Nowe wytyczne w diagnostyce i leczeniu raka piersi w oparciu o doniesienia ESMO z 2007 roku Tegoroczna konferencja ESMO zaowocowała nowo przedstawionymi wytycznymi, dotyczącymi zarówno diagnostyki, jak i leczenia raka gruczołu piersiowego. Diagnostyka Postawienie diagnozy opiera się na badaniu klinicznym i badaniu radiologicznym. Wprowadzane są nowe techniki obrazowania, jednakże standardem jest mammografia dwuwymiarowa i badanie ultrasonograficzne. W 2004 roku na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej przedstawiono zmodyfikowane metody obrazowania, w tym trójwymiarową mammografię [1]. Badanie polega na wykonaniu 11 kolejnych ekspozycji niskiej dawki promieniowania. Po cyfrowej obróbce uzyskany obraz pozwala przeanalizować tkankę gruczołu piersiowego metodą trójwymiarowej rekonstrukcji. W odróżnieniu od konwencjonalnej mammografii, nowa metoda umożliwia ocenę granic znalezionych zmian i ich dokładną lokalizację przestrzenną, najczęściej bez konieczności weryfikowania uzyskanego obrazu w badaniu USG. Niestety, metoda ta jest mniej skuteczna w ocenie mikrozwapnień. Obecnie trwają badania, które mają odpowiedzieć na pytanie, czy trójwymiarowa mammografia piersi będzie miała istotne znaczenie w badaniach przesiewowych i czy zmniejszy się liczba powtórnie wykonywanych zdjęć u kobiet poddanych skriningowi. ESMO zaleca wykonanie biopsji cienkoigłowej (w przypadku patologicznie zmienionych małych węzłów chłonnych z podejrzanych i proces nowotworowy regionów) lub gruboigłowej przed jakimkolwiek zabiegami chirurgicznymi. Końcowa diagnoza powinna opierać się o klasyfikację WHO (system TNM) [2] w oparciu o analizę całej usuniętej tkanki. Staging i rokowanie Gdy planowane jest leczenia przedoperacyjnego pełna ocena klinicznego zaawansowania musi być przeprowadzona już na samym początku. W przypadku przeprowadzonej operacji, patomorfologiczna ocena w systemie TNM, powinna być przeprowadzona w oparciu o barwienie hematoksyliną i eozyną, w celu oznaczenia typu histologicznego i wyznaczenie marginesu resekcji tkanki nowotworowej. W tym samym czasie zaleca się wykonanie badania immunohistochemicznego, aby ocenić ilości komórek z receptorami estrogenowymi (ER) i progesteronowymi (PgR). Choć odsetek ER i PgR- dodatnich komórek nie jest już wymieniany pośród czynników wpływających na rokowanie to jednak ten parametr ma istotne znaczenie w doborze odpowiedniego leczenia.[3] Następnie należy wykonać badanie immunohistochemincze w kierunku receptorów HER2, a w przypadku wyniku niepewnego (na ++) zaleca się zastosowanie techniki hybrydyzacji in situ (FISH lub CISH). Etap immunohistochemicznej identyfikacji receptorów HER2 może zostać pominięty. Ocena klinicznego zaawansowania choroby nowotworowej obejmuje badanie fizykalne, morfologię krwi, badania biochemiczne (w tym enzymy wątrobowe, fosfatazę zasadową i wapń). Ważne jest, czy pacjentka już przebyła okres menopauzy czy nie. W 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
przypadku małych guzów (T1) i nie wyczuwalnych palpacyjnie, zmienionych węzłów chłonnych, powyższe metody są wystarczające. W pozostałych przypadkach, zwłaszcza, gdy brane jest pod uwagę leczenie przedoperacyjne należy wdrożyć bardziej złożone metody diagnostyczne jeszcze przed zabiegiem chirurgicznym. ESMO zaleca, aby u pacjentek z wysokim ryzykiem, czyli stadium N2 z przynajmniej 4 zajętymi węzłami chłonnymi, albo stadium T4 z laboratoryjnymi wskaźnikami nasuwającymi podejrzenie wystąpienia przerzutów, wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i izotopowe badanie układu kostnego. Decyzja odnośnie podjętej terapii powinna opierać się na hormonalnej wrażliwości nowotworu i ocenie ryzyka wystąpienia nawrotu choroby. Ten ostatni parametr został sklasyfikowana w trzy grupy (niskie, średnie i wysokie). Zajęcie naczyń krwionośnych zostało określone jako istotny czynniki rokowniczy, zwłaszcza, gdy węzły chłonne są wolne od procesu nowotworowego. Podział na grupy ryzyka wśród pacjentek z operacyjnym rakiem gruczołu piersiowego (ESMO 2007) 1) Grupa niskiego ryzyka: Niezajęte węzły chłonne i - pt =- Grade 1 - niezajęte naczynia okołonowotworowe - HER2 ujemne, ujemny wynik metoda FISH - wiek pacjentki >=35 lat 2) Grupa średniego ryzyka: a) Niezajęte węzły chłonne i jedno z poniższych: - pt>2cm - Grade 2, 3 - zajęcie okolicznych naczyń - dodatni wynik HER2 - wiek lub b) Zajęte 1-3 węzły chłonne i: - negatywny wynik HER2 zarówno w badaniu immunohistochemicznym nadekspresji jak i w badaniu metoda FISH 3) Grupa wysokiego ryzyka a) zajęte 1-3 węzły chłonne i nadekspresja HER2 albo dodatni wynik FISH lub b) zajęte przynajmniej 4 węzły chłonne Plan leczenia Plan zastosowanego leczenia powinien być opracowany przez wielospecjalistyczny zespół włączając chirurga, onkologa i patomorfologa. Aspekt genetycznych predyspozycji do raka piersi jest coraz lepiej poznany, dlatego szczególną opieką i diagnostyką należy otoczyć krewnych pacjenta. Leczenie miejscowe 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
Jeśli istnieje taka możliwość to leczenie rozpoczyna się od zabiegu chirurgicznego w formie oszczędzającej albo radykalnej, w obu przypadkach stosuje się albo wycięcie okolicznych węzłów chłonnych albo wykonuje się biopsję węzła wartowniczego. Operacja oszczędzająca nie może być wykonana w przypadku wieloogniskowych nowotworów, a także dużych guzów (powyżej 3-4cm) u pacjentek z małym rozmiarem piersi, możliwą zasutkową lokalizacją, a także, gdy guz zajmuje margines oczekiwanej zdrowej tkanki. Biopsja węzła wartowniczego nie powinna być wykonywana: - z palpacyjnie wyczuwalnych węzłów chłonnych, - w stadiach T3 i T4, - w przypadkach guzów wieloogniskowych, - po rekonstrukcji piersi, - w czasie ciąży i laktacji. Radioterapia zalecana jest po zabiegach oszczędzających. W przypadku mastektomii radioterapię wykonuje się, gdy przerzuty nowotworowe zajęły przynajmniej 4 pachowe węzły chłonne, a także w przypadku guzów w stadium T3. Rak przewodowy in situ i rak pęcherzykowy in situ Leczenie raka przewodowego in situ (DCIS) poprzez zabieg oszczędzający przynosi lepsze efekty w przypadku zastosowania uzupełniającej radioterapii (I,A). Włączenie tamoksyfenu powinno być rozważone w przypadku pacjentek z ER- dodatnim DCIS, i zdecydowanie odrzucone w przypadkach z ER-ujemnymi wynikami. Rak pęcherzykowy in situ (LCIS) sklasyfikowany został jako czynnik ryzyka rozwoju raka inwazyjnego w przyszłości i wymaga całkowitej resekcji. Leczenie ogólnoustrojowe Przed podjęciem takiej terapii konieczne jest ocena histologiczna materiału uzyskanego z przeprowadzonej biopsji, a także uwzględnienie czynników rokowniczych. Dodatkowo, pacjentki wysokiego ryzyka powinny mieć wykonaną szczegółową ocenę kliniczną zaawansowania choroby w celu wykluczenia zmian przerzutowych. Wstępna terapia wskazana jest w stadiach IIIA, IIIB, IIIC. Leczenie obejmuje chemioterapię i hormonoterapię. Jeśli jest taka możliwość to zaleca się zastosowanie zarówno leczenia operacyjnego, radioterapii i wstępnego leczenia ogólnoustrojowego. Wstępne leczenie przynosi także pozytywne efekty w przygotowaniu dużego guza do przeprowadzenia operacji oszczędzającej. Leczenie uzupełniające W tym przypadku decyzja powinna być podjęta na podstawie hormonozależności tkanki nowotworowej i ryzyka nawrotu choroby. Pacjentek, u których nowotwór wykazuje ekspresję ER lub PgR mogą otrzymać leczenie hormonalne w monoterapii albo w skojarzeniu z chemioterapią. Gdy zależność hormonalna nowotworu nie jest w udowodniona, wskazane jest zastosowanie leczenia skojarzonego. Nowotwory hormononiezależne powinny być leczone chemioterapią bez wspomagania terapią modulującą układ endokrynny. W przypadku nadekspresji HER2 lub dodatniego wyniku badania HER2 uzyskanego metodą FISH, do terapii powinien być dołączony trastuzumab. Badania nad różnymi rodzajami terapii celowanej pozwolą na dokładne dopasowanie sposobów leczenia do indywidualnego profilu czynników, takich jak HER1-4, VEGFR, PDGF-R TK i innych. Decyzje terapeutyczne muszą uwzględniać ryzyko nawrotu, przewidywane korzyści z 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
zastosowanej terapii, przewidywane wczesne i późne skutki uboczne prowadzonego leczenia. Leczenie hormonalne U kobiet przed menopauzą wskazane jest zablokowanie hormonalnej czynności jajników (obustronna owariektomia lub napromieniowywanie) w skojarzeniu z tamoksyfenem albo tamoksyfen w monoterapii (20mg na dobę przez 5 lat). Podanie analogu GnRH (np goserelina 3,6mg podskórnie/ na miesiąc) w większości przypadków prowadzi do zahamowania czynności hormonalnej jajników. Optymalny czas trwania takiej terapii nie został jeszcze ustalony, ale nie powinien być krótszy niż 2 lata. Skojarzona terapia analogami GnRH i inhibitorami aromatazy u kobiet w wieku przedmenopauzalnym nie ma potwierdzonej skuteczności tak samo jak stosowane w tej grupie kobiet inhibitorów aromatazy w monoterapii. U kobiet po menopauzie nadal wskazany jest tamoksifen, ale po 2-3 lub 5 latach należy uwzględnić zastąpienie go inhibitorem aromatazy. Uzupełniająca terapia inhibitorami aromatazy zwiększa czas remisji choroby w porównaniu z zastosowaniem tamoksyfenu. Badania prowadzono dla: - anastrozolu w dawce 1mg na dobę przez 5 lat i letrozolu w dawce 2,5mg na dobę przez 5 lat zastosowanych przed terapia tamoksyfenem, - eksemestanu w dawce 25mg na dobę i anastrozolu w dawce 1mg na dobę podawanych po trawającej uprzednio 2-3 lat terapii tamoksyfenem, - letrozolu w dawce 2,5g na dobę i anastrozolu w porównaniu z placebo podawanymi po 5 letniej kuracji tamoksyfenem. Problem efektów ubocznych ze strony układu krążenia i układu kostnego jest ciągle dyskutowany. Kobietom leczonym inhibitorami aromatazy zaleca się suplementację witaminą D i wapniem. Dotychczasowe badania nie potwierdzają skuteczność stosowania bisfosfonianów w redukcji działań niepożądanych ze strony układu kostnego. Chemioterapia Chemioterapia uzupełniająca zalecana jest u pacjentek z grupy wysokiego oraz średniego ryzyka i powinna być zgodna z zaleceniami ESCO. Zastosowane leczenie powinno uwzględniać terapię antracyklinami przez co najmniej 4 cykle chemioterapii. Chorzy z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza z nowotworem ER-ujemnym mają szczególne wskazania do stosowania taksanów. W najnowszych wytycznych ESMO poddaje dyskusji profilaktyczne zastosowanie czynnika stymulującego wzrost granulocytów. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi, jako gałąź terapii celowanej, jest prężnie rozwijająca się dziedziną onkologii. Humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-her2 (trastuzumab) powinno być stosowane jedynie u kobiet z silną ekspresją HER2 (IHC3+), bądź z dodatnim wynikiem badania HER2 uzyskanym metodą FISH. W pozostałych przypadkach, gdy węzły chłonne nie są zajęte, guz nie przekracza 1cm, działania niepożądane takiego leczenia przewyższają możliwe korzyści terapeutyczne. ESMO proponuje stosowanie transtuzumabu w dawce 6mg/kg mc co trzy tygodnie lub 2mg/kg mc raz na tydzień. Czas stosowania nie został jeszcze jednoznacznie określony w badaniach klinicznych, ale jak na razie zaleca się leczenie trwające 1 rok. Możliwe jest zastosowanie skojarzonego leczenia z taksanami. Ze względu na kardiotoksyczne działanie transtuzumabu nie zaleca się podawania go razem albo niedługo po przeprowadzonej terapii antracyklinami. W trakcie leczenia transtuzumabem należy regularnie kontrolować funkcje mięśnia 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
sercowego. [4] Badania kontrolne ESMO ustaliło dokładne wytyczne odnośnie kontroli pacjentek po leczeniu przeciwnowotworowym. Przez pierwsze 3 lata kontrolne wizyty powinny odbywać się co 3-6 miesięcy, przez kolejne 3 lata okres ten wydłuża się do 6-9 miesięcy, a następnie zaleca się coroczne kontrolne badania ze zwróceniem szczególnej uwagi na skutki uboczne leczenia (takiej jak osteoporoza). Kontrolne badanie mammograficzne powinno być wykonywane co 1-2 lat. W przypadku braku niepokojących objawów nie ma wskazań do rutynowego wykonywania morfologii, biochemii, badania radiologicznego klatki piersiowej, tomografii komputerowej jamy brzusznej ani oznaczania markerów nowotworowych. Genetyczne uwarunkowania wystąpienia raka piersi już teraz dają możliwości zapobiegania tej chorobie w grupach wysokiego ryzyka. Obiecujące wyniki osiągane są też w badaniach molekularnymi metodami diagnostyki i klasyfikacji nowotworów piersi. Większość prowadzonych badań wymaga przeprowadzenia ostatecznych prób klinicznych, ale dają one realną nadzieję na coraz skuteczniejszą diagnostykę i terapię nowotworów gruczołu piersiowego. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5