SASA (Solvent Accessible Surface Area) dla agonistów i antagonistów receptora κor Parametr SASA był liczony dla ortosterycznego miejsca wiązania liganda. Obliczenia oparte na końcowych 5 ns z 20 ns pełnoatomowej symulacji MD
Schemat działania lewalorfanu w receptorach opioidowych κor i μor Działanie przeciwbólowe, ale także jako odtrutka na przedawkowanie morfiny (znosi depresję oddechową spowolnienie i spłycenie oddechu) Lewalorfan działa jako antagonista w μor, zmniejsza SASA, blokując napływ wody do receptora.
Ruchliwość agonistów i nie-agonistów w receptorach opioidowych κor i μor Yuan et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015 GPCR_opioid.rec.sce
Ligandy receptorów opioidowych Fentanyl (lata 50 XX w.) lek syntetyczny - przeciwbólowy, nienarkotyczny - 100x silniejszy od morfiny - Agonista MOR Morfina wyizolowana w 1805 r. z wyciągu z opium - własności narkotyczne i przeciwbólowe, zaburzenia oddychania. agonista MOR Silniejsze i krócej działające analogi fentanylu antagonista MOR agonista KOR antagonista MOR 10.000x - do usypiania dużych zwierząt Jedyne dwie substancje z wyciągu z opium nie powodujące uzależnienia 1.000x w chirurgii morph_fentanyl.sce
Efekty allosteryczne jonów sodowych Yuan et al. Angew. Chem. 2013
W246 6.48 otwiera bramę do utworzenia ciągłej ścieżki wodnej w A 2A R Antagonista ZMA Agonista NECA Postęp symulacji MD Na ruch cząsteczek wody wpływa obecność jonu Na + co indukuje zmianę konformacyjną reszty Y288 7.53 i utworzenie ciągłej ścieżki wodnej przez receptor. Yuan et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015
Neurony i synapsy W mózgu jest ok. 10 11 neuronów i 10 15 synaps (połączeń między neuronami) Każdy neuron tworzy ok 25 tys. połączeń
Neuroprzekaźniki Uwalnianie neuroprzekaźników do przestrzeni międzysynaptycznej Enzymy i receptory w synapsie 8
Rodzaje neuroprzekaźników Acetylocholina najpowszechniejszy neurotransmiter (brak w chorobie Alzheimera) Nukleozydy i nukleotydy (brak w ch. Parkinsona) (noradrenalina) Monoaminy Aminokwasy Około 50 różnych reurotransmiterów Peptydy (oksytocyna, endorfiny, enkefaliny, itp.)
Neuroprzekaźniki w popkulturze oksytocyna - czułość
Strategie działania leków na synapsy 1. Dostarczanie neuroprzekaźnika 2. Aktywacja lub blokowanie receptora 3. Blokowanie wychwytu neuroprzekaźnika (transportera lub enzymu)
Ad. 1. Levodopa (Larodopa ) Dostarczanie neuroprzekaźnika Stosowana przy niedoborze dopaminy w chorobie Parkinsona. Przekracza barierę krew-mózg jako aminokwas (podobieństwo do Tyr) Lek wspomagający: Wytwarzanie w organiźmie Sama dopamina nie przekracza bariery krewmózg (BBB blood-brain barier) Inhibitor dekarboksylazy L-aminokwasowej (ale nie w mózgu bo carbidopa nie przekracza BBB dzięki czemu dużo więcej Levodopy przechodzi do mózgu i tworzy dopaminę)
Ad. 2. Leki przeciwlękowe Agoniści receptorów serotoninowych (5-HT 5-hydroksytryptamina) Benzodiazepiny wcześniejsze leki (ryzyko uzależnienia) działają na receptor GABA A GABA A receptor - kanał chlorkowy GABA B receptor GPCR (powiązany z kanałami K + i Ca 2+ poprzez białko G) Buspiron agonista receptora serotoninowego 5-HT 1A + antagonista receptora dopaminowego D 2 + zmniejsza stężenie acetylocholiny
Ad. 3. Leki przeciwdepresyjne Inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników: serotoniny, norepinefryny i dopaminy Działanie antyschizofreniczne Antagonista receptorów: D2, 5-HT2, AR 1, M1-4, H1. Działanie przeciwdepresyjne Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny (ale dużo efektów ubocznych) TCA tricyclic antidepressant Lek drugiej generacji inhibituje wychwyt tylko norepinefryny (z powodu blokowania także kanałów jon. zastąpiony przez SSRI) SSRI selective serotonin reuptake inhibitor (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny)
Narkotyki Psylocybina Otrzymywana z grzybów halucynogennych Receptory serotoninowe (5-HT) LSD 100 razy silniejszy od psylocybiny Otrzymywany ze sporyszu Receptory kanabinoidowe (CB1 i CB2) THC tetrahydrokannabinol Otrzymywany z marihuany
Substancje endo- i egzogenne Receptory opioidowe morfina Enkefalina 5 aminokwasów Anandamid Endogenny ligand CB1 i CB2 THC GPCR sce endorfiny = endogenne morfiny (peptydy ok. 30 aminokwasów)
Popularny narkotyk Owoce kawy Liście herbaty Ziarna kawy zawierają 0.8-2.0 %, natomiast liście herbaty 2.0-3.5 % kofeiny w suchej masie. Kofeina antagonista Adenozyna naturalny agonista Receptor adenozynowy GPCR sce
Salmeterol Agonista receptora β 2 AR, lek przeciwastmatyczny adrenalina Struktura molekularna Długodziałający lek rozszerzający oskrzela, Efekty uboczne: zaburzenia rytmu serca Lek krótko- ale szybko-działający. Stosowane są też kombinacje tych leków. 2 AR, 1 AR,
Loratadyna (Klarytyna ) Przeciwalergiczny (II generacja), lek pochodny: Cetrizine (Zyrtec) Struktura molekularna loratadyny 1 - alergeny 2 - immunoglobuliny E (IgE) istotne w obronie przeciw patogenom, 3 receptor wiążący IgE 4,7 wydzielanie histaminy, prostaglandyn i leukotrienów (czynników prozapalnych) Wytwarzanie histaminy w organiźmie Pierwszy lek antyhistaminowy (efekt uboczny: senność) Izomery cetryzyny Blokują receptor histaminowy H 1, (blokery receptora H 2 zmniejszają wydzielanie kwasu w żołądku)
Dimeryzacja wiązanie allosteryczne Receptor C5a po symulacji MD w błonie POPC. Porównanie z dimerem receptora smoothened (SMO) Receptor chemokinowy z antagonistą (faza klin.ii - ) PDB:5O9H. C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 (C5aR1). Antagoniści w leczeniu sepsy i chorób wynikających z chronicznych stanów zapalnych (reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crona). Receptor C5a jest także aktywny w chorobie Alzheimera. Przebieg procesów zapalnych Robertson et al. Nature 2018
Struktury krystaliczne dimerów GPCR Ułożenie w krysztale Robertson et al. Nature 2018
Budowa i działanie wirusa HIV
UK-427857 (Maraviroc ) Antagonista receptora CCR5 do wejścia wirusa HIV-1 UK-427857 (0.22 nm) Związek wiodący (lead) - Wybrany w badaniach przesiewowych (screening) wielu tysięcy związków - Synteza analogów (ok. 1000) - Naturalna delecja 32bp CCR5 32 w ECL2 chroni przed HIV (receptor jest niefunkcjonalny). W późniejszych stadiach HIV działa przez receptor CXCR4. 4MBS sce
Potencjał terapeutyczny receptorów GPCR Substancje pochodne stosowane na raka skóry Opioidowe l.przeciwbólowe Stymuluje skurcz mięśni gładkich jelit Histaminowe l.przeciwalergiczne Adrenergiczne nadciśnienie tętnicze zaburzenia rytmu serca i in. Dopaminowe agoniści ch.parkinsona antagoniści l.przeciwpsychotyczne Cholinergiczne r. muskarynowe paraliż mięśni gładkich (atropina), astma, zespół jelita drażliwego Walwulopatia receptory 5-HT 2B znajdują się w zastawkach serca TAAR1 - nowy cel molekularny dla leków neuropsychiatrycznych, również leki metaboliczne Reakcje pseudo-alergiczne swędzenie GPR68 - nowy cel molekularny dla leków przeciwlękowych Liczba stosowanych leków receptorów GPCR Nowe możliwości stosowania leków na receptory GPCR (off-target) Wacker et al. Cell 2017
Amfetamina i kokaina - działanie amfetamina kokaina atropina działa na receptory muskarynowe Pokrzyk wilcza jagoda Atropa belladonna Model synapsy DAT - dopamine active transporter Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)
Trucizny a leki + Kurara Tubokuraryna Antagonista receptora nikotynowego (lek zwiotczający mięśnie) Nikotyna agonista Nicotiana tabacum acetylocholina Czarna mamba Dendrotoksyny Blokują kanały jonowe i receptory muskarynowe (m-acetyloholinowe) Muskaryna agonista Amanita muscaria
Dwa rodzaje receptorów acetylocholinowych Receptor muskarynowy (GPCR) m-acetylocholinowy Receptor nikotynowy (kanał jonowy) i-acetylocholinowy
Wielowymiarowa sygnalizacja receptorów GPCR
Sygnalizacja przez białko G s( ) przez AC/GC/PDE Izoprenalina - agonista agonista Enzym = Cyklaza adenylanowa (AC): camp Cyklaza guanylanowa (GC): cgmp Fosfodiesteraza (PDE): camp, cgmp CNG - cyclic nucleotide gated HCN - Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated courses.washington.edu CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (kanał chlorkowy), mutacje mukowiscydoza (przewlekła choroba oskrzelowo-płucna z zaburzeniami trawienia i wchłaniania)
Sygnalizacja przez białko G q( ) przez PLC Receptory histaminowe: PIP2 H1 G q H2 G s H3 G i H4 G i courses.washington.edu
Wiązanie arestyny i sygnalizacja Szczepek et al. Nature Comm. 2014
Cryo-EM: przyłączanie arestyny Ranjan et al. Trends Cell Biol. 2017
Funkcjonalna selektywność ligandy stronnicze
Funkcjonalna selektywność przykłady Zwiększone zniesienie bólu Depresja oddechowa Skurcz mięśni gładkich, zatrzymanie Na + i płynów Kurczliwość serca, Apoptoza komórek serca
Ligandy receptorów serotoninowych 5-HT Ergotamina wielkocząsteczkowy alkaloid otrzymywany ze sporyszu. Lek (powoduje skurcz mięśni gładkich) i używany m.in. do produkcji LSD. GPCR.sce
Sygnalizacja stronnicza przez arestynę hipoteza kodów kreskowych
Liu (Wüthrich) et al, Science 2012 Różne typy ligandów receptora 2 AR
Rodopsyna i barwniki wizyjne
Sygnalizacja w komórce pręcikowej PDE fosfodiesteraza GUCY2D cyklaza guanylanowa CNGA1 kanał Na +, Ca 2+ Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2012
Bakteriorodopsyna / halorodopsyna Pompy Poruszanie się bakterii
Przemiany retinalu w BR i rodopsynie Bakteriorodopsyna Rodopsyna Mechanizm Hula-Twist 41
Mechanizm węchu i receptory węchowe OR olfactory receptor AC adenylyl cyclase CNGC cyclic nucleotide-gated ion channel CACC calcium-dependent chloride channel Rozpoznawanie - zapach konwalii 42
Atraktanty i repelenty owadów DEET (dietylotoluamid) repelent komarów Oktenol atraktant komarów 43
Ludzki receptor węchowy Olfr73 Receptory węchowe występowanie: nos, język, serce, śledziona, trzustka, płuco, nerki, jądro, łożysko. Potencjalne działanie: chemotaksja plemników, rozwój embrionalny i rozpoznawanie komórka-komórka, funkcja chemosensoryczna w nerkach, proliferacja komórek nowotworowych, procesy metaboliczne (cukrzyca), choroba Alzheimera (?). Model receptora Olfr73 z zadokowanym ligandem Agoniści receptora Olfr73 podobieństwo strukturalne 44
Receptory smakowe Smaki: - receptory GPCR: słodki, gorzki, umami, - kanały jonowe: słony, kwaśny. 45
Receptory smakowe Benzoesan denatonium organiczny związek chemiczny, uznany w Księdze Rekordów Guinnessa za najbardziej gorzką ze wszystkich znanych substancji. 46 doi: 10.3390/s100403411
Receptory smaku gorzkiego Liczba receptorów: Człowiek 25 typów receptorów Kura 3 Żaba 50 Występowanie u człowieka: - język, - komórki nabłonkowych jelita grubego, żołądka, pęcherza, górnych dróg oddechowych, - w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych, - w jądrach, łożysku - w mózgu. Potencjalne działanie receptorów smaku gorzkiego w jelitach doi: 10.3390/molecules21030306
Kapsaicyna i kanał/receptor waniloidowy TRPV1 Kapsaicyna (8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid) w TRPV1 (tetramer) - ostry, piekący smak papryki chili Cryo-EM: PDB 3J5R, doi: 10.1007/s13238-016-0353-7