Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji AM w Białymstoku Kierownik Kliniki: prof. dr hab. T. Hermanowska-Szpakowicz

Transkrypt

1 Maciej Kondrusik, Teresa Hermanowska-Szpakowicz Kleszczowe Zapalenie Mózgu (KZM) aspekty patogenetyczne, kliniczne oraz powikłania. Tick-Borne Encephalitis (TBE)- clinical, pathologic aspects and sequelae. Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji AM w Białymstoku Kierownik Kliniki: prof. dr hab. T. Hermanowska-Szpakowicz słowa kluczowe: kleszczowe zapalenie mózgu (KZM), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, wirus KZM key words: tick-borne encephalitis(tbe), meningitis, TBE virus Streszczenie Czynnikiem etiologicznym kleszczowego zapalenia mózgu (KZM) jest wirus naleŝący do rodziny Flaviviridae. Do zakaŝenia człowieka dochodzi w wyniku pokłucia przez zakaŝonego kleszcza. Choroba występuje głownie na terenach endemicznych i z sezonowym nasileniem zachorowań. W zaleŝności od lokalizacji procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym KZM moŝe przebiegać pod postacią : zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych(meningitis), zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (encephalomeningitis), zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu i rdzenia( meningoencephalomyelitis) orz zaplenia opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu i korzonków nerwowych( meningoencephaloradiculitis). PowaŜnymi powikłaniami po przebytym KZM mogą być liczne zespoły neurologiczne jak teŝ zaburzenia sfery psychicznej i intelektualnej. Summary The etiologic agent of tick-borne encephalitis(tbe) is virus belonging to Flaviviridae. The infection of humans is caused by bites by infected ticks. The disease is reported mainly in endemic regions. TBE is characterised by seasonal increase in incidence of the diasease. Depending on localization of inflamatory process in central nervous system following clnical forms might be specify: meningitis, emcephalomeningitis, meningoencephaloradiculitas and meningoencephalomyelitis. After TBE there are serious sequelae observed like various nerologic syndromes, mental and intelectual disorders. 1

2 Czynnikiem etiologicznym KZM jest wirus naleŝący do rodziny Flaviviridae. W Europie występują dwa podtypy wirusa róŝniące się strukturą dwu protein. Głównym przenosicielem i rezerwuarem wirusa są kleszcze. W Europie znanych jest osiem rodzajów kleszczy, które mogą przenosić wirus KZM jednak największe znaczenie ma Ixodes ricinus występujący powszechnie od Francji po Ural. Rezerwuarem wirusa w przyrodzie są dzikie zwierzęta, głównie gryzonie, drobne ssaki i ptaki. Spośród wielu gatunków najwaŝniejszą rolę odgrywają myszy Sylvaemus flavicollis(9). Do zakaŝenia człowieka dochodzi w wyniku ukłucia przez zakaŝonego kleszcza. Wirus nie jest przenoszony z człowieka na człowieka, lecz jedynie podczas wysysania krwi przez zakaŝonego kleszcza. MoŜliwe jest zakaŝenie drogą pokarmową, poprzez wypicie niepasteryzowanego mleka koziego lub krowiego( ostatni opisany w Polsce taki przypadek pochodzi z 1995 roku)(4). KZM występuje endemicznie w wielu krajach europejskich( Austria, Czechy, Słowenia, Niemcy, kraje skandynawskie i bałtyckie)(8). W Polsce najwyŝszą zapadalność rejestruje się od lat w regionie północno-wschodnim. Choroba występuje z sezonowym nasileniem od kwietnia do października, ze szczytem zachorowań w czerwcu i wrześniu co wiąŝe się z biologiczną aktywnością kleszczy. WraŜliwość człowieka na zakaŝenie jest powszechna. Po przechorowaniu powstaje odporność trwająca 8-10 lat(12, 13, 17). Po ukłuciu przez zakaŝonego kleszcza, wirus początkowo namnaŝa się w komórkach w miejscu infekcji. Wykazano jego obecność w komórkach Langerhansa skóry. Następnie drogą naczyń limfatycznych dostaje się do okolicznych węzłów chłonnych i narządów o bogatym utkaniu siateczkowo-śróbłonkowym( śledziona, wątroba, szpik kostny), gdzie nadal intensywnie namnaŝa się. Jest to okres inkubacji wirusa, trwający od 2 do 28 dni, w którym nie stwierdza się Ŝadnych objawów klinicznych(2,15). Po tym okresie następuje pierwsza faza choroby, trwająca od 1 do 8 dni, rozpoczynająca się wzrostem temperatury ciała oraz niespecyficznymi objawami grypopodobymi: bólami 2

3 głowy, złym samopoczuciem, bólami mięśni i stawów, wymiotami, objawami dyspeptycznymi. W tej fazie wirus moŝe być wyizolowany z krwi obwodowej. W 70-80% przypadków okres ten kończy się całkowitym wyzdrowieniem. W 20-30% przypadków po okresie objawów wstępnych ( 2-4 tygodnie od pokłucia) następuje druga faza choroby zwana teŝ neurologiczną. Miejsca przenikania wirusa KZM do ośrodkowego układu nerwowego pozostają nieznane. Bezpośrednia inwazja wirusa do ośrodkowego układu nerwowego moŝe wywołać ostry stan zapalny, który moŝe być przyczyną trwałych uszkodzeń OUN lub nawet śmierci. Następuje ponowny, nagły wzrost temperatury ciała do 39-41ºC, silne bóle głowy, objawy uszkodzenia układu nerwowego. Trudności ze stwierdzeniem materiału genetycznego wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym w okresie inwazji do OUN potwierdzają tezę, Ŝe pojawienie się przeciwciał neutralizujących w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje zahamowanie replikacji wirusa chociaŝ wirus moŝe znajdować się w neuronach(5, 10, 15). W zaleŝności od lokalizacji procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym kleszczowe zapalenie mózgu moŝe przebiegać pod postacią: 1. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych(meningitis). W tej postaci dominują bóle głowy, gorączka, nudności wymioty, objawy oponowe jako wyraz ciasnoty śródczaszkowej spowodowanej cytotoksycznym i naczyniopochodnym obrzękiem mózgu. Ta postać występuje średnio u 43% chorych, 2. zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych ( encephalomeningitis). Oprócz wyŝej wymienionych objawów występują równieŝ z róŝnym nasileniem zaburzenia świadomości z utratą przytomności lub zamroczeniem, apatią lub nadmiernym pobudzeniem ruchowym. W nielicznych przypadkach moŝe wystąpić afazja, niedowład połowiczy lub dwustronny. W postaciach szczególnie cięŝkich dochodzić moŝe do stanu śpiączkowego utrzymującego się niekiedy bardzo długo, nawet kilka tygodni. Wśród innych objawów tej postaci 3

4 klinicznej moŝna obserwować: zaburzenia chodu, drŝenia zamiarowe, inne objawy móŝdŝkowe, drŝenie głowy, drŝenia grubofaliste i włókienkowe języka. Mogą występować zaburzenia odruchów ścięgnistych i okostnowych z tendencją do poliklonicznych odruchów kolanowych i ze ścięgien Achillesa, najczęściej ze stopotrząsem. W tej postaci KZM dochodzi równieŝ do uszkodzenia nerwów czaszkowych: VII, III, VIII. Chorzy mogą skarŝyć się na zaburzenia widzenia( widzenie przez mgłę, zlewanie się liter tekstu). Mogą teŝ pojawić się zaburzenia zwieraczy pęcherza moczowego. MoŜna równieŝ stwierdzić zaburzenia ze strony autonomicznego układu nerwowego oraz zaburzenia sfery psychicznej. Ta postać występuje u 43% chorych, 3. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu i rdzenia ( meningoencephalomyelitis). Oprócz objawów oponowych i mózgowych obserwuje się występowanie niedowładów wiotkich, częściej kończyn górnych i niŝ dolnych. Proces dotyczy zazwyczaj mięśni proksymalnych kończyny i związany jest zajęciem rogów przednich rdzenia kręgowego. W przypadku objęcia procesem zapalnym rdzenia przedłuŝonego moŝe dojść do zaburzeń oddychania wymagających stosowania oddechu wspomaganego. Postać ta występuje u około 10% chorych, 4. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu i korzeni rdzeniowych (meningoencephaloradiculitis). W tej postaci z dominującymi objawami zapalenia korzeni nerwowych przewaŝnie dochodzi do zajęcia splotu barkowego. PoraŜenie najczęściej występuje w 5-10 dniu po ustąpieniu gorączki. Objawy niedowładu cofają się powoli i nie zawsze całkowicie. Chorzy ci często wymagają intensywnej rehabilitacji. W rzadkich przypadkach mogą pojawić się objawy podobne do zespołu Guillian-Barrè. Postać ta występuje średnio u około 5% chorych. Objawy chorobowe w przebiegu KZM trwają zwykle kilka tygodni ( średnio 3) i zaleŝą w duŝej mierze od postaci. W przebiegi encephalomeningitis mogą przedłuŝać się 4

5 nawet do 40 tygodni. U niektórych chorych obserwuje się przedłuŝanie procesu chorobowego i przechodzenie w formę przewlekłą z okresami progresji choroby i jej stabilizacji. U dzieci dominującą formą KZM jest meningitis o przebiegu zazwyczaj łagodniejszym niŝ u osób dorosłych. Niedowłady i inne niekorzystne następstwa chorobowe obserwuje się rzadko. W grupie chorych około 40 roku Ŝycia obserwuje się zwiększony odsetek postaci encephalomenigitis. U osób powyŝej 60 r.ŝ. przebieg KZM jest niejednokrotnie cięŝszy prowadząc do trwałych niedowładów. Śmiertelność w przebiegu KZM jest oceniana na poniŝej 2 % przypadków(1, 2, 15). Na przebieg zakaŝenia oraz wystąpienie ewentualnych powikłań mają wpływ róŝne czynniki między innymi: wiek, miejsce zamieszkania( tereny endemiczne KZM), rodzaj pracy, stresy psychiczne, przebyte lub współistniejące choroby związane z osłabieniem układu immunologicznego oraz współistnienie innych zakaŝeń( w tym innymi patogenami przenoszonymi przez kleszcze- Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophila). UwaŜa się, iŝ odsetek powikłań neurologicznych zaleŝy od cięŝkości przebiegu klinicznego choroby i dotyczy 3-5%, a nawet 25% chorych. Choroba w ogniskach endemicznych zwykle ma łagodniejszy przebieg. CięŜkie postacie z powaŝnymi powikłaniami dotyczą zwykle chorych z poza ognisk endemicznych KZM. Z uwagi na neurotropowy charakter wirusa KZM, występowanie objawów neurologicznych uzaleŝnione jest od lokalizacji wirusa w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Przyjmuje się, Ŝe wirus przenika i rozprzestrzenia się trzema drogami: krwionośna, limfatyczną i wzdłuŝ nerwów obwodowych. Do rozwaŝanych sposobów przejścia bariery krew-mózg zalicza się bierną dyfyzję lub transcytozę. Inne wymieniane drogi to replikacja w komórkach śródbłonkowych lub drogą naczyń krwionośnych do nabłonków węchowych. W układzie nerwowym najbardziej typowym 5

6 umiejscowieniem zmian zapalnych są półkule mózgowe, śródmózgowie, móŝdŝek oraz zgrubienie szyjne rdzenia kręgowego. Ponadto w przebiegu procesu chorobowego moŝe dojść do zmian w obrębie oliwek dolnych, okolicy jądra zębatego, móŝdŝku, w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego, w rogach tylnych rdzenia kręgowego. W przypadkach o długim przebiegu stwierdzano w badaniach histopatologicznych obecność blizn glejowomezodermalnych. W korze mózgowej obserwowano grudki neuronofagiczne, nacieki zapalne mikroglejowe, a w istocie białej zapalne nacieki okołoŝylne składające się z makrofagów i leukocytów ( szczególnie komórek T) jak teŝ zwyrodnienie neuronów oraz zmiany martwicze(2, 16). Za rozwój procesu zapalnego odpowiada grupa cytokin do których zalicza się : czynnik marwticy nowotworu (TNF) alfa, interleukiny (IL)- 1, 6 oraz 8. Badania własne wykazały znaczący wzrost stęŝenia czynnika martwicy nowotworu (TNF) alfa w płynie mózgowordzeniowym u chorych z KZM, które utrzymywało się równieŝ po przeprowadzonym leczeniu. Stwierdzono brak zaleŝności pomiędzy stęŝeniem TNF-alfa a cięŝkością stanu klinicznego. RównieŜ stęŝenie inteleukiny(il)-1 było istotnie wyŝsze w grupie chorych z KZM. Przeprowadzone leczenie oraz poprawa stanu klinicznego nie wpływała na znaczący spadek stęŝenia tej cytokiny w płynie mózgowo-rdzeniowym(6, 7). Pomimo klinicznego wyzdrowienia KZM, cofanie się zmian zapalnych w mózgu moŝe trwać bardzo długo. Zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą utrzymywać się przez wiele tygodni.. Klinicznie powoduje to przewlekanie się choroby, której mogą towarzyszyć ogniskowe uszkodzenia OUN pod postacią poraŝeń, niedowładów, zespołów mózgowych z objawami móŝdŝkowymi. W przypadkach uszkodzenia kory mózgowej i istoty białej mózgu, moŝe dojść do występowania napadów padaczkowych. Najczęściej wirus KZM uszkadza korę ruchowo-czuciową, a pojawiające się napady padaczkowe słabo reagują na leczenie farmakologiczne. 6

7 Biorąc pod uwagę moŝliwość umiejscowienia się zmian zapalnych w obrębie jąder podstawy mózgu, naleŝy liczyć się z ujawnieniem się po kilku lub kilkunastu latach objawów pod postacią zespołu parkinsonowskiego. Zespół parkinsonowski z objawami maskowatości twarzy, wzmoŝonego napięcia mięśniowego, drobnofalistego drŝenia, zaburzenia chodu moŝe ujawnić się po wielu latach od ostrego KZM., a utrzymujące się objawy rzekomo- nerwicowe i dyskretne objawy neurologiczne mogą być zapowiedzią późniejszych następstw. Istnieją doniesienia o uszkodzeniu słuchu ( niedosłuch klub nadwraŝliwość na dźwięki), głuchocie oraz zaburzeniach widzenia, słuchu(14). Do dosyć częstych po przebytym KZM zalicza się zaburzenia wegetatywne: nadmierna pobudliwość nerwowa, męczliwość fizyczna i psychiczna, wybuchowość, zmienność nastrojów, nadmierna potliwość(2, 3, 11, 16). Do powaŝnych powikłań po przebytym KZM naleŝą zaburzenia sfery intelektualnej i psychicznej. Rozmiary i jakość następstw nie zawsze są moŝliwe do przewidzenia. Często burzliwie przebiegające kleszczowe zapalenie mózgu mija bez trwałych następstw. W innych przypadkach, o dość łagodnym przebiegu choroby, obserwowane są trwałe i głębokie zmiany psychiczne w postaci otępienia, charakteropatii. Zaburzenia w okresie bezpośrednio po przechorowaniu najczęściej pojawiają się pod postacią zespołów neurastenicznych i depresyjnych.. Zazwyczaj mają charakter przemijający. W duŝej mierze są reakcją na obniŝenie sprawności intelektualnej i osłabienie funkcji pamięciowych. W stwierdzanych charakteropatiach pojawiają się zaburzenia sfery woli i uczuć, wybuchowość, draŝliwość. Wymienione zaburzenia mogą stanowić wstępną fazę rozwoju zespołu psychoorganicznego, który moŝe utrzymywać się przez kilkanaście miesięcy i moŝe ustąpić bez trwałych następstw. Badania przeprowadzone wśród pacjentów Kliniki Chorób Zakaźnych i neuroinfekcji w Białymstoku wykazały występowanie zespołu depresyjnego u 15,1% chorych po przebytym KZM. Ponad połowa pacjentów 7

8 potwierdzała, Ŝe choroba wpłynęła na ich stan psychiczny. Najczęściej zgłaszane były subiektywne skargi na bóle głowy(55%), bóle kończyn i kręgosłupa (29%), draŝliwość (60%), zaburzenia uwagi(64%), zaburzenia pamięci trwałej i świeŝej(79%). Ponadto u 5,17% chorych stwierdzono zespół lękowy(, a zespół psychoorganiczny u 17,24%. Wartym podkreślenia jest fakt, Ŝe przebycie KZM u części pacjentów pozostawia następstwa zdrowotne, które maja wpływ na ich funkcjonowanie rodzinne, społeczne i zawodowe w czasie odległym od zachorowania(3, 11). Piśmiennictwo 1. Grygorczuk S, Mierzyńska D, Zdrodowska A i wsp.- Tick-borne encephalitis in northeastern Poland in ; a retrospective study, Scand J Infect Dis, 2002, 34, Haglund M, Gunther G- Tick-borne encephalitis pathogenesis, clinical course and long-term follow-up, Vaccine, 2003, 21, Suppl 1, Hermanowska-Szpakowicz T, Pancewicz S, Szulc A - Psychic disorders in patients after tick-borne encephalitis (TBE), Psychiatr Pol,, 1997, 31(2), JeŜyna Cz. i wsp.- Epidemia mleczna kleszczowego zapalenia mózgu w województwie olsztyńskim. Przeg Epidem, 1075, 4, Kaiser R - The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany , a prospective study of 656 patients, Brain, 1999, 122(Pt 11), KondrusikM, T.Hermanowska-Szpakowicz, E.Jaroszewicz - StęŜenie czynnikam martwicy nowotworu alfa i interleukiny-1 beta płynu mózgowo-rdzeniowego w przebiegu kleszczowego zapalenia mózgu, Pol Merk Lek, 1998, IV, 21, Kondrusik M.- Cytokiny w wirusowych zakaŝeniach ośrodkowego układu nerwowego, Kleszczowe zapalenia Mózgu pod redakcją prof.t.hermanowskiej- Szpakowicz, Kunz C, Heinz FX - Tick-borne encephalitis, Vaccine, 2003, 21, Suppl 1, 1 8

9 9. Kunz C, Tick-borne encephalitis in Europe, Acta Leiden, 1992, 60, 2, McMinn PC - The molecular basis of virulence of the encephalitigenic flaviviruses, J Gen Virol, 1997, 78(Pt 11), Migdalska-Kasurowa B - Późne nastepstwa i pozostałości po kleszczowym zapaleniu mózgu i opon i końskim zapaleniu mózgu i rdzenia, PTL, 1977, 5, Pancewicz S, Hermanowska-Szpakowicz T, Biedzińska T - Analiza epidemiologiczna KZM w 1993 roku na terenie województwa białostockiego, Przeg Epidem, 1994, 48, 4, Pancewicz S - Epidemiologia kleszcowego zapalenia mózgu, Kleszczowe Zapalenie Mózgu, pod redakcja prof. T.Hermanowskiej-Szpakowicz, Rzewnicki I, Snarska-Furła I, Pancewicz S.A. i wsp.- Otoneurologic state estimation 2 years after tick-borne encephalitis, Otolaryngol Pol, 1998, 52(5), Siwak E - Obraz kliniczny kleszczowego zapalenia mózgu, Kleszczowe Zapalenie Mózgu pod redakcją prof.t.hermanowskiej Szpakowicz, Snarska-Furła I, Rzewnicki I - Powikłania neurologiczne i otolaryngologiczne kleszczowego zapalenia mózgu, Kleszczowe zapalenie Mózgu pod redkacją prof.t.hermanowskiej-szpakowicz, śabicka J - Kleszczowe zapalenie mózgu w Polsce, Przeg Epidem, 1994, 48, 197 Adres autorów: Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji AMB ul. śurawia 14 blok E Białystok tel: 0(prefix) , fax: 0(prefix) , neuroin@amb.edu.pl 9