leczonych insuliną we wszystkich modelach terapeutycznych w porównaniu z modelami nieopartymi na insulinie. Znamienne różnice w zakresie BMI były widoczne pomiędzy pacjentami leczonymi w sposób skojarzony metforminą i insuliną w porównaniu z monoterapią insuliną i leczeniem skojarzonym metformina + PSM, a także pomiędzy osobami poddanymi monoterapii metforminą w porównaniu z monoterapią insuliną. W porównaniu z monoterapią metforminą stosowanie insuliny i PSM w monoterapii wiązało się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów. Jednakże terapia skojarzona insuliną i/lub PSM z metforminą obniżała to ryzyko do poziomu nieistotnego statystycznie (tab. 4). Z innych niż prezentowane w tabeli modeli terapeutycznych korzystano rzadko i w związku z tym nie obliczano ryzyka związanego z ich stosowaniem. Analizie poddano także zapadalność na nowotwory jako funkcję czasu ekspozycji na określony model terapeutyczny (tab. 5). Różnice, chociaż widoczne, okazały się nieznamienne statystycznie, prawdopodobnie z powodu małej liczebności pacjentów w grupach badanych i relatywnie niewielkiej liczbie nowotworów w każdej z tych grup. Niemniej jednak warto zauważyć, że połączenie insuliny lub PSM z metforminą wiązało 24

Mariusz Dąbrowski i wsp., Leki przeciwcukrzycowe i ryzyko nowotworów Tabela 3. Charakterystyka pacjentów leczonych przy użyciu najczęściej stosowanych modeli terapeutycznych (dane przedstawione jako średnia ± SD) Model terapeutyczny n Wiek w dniu Czas trwania cukrzycy BMI HbA 1c (%) indeksowania (lata) do daty indeksowania [kg/m 2 ] [mmol/mol] (lata) Metformina w monoterapii 68 65,0 ± 10,5 4,8 ± 4,5 31,3 ± 4,7 d 6,62 ± 0,72 (48,9 ± 7,8) PSM w monoterapii 25 67,0 ± 11,1 6,5 ± 4,2 30,8 ± 5,0 7,04 ± 0,96 (53,4 ± 10,5) Insulina w monoterapii 56 69,7 ± 10,7 a 14,7 ± 9,3 b 28,1 ± 3,1 7,92 ± 1,18 b (63,1 ± 12,9) Metformina + PSM 93 65,6 ± 9,1 9,0 ± 6,1 29,7 ± 4,7 7,02 ± 0,99 (53,2 ± 10,8) Metformina + insulina 83 66,8 ± 9,4 15,3 ± 8,1 b 32,7 ± 5,1 c 7,85 ± 1,19 b (62,3 ± 13,0) Metformina + PSM + insulina 30 69,0 ± 7,7 13,6 ± 7,3 b 30,7 ± 5,0 7,77 ± 0,86 b (61,4 ± 9,4) a p < 0,05 w porównaniu z monoterapią metforminą i stosowaniem metforminy + PSM; b p < 0,05 w porównaniu z modelami nieopartymi na stosowaniu insuliny; c p < 0,05 w porównaniu z monoterapią insuliną i stosowaniem metforminy + PSM; d p < 0,05 w porównaniu z monoterapią insuliną PSM pochodne sulfonylomocznika; BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała Tabela 4. Ryzyko rozwoju nowotworu dla różnych modeli terapeutycznych w odniesieniu do monoterapii metforminą Model terapeutyczny n Przypadek/kontrola Iloraz szans (OR) (95% CI) Wartość p Metformina w monoterapii (grupa referencyjna) 68 25/43 1,00 PSM w monoterapii 25 17/8 3,66 (1,38 9,68) 0,014 Insulina w monoterapii 56 44/12 6,31 (2,82 14,13) < 0,001 Metformina + PSM 93 37/56 1,14 (0,60 2,17) NS Metformina + insulina 83 38/45 1,45 (0,75 2,80) NS Metformina + PSM + insulina 30 14/16 1,51 (0,63 3,59) NS NS (non-significant) nieznamienna; PSM pochodne sulfonylomocznika; OR (odds ratio) iloraz szans; CI (confidence interval) przedział ufności Tabela 5. Zapadalność na nowotwory jako funkcja czasu w różnych modelach terapeutycznych Model terapeutyczny Zapadalność na nowotwory na 100 pacjentolat Wartość p Metformina w monoterapii (grupa referencyjna) 7,73 PSM w monoterapii 10,49 NS Insulina w monoterapii 10,65 NS Metformina + PSM 7,12 a NS Metformina + insulina 6,40 b NS Metformina + PSM + insulina 9,67 b NS a Od czasu włączenia PSM; b od czasu włączenia insuliny NS (non-significant) nieznamienna; PSM pochodne sulfonylomocznika się z podobnym ryzykiem zapadalności na nowotwory jak stosowanie metforminy w monoterapii. Przeżycie wolne od nowotworu w pierwszych 10 latach terapii w tych 6 grupach przedstawiono na rycinie 3. Dyskusja Cukrzyca typu 2 może być uważana za czynnik ryzyka różnych typów nowotworów złośliwych [1 3]. Na podstawie danych Narodowego Funduszu Zdrowia 25

Diabetologia Praktyczna 2017, tom 3, nr 1 Rycina 3. Przeżycie wolne od nowotworu wśród pacjentów stosujących różne modele terapeutyczne. Różnice pomiędzy grupami były nieistotne statystycznie, p > 0,05. MET metformina; PSM pochodna sulfonylomocznika; INS insulina (NFZ) także w populacji polskiej zapadalność na nowotwory pęcherza moczowego, wątroby, jelita grubego i gruczołu krokowego jest wyższa wśród osób z cukrzycą niż w populacji bez cukrzycy [8]. Wśród różnych czynników ryzyka powstania nowotworów u pacjentów z cukrzycą wymienia się także stosowanie leków przeciwcukrzycowych [1 3]. Jednakże, pomimo zwiększającej się liczby publikacji w tej dziedzinie, wpływ leków przeciwcukrzycowych na ryzyko nowotworów wciąż pozostaje przedmiotem kontrowersji. Cukrzyca typu 2, ze względu na swój postępujący charakter, wymaga w miarę upływu czasu stopniowej intensyfikacji leczenia, zaczynając od modyfikacji stylu życia, zazwyczaj w połączeniu z monoterapią metforminą (lub innym lekiem doustnym), poprzez różne modele skojarzonej terapii lekami doustnymi (2, 3, czasem 4 leki doustne), aż do insulinoterapii (czasami w monoterapii, ale zazwyczaj z jednym lub większą liczbą leków doustnych). Należy pamiętać, że głównym czynnikiem sprawczym prowadzącym do zmian w terapii cukrzycy jest hiperglikemia i każda modyfikacja leczenia jest poprzedzona różnie długo trwającym okresem złej kontroli metabolicznej, która także istotnie wpływa na ryzyko nowotworów. Tak więc terapia w każdym indywidualnym przypadku jest modyfikowana po różnie długim okresie, co czyni ocenę wpływu każdego indywidualnego leku przeciwcukrzycowego na ryzyko nowotworów trudną do ustalenia. Dodatkowo zmiany leczenia są także źródłem często spotykanego w badaniach obserwacyjnych zafałszowania związanego z czasem rozpoczynania, trwania i przerw w terapii [6]. W przedstawionym badaniu wykazano wysoce znamienną redukcję ryzyka wystąpienia nowotworów u pacjentów stosujących metforminę. Podobne wyniki opisywano w wielu poprzednich badaniach, w których metformina zmniejszała ogólne ryzyko nowotworów [9 11]. Jednakże niektórzy autorzy nie wykazali ochronnego wpływu tego leku na rozwój nowotworów [12] lub też podważają ten związek ze względu na ograniczenia badań obserwacyjnych [13]. Niemniej jednak większość istniejących dowodów wskazuje na obniżone ryzyko nowotworów u pacjentów stosujących metforminę, co znalazło też potwierdzenie w dwóch dużych metaanalizach [4, 14]. Przeciwnowotworowe działanie metforminy obejmuje zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ na wzrost komórek rakowych. Wpływ bezpośredni obejmuje szlaki zależne, jak rów- 26

Mariusz Dąbrowski i wsp., Leki przeciwcukrzycowe i ryzyko nowotworów nież niezależne od kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase). Stymulacja AMPK i jego regulatora, wątrobowej kinazy białkowej 1 (LKB1, liver kinase B1), poprzez zahamowanie szlaku mtor (mammalian target of rapamycin) działa jako białko supresorowe guza [4, 15]. Metformina może jednak także hamować wzrost nowotworu poprzez szereg szlaków niezależnych od AMPK obejmujący, między innymi, bezpośrednie hamowanie mtor i wpływ na stan energetyczny komórki [4]. Pośredni wpływ metforminy na wzrost nowotworu obejmuje także jej działanie obniżające stężenie krążącej insuliny poprzez hamowanie wątrobowej produkcji glukozy i poprawę insulinowrażliwości [4, 16, 17]. Ponadto możliwe, że metformina odgrywa dodatkowo rolę immunomodulacyjną [18]. Pochodne sulfonylomocznika stosowane w monoterapii wykazały w opisanym w niniejszej pracy badaniu dodatni związek z ryzykiem nowotworów w porównaniu z monoterapią metforminą. Jednak stosowanie PSM w skojarzeniu z metforminą, z użyciem lub bez insuliny, nie wiąże się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem nowotworów. Podobne wyniki uzyskali Currie i wsp. w dużym, retrospektywnym badaniu kohortowym. W tym badaniu PSM w monoterapii wiązały się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem nowotworów w porównaniu z monoterapią metforminą, podczas gdy w terapii skojarzonej wykazywały neutralny wpływ na ryzyko nowotworów [10]. Monami i wsp. w swoim badaniu metodą przypadek kontrola stwierdzili neutralny wpływ na ryzyko nowotworów związany ze stosowaniem PSM. Jednakże nie wszystkie PSM działały tak samo: glibenklamid wiązał się z podwyższonym, natomiast gliklazyd z obniżonym ryzykiem nowotworów [19]. W niedawno opublikowanej metaanalizie przeprowadzonej przez Chen i wsp. stosowanie vs. niestosowanie PSM, podobnie jak w obserwacji autorów niniejszej pracy, okazało się neutralne w kontekście ryzyka nowotworów, natomiast przyjmowanie PSM w porównaniu z metforminą wiązało się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów [20]. Warto zauważyć, że w opisanym badaniu wśród pacjentów leczonych zarówno PSM, jak i metforminą otyłość wiązała się z około dwukrotnie wyższym ryzykiem nowotworów, co jest zgodne z większością innych obserwacji [21, 22]. Metaanalizy badań obserwacyjnych wskazują na negatywny wpływ insuliny na ryzyko nowotworów [5, 23]. W niniejszym badaniu, podobnie jak przedstawili w swoich obserwacjach Currie i wsp. [10] oraz Li i wsp. [24], wykazano podwyższone ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem insuliny, ale tylko w przypadku, gdy nie była skojarzona z metforminą. Związek ten zależał od dawki, co stwierdzili także Holden i wsp. [25]. Metaanaliza przeprowadzona przez Janghorbani i wsp. wykazała podwyższone ryzyko nowotworów w przypadku stosowania tego leku powyżej 4 lat [23]. W obserwacji autorów niniejszej pracy ryzyko raka było najwyższe w czasie pierwszych 5 lat terapii, a po tym okresie stało się nieznamienne statystycznie. Można to tłumaczyć zwiększoną częstością zgonów z powodu nowotworów oraz chorób sercowo-naczyniowych obserwowanych wśród pacjentów leczonych insuliną [26]. Pomimo że stosowanie insuliny, szczególnie w monoterapii, wydaje się szkodliwe w kontekście ryzyka nowotworów, dodatek metforminy znosi ten negatywny wpływ, co obserwowano zarówno w przedstawionej, jak też w kilku innych pracach [7, 9, 27]. Należy też zauważyć, że w opisanym w niniejszej pracy badaniu pacjenci leczeni insuliną w różnych modelach terapeutycznych charakteryzowali się dłuższym czasem trwania cukrzycy, gorszą kontrolę metaboliczną i byli starsi w porównaniu z pacjentami nieleczonymi insuliną, co mogło istotnie wpłynąć na ryzyko nowotworów. Li i wsp. wykazali w swojej pracy, że ryzyko nowotworów stopniowo wzrastało wraz z czasem trwania cukrzycy [24]. Także w naszej, niedawno opublikowanej pracy ryzyko nowotworów wykazywało trend wzrostowy wraz z czasem trwania cukrzycy [7]. Wpływ złej kontroli metabolicznej na zwiększone ryzyko nowotworów został udokumentowany w metaanalizie przeprowadzonej przez de Beera i Liebenberga [28], co obserwowano także w poprzedniej pracy autorów niniejszego artykułu [7]. Dane epidemiologiczne i kliniczne wskazują także na częstsze występowanie nowotworów u pacjentów starszych w porównaniu z młodszymi [29, 30]. Te obserwacje mogą częściowo wyjaśniać związki pomiędzy terapią insuliną i występowaniem nowotworów wykazane w tej pracy. Potencjalne mechanizmy wiążące stosowanie insuliny z ryzykiem nowotworów obejmują jej bezpośredni i pośredni wpływ na wzrost nowotworu. Insulina jest hormonem silnie stymulującym wzrost, działającym za pośrednictwem receptora typu A, który jest przede wszystkim receptorem mitogennym i jego aktywacja bezpośrednio wpływa na wzrost nowotworu [2, 31]. Dodatkowo, hiperinsulinemia nasila wątrobową ekspresję insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) i zwiększa jego biodostępność poprzez supresję białek wiążących IGF-1 IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding proteins) i IGFBP-2 [2]. Jednak, pomimo że związek pomiędzy leczeniem insuliną i nowotworami jest możliwy, warto zauważyć, że duże, prospektywne badania dotyczące cukrzycy typu 2 nie potwierdziły zwiększonego ryzyka nowotworów skojarzonego z bardziej intensywną terapią, zazwyczaj związaną z częstszym stosowaniem insuliny [32]. Także 27

Diabetologia Praktyczna 2017, tom 3, nr 1 w badaniu Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) nie wykazano zwiększonego ryzyka nowotworów u osób leczonych insuliną [33]. Te obserwacje może wyjaśniać relatywnie krótki czas trwania tych badań, częste stosowanie metforminy w skojarzeniu z insuliną, a dodatkowo relatywnie małe dawki insuliny stosowane w badaniu ORIGIN. Warto też zauważyć, że ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem insuliny nie zależy ani od jej rodzaju (ludzka czy analogowa) [9, 33, 34], ani od modelu insulinoterapii (bazowa, baza/bolus czy mieszanki) [25]. Liczba pacjentów leczonych innymi lekami przeciwcukrzycowymi była w przedstawionym w niniejszej pracy badaniu zbyt mała, aby ocenić ich związek z ryzykiem nowotworów. Opisane badanie, podobnie jak wiele innych badań obserwacyjnych, ma także pewne ograniczenia. Pierwszym, i najważniejszym, jest zastosowanie metody przypadek kontrola. Oczywiście właściwsze dla przeprowadzonych analiz byłoby badanie kohortowe. Jednak autorzy zdecydowali się przeprowadzić tę subanalizę danych, aby bardziej precyzyjnie ocenić związki pomiędzy lekami przeciwcukrzycowymi a powstaniem nowotworu przedstawione w głównej pracy [7]. Innym ważnym ograniczeniem tego badania jest relatywnie mała liczba pacjentów w poszczególnych podgrupach terapeutycznych, co wpłynęło na siłę statystyczną uzyskanych wyników. Kolejnym ograniczeniem jest mała liczba osób stosujących leki przeciwcukrzycowe inne niż metformina i PSM, co nie pozwoliło na poszerzenie analiz. W tych okolicznościach uzyskane wyniki powinny być rozważane jako wstępne dane i celowe są obserwacje przeprowadzone w większych grupach pacjentów, aby potwierdzić lub zanegować otrzymane wnioski. I w końcu, pomimo najlepszych starań, nie można całkowicie wykluczyć zafałszowań zależnych od różnego czasu obserwacji i terapii. Przeprowadzone badanie ma też swoje mocne strony. Najważniejszą z nich jest użycie wysokiej jakości źródeł danych, z długim czasem obserwacji (średni okres od rozpoznania cukrzycy do daty indeksowania przekroczył 10 lat) i szerokim zakresem dostępnych danych, co pozwoliło na analizę zależności pomiędzy cukrzycą a nowotworami na szerszym tle. Podsumowując, wyniki pracy wyraźnie wskazują na ochronne działanie metforminy w kontekście ryzyka nowotworów i sugerują potencjalnie negatywny wpływ insuliny i PSM, przy ich stosowaniu w monoterapii. Co ważne, metformina w połączeniu z insuliną lub PSM znosi ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. Także nadmierna masa ciała wydaje się odgrywać negatywną rolę w ryzyku nowotworów. Uzyskane wyniki powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na wspomniane wcześniej ograniczenia pracy i powinny zostać potwierdzone (bądź zanegowane) w dalszych badaniach przeprowadzonych u większej liczby pacjentów. Niemniej jednak, aby zredukować ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem leków przeciwcukrzycowych, terapia metforminą powinna być utrzymana przez cały czas trwania choroby, tak długo, jak jest to medycznie akceptowalne. Należy także podjąć wszelkie wysiłki w celu redukcji nadmiernej masy ciała, zwłaszcza wśród osób leczonych metforminą i PSM. Konflikt interesów Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. PIŚMIENNICTWO 1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010; 33(7): 1674 1685, doi: 10.2337/dc10-0666, indexed in Pubmed: 20587728. 2. Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, antihyperglycemic medications and cancer risk: smoke or fire? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5): 485 494, doi: 10.1097/01. med.0000433065.16918.83, indexed in Pubmed: 23974779. 3. Dąbrowski M. Cukrzyca i nowotwory [Diabetes and cancer]. In: Czupryniak L. ed. Diabetologia. Kompendium [Diabetology. Compendium]. Wydawnictwo Medyczne Termedia, Poznań 2014: 408 421. 4. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, et al. Expanding the therapeutic spectrum of metformin: from diabetes to cancer. J Endocrinol Invest. 2015; 38(10): 1047 1055, doi: 10.1007/s40618-015- 0370-z, indexed in Pubmed: 26233338. 5. Karlstad Ø, Starup-Linde J, Vestergaard P, et al. Use of insulin and insulin analogs and risk of cancer systematic review and meta-analysis of observational studies. Curr Drug Saf. 2013; 8(5): 333 348, indexed in Pubmed: 24215311. 6. Suissa S, Azoulay L. Metformin and the Risk of Cancer: Time- -related biases in observational studies. Diabetes Care. 2012; 35(12): 2665 2673, doi: 10.2337/dc12-0788, indexed in Pubmed: 23173135. 7. Dąbrowski M, Szymańska-Garbacz E, Miszczyszyn Z, et al. Risk factors for cancer development in type 2 diabetes: A retrospective case-control study. BMC Cancer. 2016; 16(1): 785, doi: 10.1186/ /s12885-016-2836-6, indexed in Pubmed: 27724912. 8. Czeleko T, Śliwczyński A, Karnafel W. Cukrzyca zwiększa zapadalność i umieralność z powodu niektórych nowotworów złośliwych w Polsce: Analiza bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmującej 1 840 973 osoby z cukrzycą w okresie 2008-2014 [Diabetes mellitus increases the incidence and mortality due the certain types of cancer in Poland: Analysis of the National Health Fund data base comprising 1 840 973 diabetes mellitus cases in the period 2008 2014]. Med Metab. 2015; XIX (1): 28 35. (in Polish). 9. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330(7503): 1304 1305, doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7, indexed in Pubmed: 15849206. 10. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009; 52(9): 1766 1777, doi: 10.1007/s00125-009-1440-6, indexed in Pubmed: 19572116. 28

Mariusz Dąbrowski i wsp., Leki przeciwcukrzycowe i ryzyko nowotworów 11. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1620 1625, doi: 10.2337/dc08-2175, indexed in Pubmed: 19564453. 12. Kowall B, Stang A, Rathmann W, et al. No reduced risk of overall, colorectal, lung, breast, and prostate cancer with metformin therapy in diabetic patients: database analyses from Germany and the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015; 24(8): 865 874, doi: 10.1002/pds.3823, indexed in Pubmed: 26132313. 13. Suissa S, Azoulay L. Metformin and cancer: mounting evidence against an association. Diabetes Care. 2014; 37(7): 1786 1788, doi: 10.2337/dc14-0500, indexed in Pubmed: 24963109. 14. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: systematic review. PLoS One. 2013; 8(8): e71583, doi: 10.1371/journal.pone.0071583, indexed in Pubmed: 23936520. 15. Hardie DG. AMPK: a target for drugs and natural products with effects on both diabetes and cancer. Diabetes. 2013; 62(7): 2164 2172, doi: 10.2337/db13-0368, indexed in Pubmed: 23801715. 16. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995; 333(9): 550 554, doi: 10.1056/NEJM199508313330903, indexed in Pubmed: 7623903. 17. Pollak MN. Investigating metformin for cancer prevention and treatment: the end of the beginning. Cancer Discov. 2012; 2(9): 778 790, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0263, indexed in Pubmed: 22926251. 18. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, et al. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(6): 1809 1814, doi: 10.1073/pnas.1417636112, indexed in Pubmed: 25624476. 19. Monami M, Lamanna C, Balzi D, et al. Sulphonylureas and cancer: a case-control study. Acta Diabetol. 2009; 46(4): 279 284, doi: 10.1007/s00592-008-0083-2, indexed in Pubmed: 19082520. 20. Chen Y, Du L, Li L, et al. Cancer risk of sulfonylureas in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review. J Diabetes. 2017; 9(5): 482 494, doi: 10.1111/1753-0407.12435, indexed in Pubmed: 27273872. 21. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008; 371(9612): 569 578, doi: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X, indexed in Pubmed: 18280327. 22. Garg SK, Maurer H, Reed K, et al. Diabetes and cancer: two diseases with obesity as a common risk factor. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(2): 97 110, doi: 10.1111/dom.12124, indexed in Pubmed: 23668396. 23. Janghorbani M, Dehghani M, Salehi-Marzijarani M. Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer. Horm Cancer. 2012; 3(4): 137 146, doi: 10.1007/s12672-012- 0112-z, indexed in Pubmed: 22528451. 24. Li C, Zhao G, Okoro CA, et al. Prevalence of diagnosed cancer according to duration of diagnosed diabetes and current insulin use among U.S. adults with diagnosed diabetes: findings from the 2009 Behavioral Risk Factor Surveillance System. Diabetes Care. 2013; 36(6): 1569 1576, doi: 10.2337/dc12-1432, indexed in Pubmed: 23300288. 25. Holden SE, Jenkins-Jones S, Morgan CLl, et al. Glucose-lowering with exogenous insulin monotherapy in type 2 diabetes: dose association with all-cause mortality, cardiovascular events and cancer. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(4): 350 362, doi: 10.1111/ /dom.12412, indexed in Pubmed: 25399739. 26. Forssas E, Sund R, Manderbacka K, et al. Increased cancer mortality in diabetic people treated with insulin: a register-based follow-up study. BMC Health Serv Res. 2013; 13: 267, doi: 10.1186/1472-6963-13-267, indexed in Pubmed: 23837500. 27. Monami M, Colombi C, Balzi D, et al. Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011; 34(1): 129 131, doi: 10.2337/dc10-1287, indexed in Pubmed: 20980415. 28. de Beer JC, Liebenberg L. Does cancer risk increase with HbA1c, independent of diabetes? Br J Cancer. 2014; 110(9): 2361 2368, doi: 10.1038/bjc.2014.150, indexed in Pubmed: 24675382. 29. Wojciechowska U, Didkowska J. Morbidity and mortality of cancer in Poland. The National Cancer Registry, Cancer Centre Institute for them. Maria Sklodowska-Curie. Available at http://onkologia. org. pl/k/epidemiologia/ Accessed 9th October. ; 2016. 30. Dąbrowski M, Grondecka A. Diabetes as a risk factor of hospitalization in the surgical ward due to cancer in the elderly and middle-aged population. Archives of Medical Science. 2016, doi: 10.5114/aoms.2016.58666. 31. Belfiore A, Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr Relat Cancer. 2011; 18: R125 R147. 32. Gerstein H. Does Insulin Therapy Promote, Reduce, or Have a Neutral Effect on Cancers? JAMA. 2010; 303(5): 446, doi: 10.1001/jama.2010.60. 33. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367(4): 319 328, doi: 10.1056/ /NEJMoa1203858, indexed in Pubmed: 22686416. 34. Wu JW, Filion KB, Azoulay L, et al. Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016; 39(3): 486 494, doi: 10.2337/ /dc15-1816, indexed in Pubmed: 26740633. 29