Kleszczowe zapalenie mózgu epidemiologia, patogeneza, obraz kliniczny, diagnostyka, profilaktyka i leczenie

Forum Zakażeń 2013;4(1):21 27 Praca poglądowa Joanna Zajkowska Piotr Czupryna Kleszczowe zapalenie mózgu epidemiologia, patogeneza, obraz kliniczny, diagnostyka, profilaktyka i leczenie Tick-borne encephalitis epidemiology, pathogenesis and clinical course, prophylaxis and treatment Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku }} Joanna Zajkowska, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, Tel.: (85) 740 95 14, Fax: (85) 740 95 15, e-mail: zajkowsk@umb.edu.pl Wpłynęło: 15.02.2013 Zaakceptowano: 07.03.2013 Streszczenie: Kleszczowe zapalenie mózgu (KZM) jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego, przenoszoną przez kleszcze Ixodesricinus. W ciągu dwóch ostatnich dekad w wielu krajach europejskich obserwuje się wzrost zachorowań na KZM. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w zmianach klimatycznych oraz socjoekonomicznych. W Polsce od 1993 roku odnotowuje się od 200 do 300 przypadków zachorowań rocznie. Można wyróżnić dwie fazy choroby. Pierwsza faza związana jest z obecnością wirusów we krwi, a druga z ich przenikaniem do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W drugiej fazie choroba może przybrać następujące postaci: meningitis, encephalomeningitis, meningoencephalomyelitis. Zajęcie ważnych ośrodków (oddechowego, naczyniowo-ruchowego) może prowadzić do zgonu. W ustaleniu rozpoznania istotne są 3 elementy: wywiad uwzględniający możliwość ukłucia przez kleszcze, objawy kliniczne oraz wyniki badań płynu mózgowo-rdzeniowego i badań serologicznych (przeciwciała przeciwko wirusowi kzmigm). Leczenie kleszczowego zapalenia mózgu jest wyłącznie objawowe. Najskuteczniejszą metodą zapobiegania zakażeniu są szczepienia przeciwko KZM. Słowa kluczowe: epidemiologia kleszczowe zapalenie mózgu objawy powikłania szczepienie Abstract: Tick-borne encephalitis (TBE) is a disease of the central nervous system transmitted by ticks Ixodesricinus. During the past two decades has seen an increase in the incidence of TBE in many European countries. The causes of this phenomenon is seen on the climate and socio-economic changes. In Poland since 1993 is recorded about 200 to 300 cases per year. There are two phases of the disease. Phase I is related to the presence of viruses in the blood, the II phase with the invading of the viruses to the CNS. In the II phase of the disease may take the clinical forms as meningitis, encephalomeningitis, meningoencephalomyelitis. Invading deep structures (respiratory, vasomotor centers) can lead to de- Kleszczowe zapalenie mózgu (KZM) jest sezonową chorobą ośrodkowego układu nerwowego przenoszoną przez kleszcze Ixodidae (Ixodesricinus, Ixodespersulcatus), wywoływaną przez wirus RNA z grupy Flaviviridae. Obecnie wyróżniamy 3 typy tego wirusa: europejski (występujący w Polsce i przenoszony przez Ixodesricinus), syberyjski oraz dalekowschodni (przenoszony przez Ixodespersulcatus) (Ryc. 1) [1]. Choroby przenoszone przez Ixodesricinus, w tym KZM, charakteryzują się naturalną ogniskowością są to tzw. choroby miejsca. W każdym z naturalnych ognisk panują określone warunki abiotyczne i biotyczne. Typowy biotop w Polsce, gdzie bytują kleszcze, to las liściasty z wilgotną, próchniczą ściółką, granica między lasem wysokim a krzewami (leszczyny) oraz trawy. Szacuje się, że około 3 15% kleszczy może być zakażonych wirusem, choć odsetek ten jest różny w zależności od miejsca ich występowania. Kleszcze zarażają się w każdym ze swoich stadiów rozwojowych (żerując na zakażonym zwierzęciu) i pozostają zakażone do końca swojego życia. Ich aktywność jest sezonowa, co wiąże się z sezonoath. 3 elements are important in the diagnostic process: the past history regarding the possibility of tick bites, clinical manifestations, cerebrospinal fluid evaluation and serology results (antibodies against TBE virus IgM). Treatment is only symptomatic. The most effective way to prevent TBE infection is vaccination. Key words: epidemiology sequelae symptoms tick borne encephalitis vaccination Wstęp

Forum Zakażeń 2013;4(1) Obszar występowania kleszczy z gatunku: I. ricinus I. persulcatus Obu gatunków Ryc. 1. Obszar występowania kleszczy, pokrywający się z obszarem występowania KZM [wg 1]. wością zachorowań u ludzi, które odnotowuje się od maja do października listopada. Do zakażenia człowieka dochodzi podczas ukłucia kleszcza. Wirus jest wprowadzany do skóry wraz ze śliną pajęczaka, która ma właściwości znieczulające (Ryc. 2). Możliwe jest również zakażenie wirusem KZM drogą pokarmową przez spożycie niepasteryzowanego mleka koziego lub krowiego od zwierzęcia będącego w fazie wiremii. Zakażenia te są jednak obserwowane jedynie na terenach, gdzie tradycyjnie sery przygotowuje się z niepasteryzowanego mleka. Epidemie tzw. mleczne są najczęściej rejestrowane w Czechach i Austrii [2]. Nie każde zakażenie kończy się zachorowaniem. Może przebiegać bezobjawowo i ulec samowyleczeniu, przybrać postać grypopodobną bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego lub postać kleszczowego zapalenia mózgu. Epidemiologia Europa Polska W ciągu dwóch ostatnich dekad w wielu krajach europejskich obserwuje się stały wzrost zachorowań na KZM. Zmiany te należy tłumaczyć zarówno wzrostem zapadalności na chorobę w dotychczasowych rejonach endemicznych (Europa Środkowa, Skandynawia), jak i poszerzeniem zasięgu występowania wirusa (nowe obszary występowania: Austria, Szwajcaria, Niemcy, Słowacja, Finlandia, Rosja) [3 5]. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w zmianach klimatycznych oraz socjoekonomicznych. Korzystne warunki meteorologiczne dla naturalnej transmisji wirusa (łagodna zima, wilgotne lato), a także zmiany w liczebności zwierząt (żywicieli) przyczyniają się do zwiększonej ilości zakażonych kleszczy. Również zmiany w zachowaniu ludzi (częste spędzanie czasu na terenach zalesionych przez osoby starsze lub nieaktywne zawodowo, które podejmują się dorywczego zatrudnienia przy zbieraniu grzybów i owoców runa leśnego) mają wpływ na wzrost zachorowań na KZM. Niepokojący wzrost zachorowań obserwowany w krajach europejskich wpłynął na potrzebę monitorowania sytuacji epidemiologicznej KZM. W 2012 roku, po przygotowaniu raportu przez ECDC (ang. European Centre for Disease Prevention and Control), Unia Europejska objęła kleszczowe zapalenia mózgu obowiązkowym nadzorem epidemiologicznym. Ma on polegać na ujednoliceniu definicji przypadków i metod diagnostycznych oraz obowiązku zgłaszania zachorowań z zajęciem OUN. Taki nadzór pozwoli na dokładniejszą i jednakową ocenę zapadalności na tę chorobę w Europie i krajach EFTA [6]. Ryc. 2. Kleszcze postać dorosła, nimfa. Ukłucie kleszcza przez postać dorosłą i nimfę. 50

Forum Zakażeń 2013;4(1) 400 350 300 250 200 249 181 267 257 201 208 170 210 339 262 174 317 233 200 350 292 222 217 150 100 50 60 41 50 22 27 26 40 54 36 35 25 17 9 20 25 14 10 24 15 6 8 4 8 101 126 0 Ryc. 3. Roczna liczba zachorowań na KZM w latach 1970 2012 (wg danych PZH). W Polsce zachorowania na KZM są rejestrowane od 1970 roku. Od 1993 roku odnotowuje się około 200 300 przypadków rocznie (zapadalność wynosi 0,5 0,9/100 000 mieszkańców) (Ryc. 3). Rejonem endemicznym występowania KZM w Polsce są województwa podlaskie i warmińsko-mazurskie (ok 90% ogółu zachorowań pochodzi z tych rejonów, a zapadalność w województwie podlaskim wynosi 5,1 13,1/100 000 mieszkańców) (Ryc. 4) [7]. Badania Stefanoffa i wsp. wykazały, że wirus kleszczowego zapalenia mózgu występuje również w Polsce północno-zachodniej [8]. Niestety zbyt mało badań określa rzeczywisty obszar ognisk endemicznych, które mogą się zmieniać. Diagnostykę KZM prowadzi się głównie w rejonach endemicznych. Mieszkańcy znanych w Polsce terenów zagrożonych eksponowani zawodowo (nieszczepieni) są seropozytywni od 25% do nawet 81%. W innych częściach Polski, gdzie nie prowadzono takich badań i nie wykonuje się badań serologicznych u chorych z wirusowymi zakażeniami OUN, ilość zachorowań, a także ryzyko zachorowania mogą być niedoszacowane [9]. W latach 90. grupą zawodową najbardziej narażoną na zakażenie wirusem byli leśnicy i pracownicy leśni. Po wzroście zachorowań w 1993 r., przeprowadzone systematyczne szczepienia sprawiły, iż dziś w tej grupie zawodowej przypadki KZM są rzadkie. W Polsce najwięcej zachorowań odnotowuje się w średniej grupie wiekowej, nieco częściej wśród mężczyzn, co można wiązać z dorywczymi pracami w lesie, a także zarobkowym i rekreacyjnym zbieraniem owoców runa leśnego (jagody, grzyby). Obserwuje się również wzrost zachorowań w wyższych grupach wiekowych, na co ma wpływ sposób spędzania wolnego czasu wśród osób już nieaktywnych zawodowo. W niektórych krajach (Niemcy, Austria, Szwecja, Litwa) 50% przypadków stanowią pacjenci powyżej 50. roku życia. [10]. Podróżowanie do terenów endemicznych KZM w Polsce, a także do krajów sąsiednich (np. Czechy, Austria, Niemcy) związane szczególnie z aktywnością sportową i turystyczną, również niesie ze sobą ryzyko zakażenia wirusem. Biorąc pod uwagę okres inkubacji (około 2 tygodnie), objawy kliniczne mogą pojawić się po powrocie do domu. 1,0 1,1 5,0 5,1 10,0 10,1 20,0 >20,0 Ryc. 4. Średnia roczna zapadalność na KZM (na 100 tys. mieszkańców) w Polsce w latach 2000 2010 [7]. Obraz kliniczny kleszczowego zapalenia mózgu Po ukłuciu przez kleszcza, wirus namnaża się w miejscu infekcji, a następnie drogą naczyń limfatycznych wędruje do węzłów chłonnych i narządów układu siateczkowośródbłonkowego. Tam następuje okres inkubacji, trwający 2 28 dni [2, 11]. U 30% zakażonych wirusem nie występują objawy kliniczne [12]. U chorych z objawami wyróżnić można dwie fazy choroby. Pierwsza faza związana jest z obecnością wirusa we krwi, druga z jego obecnością w OUN. Pierwsza faza choroby trwa 1 8 dni i występuje po okresie inkubacji. W tym okresie chorzy najczęściej zgłaszają niespecyficzne objawy, takie jak: bóle mięśni i głowy, zmęczenie, stany podgorączkowe lub gorączka. Nie występują natomiast objawy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. U większości chorych ta faza kończy się całkowitym wyzdrowieniem [11]. U około 30% chorych po krótkim okresie bezobjawowym rozwija się druga faza, związana z przeniknięciem wirusa do OUN. W trakcie jej trwania replikacja wirusa powoduje ostry stan zapalny opon i mózgu, objawiający się przekrwieniem, naciekiem zapalnym, martwicą komórek mikrogleju i dysfunkcją komórek. Zmiany zapalne lokalizują się głównie w okolicach okołokomorowych, okolicy rogów przednich rdzenia i w móżdżku [13 15]. 51

Forum Zakażeń 2013;4(1) Ryc. 5. Uszkodzenie głębokich struktur mózgu. A B B Ryc. 6. Zaniki mięśniowe po porażeniu splotu barkowego lewego: A obu z przewagą prawego; B obu symetrycznie; C po klinicznym wyzdrowieniu. W drugiej fazie choroba może przybrać 3 postaci: postać oponowa (łac. meningitis) występuje najczęściej i jest najłagodniejszą z postaci KZM. Dominującymi objawami są: gorączka, bóle głowy, nudności, wymioty. U chorych z reguły stwierdza się dodatnie objawy oponowe, choć czasem są one słabo wyrażone. Choroba kończy się zwykle w ciągu około 2 tygodni powrotem do zdrowia. postać oponowo-mózgowa (łac. encephalomeningitis) w tej postaci choroby dominują objawy uszkodzenia OUN. Najczęstszym objawem jest ataksja, będąca wynikiem zajęcia móżdżku. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia świadomości oraz porażenie nerwów czaszkowych (najczęściej nerwu twarzowego). Zajęcie pnia mózgu może prowadzić do wystąpienia zespołu opuszkowego, a także zaburzeń ośrodka oddechowego (Ryc. 5). postać oponowo-mózgowo-rdzeniowa (łac. meningoencephalomyelitis) najcięższa forma KZM. Poza wymienionymi wcześniej zaburzeniami, występują objawy uszkodzenia rdzenia kręgowego (najczęściej rogów przednich). W przeciwieństwie do poliomyelitis, w przebiegu kleszczowego zapalenia mózgu porażeniu ulegają najczęściej mięśnie kończyn górnych, barków i karku. U 5 10% chorych występuje mono-, para- (Ryc. 6) lub tetrapareza (Ryc. 7). Najcięższym powikłaniem jest porażenie mięśni oddechowych, wymagające wprowadzenia sztucznej wentylacji [2, 11, 13, 16 18]. Objawy kliniczne kleszczowego zapalenia mózgu zostały przedstawione w Tabeli 1, a patogeneza wirusa na Ryc. 8. Powikłania Większość zachorowań przebiegających pod postacią zapalenia opon kończy się wyleczeniem. Jednak według niektórych autorów nawet u 58% chorych przebycie KZM może wiązać się z wystąpieniem powikłań. Dotyczą one postaci wirusa z zapaleniem mózgu. Najczęściej obserwowanymi powikłaniami są neurologiczne objawy ubytkowe, porażenia oraz niedowłady nerwów czaszkowych i obwodowych. Szczególnie często występują zaniki mięśni pasa barkowego (Ryc. 6) oraz uszkodzenie móżdżku. Nierzadko obserwuje się także powikłania powiązane ze sferą psychiczną, takie jak: zaburzenia treści myślenia, nastroju, pamięci, uwagi. Wśród utrzymujących się subiektywnych objawów zgłaszanych przez pacjentów dominują bóle głowy, wzmożona męczliwość, zaburzenia snu [2, 13, 14, 16, 19 21]. Rekonwalescencja trwa długo, a objawy neurologiczne i zaburzenia psychiczne oraz zmniejszona wydolność fizyczna ustępują powoli. Mimo prowadzonej rehabilitacji, chorzy nie odzyskują w pełni funkcji motorycznych (Ryc. 7). Post encephalitic syndrome (PES) to szczególna postać powikłań kleszczowego zapalenia mózgu. Do niedawna wątpiono w istnienie tego zespołu. Zgodnie z kodami (ICD- 10), PES jest to stan obejmujący zmiany zachowania, które są konsekwencją wirusowego lub bakteryjnego encephalitis. Objawy są niespecyficzne, ale w przeciwieństwie do zmian organicznych często odwracalne. Obejmują uogólnione osłabienie, apatię, rozdrażnienie, trudności w nauce, zaburzenia snu i nawyków jedzeniowych, zmiany w seksualności oraz w osądzie socjalnym. Badanie Misic Majerus wykazało obecność PES u 40% badanych chorych, przy czym u 12% miał on ciężki przebieg. Najczęściej stwierdzano objawy ze sfery psychicznej, zaburzenia równowagi i chodu, bóle głowy, zmęczenie oraz obniżoną zdolność do pracy [21]. 52

Forum Zakażeń 2013;4(1) Tabela 1. Objawy kliniczne KZM [17]. Zapalenie opon mózgowordzeniowych (meningitis) Gorączka Ból głowy Nudności Wymioty Odruchy wymiotne Zawroty głowy Światłowstręt Sztywność karku Objaw Kerniga Niewielki nieżyt gardła Zapalenie opon mózgowordzeniowych i mózgu (encephalomeningitis) Objawy oponowe Utrata napędu Wzrost uczucia senności Zaburzenia snu Ospałość/utrata przytomności Oczopląs Drżenie głowy Drżenie języka Zaburzenia mowy Przeczulica Drżenie bierne oraz zamiarowe Ataksja chodu Hipokineza mięśni kończyn i twarzy Przemijający objaw Babińskiego Nieprawidłowości odruchów Porażenie nerwów czaszkowych Porażenie połowicze Epizody zaburzeń psychotycznych Bóle kończyn górnych i/lub dolnych Porażenie pęcherza moczowego Porażenie gałki ocznej Zaburzenia autonomicznego układu nerwowego Halucynacje Zaburzenia psychiczne z ciężką psychozą Zapalenie opon mózgowordzeniowych, mózgu i rdzenia kręgowego (meningoencephalomyelitis ) Objawy oponowe Porażenie kończyn górnych i/lub dolnych (Ryc. 6 i 7) Porażenie wiotkie mięśni obręczy barkowej Porażenie nerwu przeponowego Zmiany w rdzeniu przedłużonym i środkowej części pnia mózgu Porażenie opuszkowe (Ryc. 5) Toksyczne uszkodzenie miąższu wątroby* Ciężkie zapalenie mięśnia sercowego* Ryc. 7. Zaniki mięśniowe dwa lata po czterokończynowym porażeniu. *mogą wystąpić we wszystkich postaciach klinicznych Około 2% przypadków kleszczowego zapalenia mózgu typu europejskiego może zakończyć się zgonem chorego. W przypadku typu syberyjskiego i dalekowschodniego przebieg choroby jest cięższy, a śmiertelność sięga 30% [1, 2, 19]. Do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu KZM należą pacjenci w starszym wieku, z upośledzoną odpornością, osoby z immunosupresją (np. po transplantacjach), leczone glikokortykosteroidami z powodu chorób przewlekłych, niedożywione, a także chorzy, u których rozwija się zapalenie głębokich struktur mózgu i rdzenia [22, 23]. Zajęcie ważnych ośrodków (oddechowego, naczyniowo-ruchowego) również może prowadzić do zgonu. Objawy prognostycznie niekorzystne to: zaburzenia świadomości (skala Glasgow <7), porażenie kończyn, niewydolność oddechowa pojawiająca się w ciągu 24 48 godzin od początku drugiej fazy choroby, a także pleocytoza powyżej 300 komórek [24, 25]. Ciężki przebieg obserwuje się w 1-fazowym przebiegu choroby, gdy w pierwszej fazie pojawiają się objawy zajęcia OUN, a później przeciwciała w klasie IgM w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) [22]. Kleszczowe zapalenie mózgu u dzieci KZM u dzieci ma z reguły łagodniejszy przebieg niż u dorosłych. Dominującą postacią kliniczną choroby w tej grupie jest zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (meningitis). Dzieci częściej prezentują objawy niespecyficzne, takie jak: podwyższona temperatura, ból głowy, zmęczenie i wyczerpanie [2]. Ponadto mają większe trudności z werbalizacją objawów, co może utrudniać rozpoznanie. Dwufazowy przebieg choroby uważany za charakterystyczny jest relatywnie rzadki (dotyczy jedynie 20% chorych dzieci), jakkolwiek częstszy w wieku przedszkolnym (40%). U dzieci (zwłaszcza >7. roku życia) KZM może mieć niekiedy ciężki przebieg. U 20 30% może przebiegać pod postacią zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. U około 25% mogą wystąpić długotrwałe zaburzenia uwagi i koncentracji, zaś u ok 2% przetrwałe powikłania neurologiczne [2, 26 32]. Po przebyciu zapalenia, deficyty uwagi i zaburzenia napędu psychoruchowego mogą pozostać niezauważone, jeśli nie prowadzi się badań follow-up [26, 32]. Długotrwałe skutki zakażenia KZM u dzieci nie są szeroko znane, co wskazuje na potrzebę dokładnego ich monitorowania. U dzieci mieszkających lub przebywających w regionach endemicznych KZM i wykazujących objawy neurologiczne, poszukiwanie przeciwciał anty- KZM powinno być wykonywane znacznie częściej. Diagnostyka Wyniki dodatkowych badań dotyczących kleszczowego zapalenia mózgu są niespecyficzne. W pierwszej fa- 53

Forum Zakażeń 2013;4(1) Ryc. 8. Patogeneza zakażenia wirusem KZM. Obraz kliniczny to wypadkowa wirulencji wirusa i mechanizmów odpornościowych zakażonego Replikacja w komórkach skóry w miejscu ukłucia USŚ Droga limfatyczna krwionośna (wiremia, objawy ogólne) krew neurony mózg objawy grypopodobne naczynia mózgu zapalenie mózgu Ryc. 9. Dwufazowy przebieg KZM [33]. diagnostyka PCR izolacja wiremia testy serologiczne objawy neurologiczne IgM w pmr IgM ab IgG ab gorączka zakażenie 1 2 3 4 5 6 7 tygodnie od zakażenia 4 14 d 2 5 d ok. 3 tyg. inkubacja faza 1 faza 2 zie choroby u 10 20% chorych stwierdza się neutropenię, trombocytopenię lub podwyższoną aktywność transferaz wątrobowych, zaś w drugiej fazie u 45 74% pacjentów występuje nieznaczna leukocytoza [2]. Podwyższone stężenie CRP stwierdza się u około 80% chorych (Ryc. 9) [33]. Wyniki wymienionych badań nie korelują z ciężkością przebiegu choroby [2]. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje pleocytozę do 1000 komórek/mm 3 [2, 14]. Dominują limfocyty, choć we wczesnym okresie choroby może być obserwowana przewaga neutrofili [2]. Do rozpoznania kleszczowego zapalenia mózgu wykorzystuje się przede wszystkim testy immunoenzymatyczne (ang. enzyme-linked immunosorbent assay ELISA), które umożliwiają wykrycie swoistych przeciwciał w klasie IgM i IgG w surowicy krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym chorego [24, 25]. Interpretując wyniki badań serologicznych należy uwzględnić możliwość reakcji krzyżowej z przeciwciałami (szczepienia, zakażenie) przeciw innym Flaviviridae (np. żółta gorączka, denga, japońskie zapalenie mózgu). W takich wypadkach potwierdzenie KZM jest możliwe dzięki wykonaniu testu neutralizującego (NT), który jest dostępny jedynie w wyspecjalizowanych laboratoriach [33, 34]. Badanie PCR w przypadku wirusa KZM jest mało użyteczne, gdyż chorzy najczęściej zgłaszają się do szpitala w drugiej fazie, kiedy wirus jest już nieobecny w surowicy i PMR [33, 34]. Badania obrazowe Badania obrazowe nie odgrywają istotnej roli w diagnostyce KZM, choć mogą być przydatne w monitorowaniu powikłań choroby. Rezonans magnetyczny (ang. magnetic rezonanse imaging MRI) uwidacznia zmiany w mózgu jedynie u około 20% chorych w ostrej fazie kleszczowego zapalenia mózgu [35, 36]. Jest to spowodowane częściowo tym, iż zmiany mają charakter przejściowy pojawiają się około 10. dnia choroby i zanikają do 14. dnia [37]. Najczęściej lokalizują się w móżdżku, wzgórzu, moście, rdzeniu przedłużonym i rogach przednich rdzenia kręgowego (Ryc. 10) [2, 35 39]. Rozpoznanie W ustaleniu rozpoznania istotne są 3 elementy: wywiad uwzględniający możliwość pokłucia przez kleszcze, objawy 54

Forum Zakażeń 2013;4(1) Tabela 2. Schemat szczepień dla szczepionek FSME-Immun i Encepur. FSME Immun Encepur I dawka II dawka III dawka Dawki przypominające Po 3 latach, a następne po 3 5 lat I dawka II dawka III dawka Dawki przypominające Po 3 latach, a następne po 3 5 lat Po 12 18 miesiącach (IV dawka), a następne po 3 5 latach Schemat podstawowy 0 1 3 miesiące 5 12 miesięcy 0 1 3 miesiące 9 12 miesięcy Schemat przyspieszony 0 14 dni 5 12 miesięcy Po 3 latach, a następne po 3 5 lat 0 7 dni 21 dni kliniczne, wyniki badań płynu mózgowo-rdzeniowego oraz badań serologicznych potwierdzających etiologię. Trudności diagnostyczne wynikają często z faktu, że pacjenci nie pamiętają lub nie zauważyli pokłucia przez kleszcze (Ryc. 2). Brak w wywiadzie informacji o pokłuciu nie musi wykluczać KZM. Istotna jest możliwość ekspozycji na pokłucia kleszczy, zwłaszcza w terenie gdzie występuje KZM. Ponadto choć typowy przebieg choroby jest dwufazowy to w około ⅓ przypadków brak jest fazy objawów prodromalnych, bądź są one minimalne, a pierwsze dolegliwości są związane z zajęciem OUN. Nawet 10% chorych w momencie zgłoszenia się do szpitala może mieć bardzo słabe objawy oponowe lub nie mieć ich w ogóle [11, 16, 17]. Wówczas dominującym objawem jest silny ból głowy z gorączką. Leczenie Leczenie KZM jest wyłącznie objawowe. W przypadkach lekkich i średniociężkich stosuje się leki przeciwobrzękowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe [2, 16, 19]. Przypadki ciężkie, z porażeniami, powinny być leczone w oddziałach intensywnego nadzoru, z możliwością zastosowania mechanicznej wentylacji, gdyż objawy mogą narastać Ryc. 10. Zmiany zapalne widoczne w MRI w ostrym okresie choroby. w trakcie hospitalizacji mimo leczenia objawowego [22]. W przypadkach ciężkiego zapalenia mózgu zalecane jest obniżanie gorączki, utrzymywanie prawidłowej glikemii i saturacji. Stosowanie glikokortykosteroidów jest kontrowersyjne, ponieważ nie zapobiegają one progresji porażeń, ale mogą przynieść doraźną korzyść [16, 19]. Wpływ glikokortysteroidów na na zejście choroby, a także odległe skutki ich stosowania nie są znane. Ważnym elementem terapii jest wczesna rehabilitacja chorych. Profilaktyka W profilaktyce zakażeń wirusem kleszczowego zapalenia mózgu zaleca się zakładanie odzieży chroniącej miejsca wrażliwe na pokłucia przez kleszcze, stosowanie repelentów, jak najszybsze usuwanie kleszczy ze skóry oraz pasteryzację mleka pochodzącego od zwierząt z terenów endemicznych. Najskuteczniejszą metodą zapobiegania zakażeniu są szczepienia przeciw KZM. Dojrzały wirion składa się tylko z 3 białek strukturalnych: bardzo immunogennego białka otoczki (E) głównego antygenu wirusa, białka rdzenia (C), które jest białkiem kapsydu i białka błonowego (M). Istnieją dwie rosyjskie i dwie europejskie szczepionki oparte na inaktywowanych wirusach szczepów: Neudoerfl (FSME-Immun dla dorosłych i FSME-Immun Junior dla dzieci, firmy Baxter AG) i K23 (Encepur Adults dla dorosłych, i Encepur K dla dzieci, firmy Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH&Co.), które wykazują dużą skuteczność przeciwko wszystkim 3 typom wirusa [40, 41]. Skuteczność szczepionek u ludzi regularnie szczepionych sięga 99%, a szczepionki KZM po 2 dawkach pierwotnego szczepienia od 96% do 100%. Nie ma istotnych różnic w odpowiedzi na szczepienie miedzy grupami wiekowymi. Szczepionka przeciw kleszczowemu zapaleniu mózgu stanowi jedną z najbardziej skutecznych wśród stosowanych przeciw zakażeniom wirusowym. Doskonałym przykładem skuteczności szczepionek jest Austria, gdzie masowe szcze- 55

Forum Zakażeń 2013;4(1) pienia z zastosowaniem preparatu FSME-Immun zaowocowały spadkiem liczby zachorowań z 600 w 1981 roku, do 50 60 w chwili obecnej [42]. Szczepionki stosuje się u dzieci powyżej 1. roku życia i u dorosłych. Pełny cykl szczepień składa się z trzech dawek (Tabela 2). Oprócz schematu podstawowego, możliwy jest również schemat przyspieszony, polecany gdy podstawowe uodpornienie jest rozpoczynane wiosną lub latem, na krótko przed wyjazdem w rejony endemicznego występowania KZM, w celu możliwie szybkiego wytworzenia ochronnego poziomu przeciwciał. Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność tego schematu [13]. Podsumowanie 1. Kleszczowe zapalenie mózgu powinno być uwzględniane w diagnostyce różnicowej zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych u każdego chorego, który w ciągu ostatniego miesiąca przebywał na terenie endemicznym. 2. KZM może mieć nietypowy przebieg (brak pierwszej fazy, brak objawów oponowych), co niekiedy utrudnia wczesne rozpoznanie. 3. Na obszarach endemicznych kleszczowe zapalenie mózgu jest istotnym problemem klinicznym i może prowadzić do trwałych powikłań. Regiony w Polsce, na których przez lata odnotowywano wyższe wskaźniki zapadalności, powinny mieć wprowadzone programy szczepień dla osób z grup ryzyka, wspierane przez władze samorządowe (regionalne). 4. Konieczne jest propagowanie szczepień wśród osób narażonych na zakażenie wirusem odkleszczowego zapalenia mózgu. Dotyczy to nie tylko mieszkańców terenów endemicznych, lecz także osób przebywających czasowo w celach rekreacyjnych na terenach gdzie występuje KZM (nie tylko w Polsce). 5. Szczepienia powinny być szczególnie zalecane osobom o zwiększonym ryzyku przebiegu ciężkiej postaci: ludziom starszym, z chorobami współistniejącymi, z częstą ekspozycją na pokłucia kleszczy (grzybiarze, działkowicze). 6. U chorych po przebytym KZM może rozwinąć się PES, dlatego powinni oni znajdować się pod opieką neurologa oraz psychologa/psychiatry. Konflikt interesów: nie zgłoszono. Piśmiennictwo 1. Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet 2008;371(9627):1861 1871. 2. Kaiser R. Tick-borne encephalitis. Infect Dis Clin North Am 2008;22(3):561 575. 3. Suss J. Tick-borne encephalitis in Europe and beyond the epidemiological situation as of 2007. Euro Surveill 2008;13(26):pii:18916. 4. Gray JS. Ixodes ricinus seasonal activity: Implications of global warming indicated by revisiting tick and weather data. Int J Med Microbiol 2008;298(Suppl. 1):S19 S24. 5. Bröker M, Gniel D. New foci of tick-borne encephalitis virus in Europe: consequences for travellers from abroad. Travel Med Infect Dis 2003;1(3):181 184. 6. 2012/492/EU: Commission Decision of 3 September 2012 amending Decision 2000/96/EC as regards tick-borne encephalitis and the category of vector-borne communicable diseases (notified under document C(2012) 3241). O J 55;L239:3 4. 7. European Centre for Disease Prevention and Control. Technical Report. Epidemiological situation of tick-borne encephalitis in the European Union and European Free Trade Association countries. ECDC (online) 2012 September; http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/ tbe-in-eu-efta.pdf 8. Stefanoff P, Siennicka J, Kaba J et al. Identification of new endemic tickborne encephalitis foci in Poland a pilot seroprevalence study in selected regions. Int J Med Microbiol 2008;298:102 107. 9. Stefanoff P, Rogalska J, Zajkowska J, Czerska M, Seroka W, Czarkowski MP. Surveillance of aseptic central nervous system infections in Poland: is itmeeting is it objectives? Euro Surveill 2011;16(29):pii:19924. 10. Kunze U, Baumhackl U, Bretschneider R et al. Tick-borne encephalitis in the golden agers: a conference report of the International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis (ISW TBE). Vaccine 2006;24:1236 1237. 11. Kondrusik M, Hermanowska-Szpakowicz T. Kleszczowe zapalenie mózgu aspekty patogenetyczne, kliniczne oraz powikłania. Neurol Neuroch Pol 2004;38(Suppl. 1):S67 S70. 12. Tick-Borne Encephalitis (TBE): New Paradigms in a Changing. Vaccination Environment, 13 th Annual Meeting of the International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis (ISW-TBE). 3 4 February 2011, Vienna, Austria (abstract). 13. Pancewicz SA, Hermanowska-Szpakowicz T, Kondrusik M et al. Aspekty epidemiologiczno-kliniczne i profilaktyka kleszczowego zapalenia mózgu. Pol Prz Neurol 2006;2(1):7 12. 14. Kaiser R. The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany 1994 98.: a prospective study of 656 patients. Brain 1999;122(11):2067 2078. 15. Růzek D, Vancová M, Tesarová M, Ahantarig A, Kopecky J, Grubhoffer L. Morphological changes in human neural cells following tick-borne encephalitis virus infection. J Gen Virol 2009;90(7):1649 1658. 16. Czupryna P, Moniuszko A, Pancewicz S, Grygorczuk S, Kondrusik M, Zajkowska J. Tick-borne encephalitis in Poland in years 1993 2008 epidemiology and clinical presentation. A retrospective study of 687 patients. Eur J Neurol 2011;18(5):673 679. 17. Kaiser R. Opis kliniczny. In: Kleszczowe Zapalenie Mózgu. Monografia Baxter, Warszawa, 2010, p. 24. 18. Pancewicz SA, Zajkowska J, Kondrusik M et al. Znaczenie epidemiologiczne i kliniczne chorób przenoszonych przez kleszcze. In: Żmudziński JF. Epidemiczne Zagrożenia dla Zdrowia Człowieka. Państwowy Instytut Weterynaryjny, Puławy, 2010. 19. Mickiene A, Laiskonis A, Günther G, Vene S, Lundkvist A, Lindguist L. Tickborne encephalitis in an area of high endemicity in Lithuania: disease severity and long-term prognosis. Clinical Inf Dis 2002;35(6):650 658. 20. Hermanowska-Szpakowicz T, Pancewicz S, Szulc A, Popławska R. Mental disorders in patients after tick-borne encephalitis. Psychiatr Pol 1997;31(2):223 230. 21. Misić Majerus L, Daković Rode O, Ruzić Sabljić E. Post-encephalitic syndrome in patients with tick-borne encephalitis. Acta Med Croatica 2009;63(4):269 278. 22. Zajkowska J, Czupryna P, Pancewicz S et al. Fatal outcome of tick-borne encephalitis a case series. Neurol Neurochir Pol 2011;45(4):402 406. 23. Tomazic J, Poljak M, Popovic P et al. Tick-borne encephalitis: possibly a fatal disease in its acute stage. PCR amplification of TBE RNA from postmortem brain tissue. Infection 1997;25(1):41 43. 24. Pikelj F, Tomazic J, Maticic M, Socan M, Muzlovic I. Severe forms of tickborne meningoencephalitis in Slovenia. J Infect 1995;31(1):83 85. 25. Haglund M, Günther G. Tick-borne encephalitis pathogenesis, clinical course and long-term follow-up. Vaccine 2003;21(Suppl. 1):S11 S18. 56

Forum Zakażeń 2013;4(1) 26. Fritsch P, Gruber-Sedlmayr U, Pansi H et al. Tick-borne encephalitis in Styrian children from 1981 to 2005: a retrospective study and a review of the literature. Acta Paediatr 2008;97(5):535 538. 27. Lesnicar G, Poljak M, Seme K, Lesnicar J. Pediatric tick-borne encephalitis in 371 cases from an endemic region in Slovenia, 1959 to 2000. Pediatr Infect Dis J 2003;22(7):612 617. 28. Logar M, Arnez M, Kolbl J, Avsic-Zupanc T, Strle F. Comparison of the epidemiological and clinical features of tick-borne encephalitis in children and adults. Infection 2000;28(2):74 77. 29. Harasek G. Tick-borne encephalitis in children. Dtsch Med Wochenschr 1974;99(40):1965 1970. 30. Cizman M, Rakar R, Zakotnik B, Pokorn M, Arnez M. Severe forms of tickborne encephalitis in children. Wien Klin Wochenschr 1999;111(12):484 487. 31. Zenz W, Pansi H, Zoehrer B et al. Tick-borne encephalitis in children in Styria and Slovenia between 1980 and 2003. Pediatr Infect Dis J 2005;24(10):892 896. 32. Schmolck H, Maritz E, Kletzin I, Korinthenberg R. Neurologic, neuropsychologic, and electroencephalographic findings after European tick-borne encephalitis in children. J Child Neurol 2005;20(6):500 508. 33. Holzmann H. Diagnosis of tick-borne encephalitis. Vaccine 2003;21(Suppl. 1):S36 S40. 34. Mickiene A. Rozpoznanie. In: Kleszczowe Zapalenie Mózgu. Monografia Baxter, Warszawa, 2010, p. 30. 35. Gritsun TS, Nuttall PA, Gould EA. Tick-borne flaviviruses. Adv Virus Res 2003;61:317 371. 36. Pfefferkorn T, Feddersen B, Schulte-Altedorneburg G, Linn J, Pfister HW. Tick-borne encephalitis with polyradiculitis documented by MRI. Neurology 2007;68(15):1232 1233. 37. Stich O, Reinhard M, Rauer S. MRI scans of cervical cord provide evidence of anterior horn lesion in a patient with tick-borne encephalomyeloradiculitis. Eur J Neurol 2007;14(6):e5 e6. 38. Bender A, Schulte-Altedorneburg G, Walther EU, Pfister HW. Severe tick borne encephalitis with simultaneous brain stem, bithalamic, and spinal cord involvement documented by MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(1):135 137. 39. Marjelund S, Jaaskelainen A, Tikkakoski T, Tuisku S, Vapalahti O. Gadolinium enhancement of cauda equina: a new MR imaging finding in the radiculitic form of tick-borne encephalitis. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(5):995 997. 40. Orlinger KK, Hofmeister Y, Fritz R et al. A tick-borne encephalitis virus vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. J Infect Dis 2011;203(11):1556 1564. 41. Loew-Baselli A, Poellabauer EM, Pavlova BG et al. Prevention of tick-borne encephalitis by FSME-IMMUN vaccines: review of a clinical development programme. Vaccine 2011;29(43):7307 7319. 42. Suss J. Epidemiologia. In: Kleszczowe Zapalenie Mózgu. Monografia Baxter, Warszawa, 2010, p. 19. 57