Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 3/2004 Nr 1(6) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Poziom hormonów płciowych i gonadotropin u dziewcząt a występowanie epizodów padaczkowych Sex hormones and gonadotropins in girls and epileptic seizure Stefan Niewiadomy, Leszek Szewczyk, Witold Kołłątaj Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej kademii Medycznej w Lublinie dres do korespondencji: Prof. Leszek Szewczyk, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej kademii Medycznej w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin Słowa kluczowe: padaczka, młodzież, cykl miesięczny, hormony płciowe, gonadotropiny Key words: epilepsy, adolescents, menstrual cycle, sex hormone, gonadotropins STRESZCZENIE/BSTRCT Jednym z niewątpliwych i dawno zauważonych związków pomiędzy czynnością bioelektryczną mózgu, a funkcją endokrynną nadzorowaną przez ośrodkowy układ nerwowy jest obserwowany związek napadów padaczkowych z cyklicznymi zmianami w organizmie miesiączkującej kobiety. Pierwsze sugestie na ten temat pojawiały się już w 1885 roku (Gowers). Sugeruje się podwyższanie progu pobudliwości drgawkowej przez progesteron i testosteron, zaś obniżanie -przez estrogeny. Związek stanów napadowych z wahaniami poziomów hormonów płciowych w cyklu miesięcznym widoczny jest u prawie 78% kobiet z padaczką. U prawie 12.5% kobiet z epilepsją rozpoznaje się padaczkę menstruacyjną. Celem naszej pracy była ocena stanu regulacji hormonalnej obejmujące poziomy LH, FSH, prolaktyny (PRL, LTH), estradiolu (E2), progesteronu i testosteronu (T) w surowicy krwi w dniu pojawienia się napadowego zaburzenia pracy centralnego układu nerwowego u młodych dziewcząt. Materiał i metody. Badaniu poddano 31 dziewcząt w wieku od 12 412 lat do 16 112 lat (średnio 14.5, s.d. 0.94 lat), w tym 29 miesiączkujących minimum od 5 miesięcy (faza dojrzewania od P4M4 do P55) oraz 2 pacjentki w okresie poprzedzającym pojawianie się menarche (faza dojrzewania P4M4). Dziewczęta były pacjentkami Kliniki Endokrynologii i Neuro logii Dziecięcej M w Lublinie. Pacjentki zostały przyjęte do Kliniki z powodu stanów napadowych, które w przypadku 15 dziewcząt były kolejnym w życiu epizodem padacz ko wym, zaś u 16 dziewcząt pierwszą w życiu manifestacją padaczki. Wyniki. Nieprawidłowe poziomy E2, lub/i progesteronu lub/i nieprawidłowe proporcje LH/FSH zaobserwowano u 21 dziewcząt (aż 72% spośród miesiączkujących i 68% w całej badanej grupie). U 9 pacjentek (29%) zanotowano wysokie wartości proporcji LH/FSH (> 1.5 poza fazą owulacyjną), w tym u 4 z nich (u prawie 13% badanych dziewcząt) rozpoznano czynnoś ciowy hiperandrogenizm jajnikowy. Wśród miesiączkujących pacjentek: 11 dziewcząt (38%) to pacjentki z napadami, które ujawniły się w okresie do 8 dnia cyklu, zaś 14 dziewcząt (48%) to pacjentki z napadami po 20 dniu cyklu. Zaledwie 4 pacjentki manifestowało obecność stanu napado we go między 10 a 20 dniem cyklu. ż u 10 dziewcząt (34% miesiączkujących) napady padaczkowe pojawiały się w okresie okołomiesiączkowym. Vol. 3/2003, Nr 1(6) 17

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):17-25 The relationship between electrical activity of human brain and endocrinological functions controlled by central nervous system are evident and described long time ago. Especially coincidence of epilepsy and cyclical hormonal changes in woman exemplify this fact. The first informations describing this coincidence were published in 1885 (Gowers). It is suggested that progesterone and testosterone have a seizure-protective effect, estrogens have a seizureactivating effect. The relationship between cyclical fluctuations of sex hormone levels during menstrual cycle and epilepsy is evident in almost 78% of women with epilepsy. lmost 12.5% of women with epilepsy suffer from catamenial epilepsy. The purpose of our study was to assessment of parameters of hormonal regulations, including levels of LH, FSH, prolactin (PRL, LTH), estradiol (E2), progesterone and testosterone in serum on the day of epilepsy onset in teenage girls. Material and methods. We observed 31 girls aged 12 412-16 112 years (mean 14.5, s.d. 0.94 years), 29 of them with menstrual cycles (pubescence: P4M4 - P55) and 2 girls being at the stage preceiding menarche (pubescence: P4M4). ll of them were the patients of our Department, admitted to the Department of Pediatric Endocrinology and Neurology because of epileptic onsets. 15 of these girls had been cured because of epilepsy before, 16 of them presented epileptic onsets for the first time. Results. We observed abnormal estradiol and/or progesterone levels and/or LH/FSH ratios in 21 cases (72% of girls with menstrual cycles and 68% of all the patients). 9 girls (29%) had got high values of LH/FSH ratio (>1.5) before or after ovulation. 4 of them (13%) presented symptoms of functional ovarian hyperandrogenism. In the group of girls with menstrual cycles -11 girls (38%) presented the epileptic onset before 8th day of menstrual cycle, 14 (48%) after the 20th day of cycle, and only just 4 girls between 10th and 20th day of cycle. 10 of them (34%) had got abnormal electric function of the brain in perimenstrual periods. Wstęp Centralny układ nerwowy u człowieka, z punktu widzenia ewolucji i pełnionej funkcji, stanowi najważniejszy element nadzoru środowiska wewnętrznego i adaptacji do zmieniających się warunków otoczenia. Z punktu widzenia neurologa jest centralnym ośrodkiem zawiadującym funkcjami ruchowymi, autonomicznymi, percepcją i integracją bodźców pochodzących ze środowiska zewnętrznego i zewnętrznego, z punktu widzenia endokrynologa jest organem wydzielania wewnętrznego i jednocześnie narządem docelowym dla wielu substancji hormo nalnych. Świadomość tych wielorakich funkcji każe traktować mózg jako ośrodek układu neuro-endokrynnego lub w szerszym znaczeniu: neuro-immuno-endokrynnego. Tak rozumiana rola mózgu ułatwia zrozumienie faktu, iż każde zakłócenie jakiejkolwiek z wymienionych zadań może wpływać na inne i odwrotnie: może też być następstwem dysfunkcji hormonalnej, immunologicznej lub bioelektrycznej mózgu. Jednym z niewątpliwych i dawno zauważonych związków pomiędzy czynnością elektryczną mózgu, a funkcją endokrynną nadzorowaną przez centralny układ nerwowy jest obserwowany związek padaczki z cyklicznymi zmianami zachodzącymi w organizmie miesiączkującej kobiety. Pierwsze sugestie na ten temat pojawiały się już w 1885 roku (Gowers). W szczegól ności wspomniane zależności widoczne są w przypadku tak zwanej padaczki men struacyjnej, lub katamenialnej (ang. catamenial epilepsy), kiedy to stany napadowe pojawiają się w okresie okołomenstru acyjnym definiowanym jako okres obejmujący 4 dni poprzedzające krwawienie miesięczne oraz 6 pierwszych dni cyklu miesięcznego. Sugeruje się podwyższanie progu pobudliwości drgawkowej przez progesteron i testosteron, zaś obniżanie -przez estrogeny [7, 13, 15]. Rola testosteronu w etiopatogenezie padaczki u kobiet jest mało poznana. Mimo, iż podwyższa on próg pobudliwości drgawkowej, jego zwiększona koncentracja nie chroni przed napadami padaczki skroniowej u pacjentek z zes połem policystycznych jajników. [10]. Rolę estrogenów i progesteronu w etiopatogenezie padaczki przedstawia tabela nr 1. Związek napadów padaczkowych z cyklem menstruacyjnym najczęściej tłumaczony jest: - bezwzględnym niedoborem progesteronu w fazie lutealnej [11, 17, 18], - względnym niedoborem progesteronu w fazie lutealnej, - gwałtownym obniżeniem poziomu progesteronu w okresie okołoowulacyjnym, - epileptogennym wpływem wysokich stężeń estrogenów (faza okołoowulacyjna), 18

Niewiadomy S. i inni, Poziom hormonów płciowych i gonadotropin u dziewcząt... Tabela I. Wpływ estrogenów, progesteronu i neuroaktywnych metabolitów progesteronu na pobudliwość drgawkową kory mózgowej [10, 12, 16] Table I. The influence of estrogens, progesterone and neuroactive metabolites of progesterone on seizure-activating effect in the brain Efekt fizjologiczny Wpływ na pobudliwość drgawkową Obniżenie transportu jonów chlorkowych w obrębie podjednostki receptora GB Pobudzenie receptora NMD (N-metylo-D-aspraginian receptorowy pośrednik wymiany Ca) w hipokampie Zwiększenie syntezy mrn dla GD i hamowanie syntezy GB Zwiększenie syntezy mrn dla podjednostki receptora GB Wzrost liczby dendrytów i synaps w oko li cach mózgu odpowiedzialnych za pobudzenia Zmniejszenie transportu jonów chlorkowych w obrębie GB receptora Zmniejszenie pobudzającego wpływu glutaminianów Zwiększenie syntezę mrn dla GD i syntezę GD Poprzez interakcję z receptorem GB hamowanie neurotransmisji Odwrotny agonista podjednostki receptorem GB - blokowanie GB, zwiększenie transportu jonów chlorkowych Estrogeny Progesteron Obniża próg pobudliwości drgawkowej Indukuje pojawienie się nowego ogniska nieprawidłowych wyładowań Zwiększa nasilenie i czas trwania drgawek indukowanych przez środki chemiczne Zwiększenie aktywności istniejących ognisk epileptogennych Zwiększenie aktywności ognisk epileptogennych Podnosi próg pobudliwości drgawkowej Redukuje drgawki indukowane przez stan zapalny i ogniskowe uszkodzenie Podnosi próg pobudliwości 3-alfa-hydroksy-5-alfa-dwuhydroprogestron i 3-alfa-5-alfa-tetrahydrodeoksykortykosteron Siarczan pregnanolonu (PS) Pregnanolon (Pe) Podnosi próg pobudliwości drgawkowej Obniża próg pobudliwości drgawkowej Odwrotny agonista podjednostki GB - wielokierunkowym niekorzystnym wpływem na próg pobudliwości drgawkowej zmieniających się wzajemnych proporcji progesteronu, estrogenów i testosteronu w ciągu całego cyklu [9]. Powyższe sugestie stały się podstawą podjęcia prób zastosowania progesteronu i antyestroge nów, a szczególnych wypadkach długodziałających agonistów gonadoliberyn w terapii padacz ki mającej związek z wahaniami hormonalnymi cyklu miesięcznego [3]. Tymczasem analiza wyników leczenia opierającego się na próbach przywrócenia naturalnych proporcji hormonów lub wręcz blokowania wahań stężania hormonów płciowych poprzez hamowanie Obniża próg pobudliwości drgawkowej funkcji gonadotropów długodziałającymi analogami gonadoliberyn nie zawsze potwierdza słuszność obranej metody. Sugerować to może znacznie głębsze podłoże zaburzeń. W grę mogą wchodzić między innymi: - złożone zaburzenia neuroendokrynne (zaburzenia na poziomie neuroprzekaźników lub receptorów), które nie są bezpośrednio indukowane przez niefizjologiczne wahania poziomu hormonów płciowych, lecz same indukują zarówno zakłócenie cyklu miesięcznego, jak i obniżenie progu pobudliwości drgawkowej, - niekorzystne modyfikowanie progu pobudliwości drgawkowej przez neuroaktywne metabolity stosowanych leków hormonalnych. 19

Praca oryginalna Ta ostatnia ewentualność powinna być szczególnie poważnie rozważana w razie podjęcia decyzji o leczniczym stosowaniu progesteronu. Mimo, iż progesteron posiada udowodnione działanie podnoszące próg pobudliwości drgawkowej, zastosowanie progesteronu u pacjentek z niskimi stężeniami tego hormonu nie zawsze przynosi oczekiwane efekty. Trudności terapeutyczne wynikają najprawdopodobniej z niemożliwych do przewidzenia zmian w koncentracji i wzajemnych proporcjach neuroaktywnych metabolitów progesteronu: 3-alfa-hydroksy-5-alfa-dwuhydroprogestronu, 3-alfa-5-alfa-tetrahydrodeoksykortykosteronu, pregnanolonu i siarczanu pregnanolonu (Tabela nr 1) [12]. Wydaje się, że bardziej obiecujące może być zastosowanie progestagenów lub substancji o zbliżonym do progesteronu dzianiu na receptor GB [6]. Cel pracy Celem pracy była ocena stanu regulacji hormonalnej obejmujące poziomy LH, FSH, prolaktyny (PRL, LTH), estradiolu (E2), progesteronu i testosteronu (T) w surowicy krwi w dniu pojawienia się napadowego zaburzenia pracy centralnego układu nerwowego u młodych dziewcząt. Materiał Badaniu poddano 31 dziewcząt w wieku od 12 412 lat do 16 112 lat (średnio 14.5, s.d. 0.94 lat), w tym 29 miesiączkujących minimum od 5 miesięcy (faza dojrzewania od P4M4 do P55) oraz 2 pacjentki w okresie poprzedzającym pojawianie się menarche (faza dojrzewania P4M4). Wszystkie wymienione wyżej dziewczęta były pacjentkami Kliniki Endokrynologii i Neuro logii Dziecięcej M w Lublinie. Pacjentki zostały przyjęte do Kliniki z powodu stanów napadowych, które w przypadku 15 dziewcząt były kolejnym w życiu epizodem padaczkowym, zaś u 16 pierwszą w życiu manifestacją padaczki. U zdecydowanej większości pacjentek (29 dziewcząt) napady miały charakter napadów uogólnionych toniczno-klinicznych, u 1 pacjentki częściowych-prostych i u 1 częściowych złożonych. Metody U wszystkich wyżej wymienionych, w dniu pojawienia się stanu napadowego będącego powodem hospitalizacji, wykonano pełne badanie kliniczne. W okresie nie krótszym niż 4 godziny od opanowania napadowych zaburzeń funkcji mózgu przeprowadzono oznaczenia LH, FSH, PRL, progesteronu i E2 w surowicy krwi, a u pacjentek z wysoką wartością ilorazu LH/FSH dodatkowo określano poziom testosteronu. Wspomniane oznaczenia dokonano metodami immuno-enzymatycznymi (zestawy IMR-ORION DGN lub zestawy Firmy B- BOTT). U wszystkich pacjentek wykluczono obecność zaburzeń gospodarki elektrolitowej, kwasowo-zasadowej oraz ostrych schorzeń infekcyjnych, zaburzeń hemodynamicznych, a u dziewcząt uprzednio leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (na podstawie wywiadu oraz oceny stężenia leków przeciwdrgawkowych w surowicy krwi) wykluczono ewentualność niesumien nego stosowania zalecanej terapii i gwał townej zmiany poziomu terapeutycznego podawanych leków. Wyniki badań Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):17-25 Wyniki uzyskanych danych zebrano w tabelach 2, 3 oraz 4. U zdecydowanej większości pacjentek zanotowano wyniki sugerujące zaburzenia hormonalne cyklu miesięcznego. W grę wchodziły nieprawidłowe poziomy E2, progesteronu, niekorzystne proporcje LH/FSH w surowicy krwi lub wysokie poziomy testosteronu. Nie zanotowano przypadków hiperprolaktynemii. Wśród miesiączkujących pacjentek: - 11 dziewcząt (38%) to pacjentki z napadami, które ujawniły się w okresie do 8 dnia cyklu, - 14 dziewcząt (48%) z napadami po 20 dniu cyklu. Zaledwie 4 osoby (13% spośród miesiączkujących) manifestowało obecność stanu napado we go między 10 a 20 dniem cyklu. ż u 10 pacjentek napad padaczkowy pojawiał się w okresie okołomenstruacyjnym. Zdecydowaną większość (16 osób) stanowiły pacjentki, u których stany napadowe wystąpiły w II fazie cyklu miesięcznego (55% spośród miesiączkujących). a. Padaczka z towarzyszącymi zaburzeniami II fazy cyklu miesięcznego. Wśród pacjentek poddanych badaniu, ilościowo dominowały pacjentki, u których stan napa dowy pojawił się w II fazie cyklu miesięcznego (16 pa- 20

Niewiadomy S. i inni, Poziom hormonów płciowych i gonadotropin u dziewcząt... Tabela II. Charakterystyka pacjentek z epizodem padaczkowym zaobserwowanym w II fazie cyklu miesięcznego. Table II. Characteristics of patients presenting epileptic onsets in the second phase of menstrual cycle L.p. Inicjały Wiek [lata] Przyjmowane leki Dzień cyklu FSH LH LH/FSH E 2 [pmol/l] Progesteron [ nmol/l] 1 B.. 14.83-34 4.3 5.1 1.19 191 3.4 8.75 PRL [ μg/l] 2 D. K. 15.33 karbamazepina 35 3.7 5.1 1.38 383 7.2 5.38 3 D. K. 13.58-26 4.53 1.67 0.369 121.14 0.858 5.62 4 G.. 13.66-31 3.68 1.78 0.48 194.51 0.89 11.2 5 G.. 15.75 27 3.01 6.22 2.07 1468 1.46 11.79 6 K.. 14.08-36 2.99 7.12 2.38 1138 1.62 12.01 7 K.. 14.83 karbamazepina, 27 3.2 4.3 1.34 393 7.2 8.75 8 M. B. 13.25 oksykarbazepina 22 6.67 6.09 0.91 348.5 11.29 12.92 9 M. N. 14.75 10 N. M. 15.08 karbamazepina, 18 3.01 6.15 2.04 1328 2.29 12.02 20 3.49 5.64 1.61 143.9 1.08 7.28 11 O. E. 12.33-23 4.29 6.2 1.44 1086.6 2.35 8.71 12 P. E. 15.08-24 3.28 5.62 1.71 301 2.26 15.33 13 R.. 15.92-28 4.58 3.14 0.69 167.5 1.94 6.89 14 S.. 13.92 karbamazepina 31 3.1 2.3 0.74 399 7.1 5.38 15 W. M. 14.83-49 3.13 6.08 1.94 201 3.18 15.92 16 Z. K. 16.08-28 4.1 2.3 0.56 210 13.57 7.87 21

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):17-25 Tabela III. Charakterystyka pacjentek z epizodem padaczkowym zaobserwowanym w I fazie cyklu miesięcznego Table III. Characteristics of patients presenting epileptic onsets in the first phase of menstrual cycle L.p. Inicjały Wiek [lata] Przyjmowane leki Dzień cyklu FSH LH LH/FSH E 2 [pmol/l] Progesteron [ nmol/l] PRL [ μg/l] 1 B.. 14.83-34 4.3 5.1 1.19 191 3.4 8.75 2 D. K. 15.33 karbamazepina 35 3.7 5.1 1.38 383 7.2 5.38 3 D. K. 13.58-26 4.53 1.67 0.369 121.14 0.858 5.62 4 G.. 13.66-31 3.68 1.78 0.48 194.51 0.89 11.2 5 G.. 15.75 27 3.01 6.22 2.07 1468 1.46 11.79 6 K.. 14.08-36 2.99 7.12 2.38 1138 1.62 12.01 7 K.. 14.83 karbamazepina, 27 3.2 4.3 1.34 393 7.2 8.75 8 M. B. 13.25 oksykarbazepina 22 6.67 6.09 0.91 348.5 11.29 12.92 9 M. N. 14.75 10 N. M. 15.08 karbamazepina, 18 3.01 6.15 2.04 1328 2.29 12.02 20 3.49 5.64 1.61 143.9 1.08 7.28 11 O. E. 12.33-23 4.29 6.2 1.44 1086.6 2.35 8.71 12 P. E. 15.08-24 3.28 5.62 1.71 301 2.26 15.33 13 R.. 15.92-28 4.58 3.14 0.69 167.5 1.94 6.89 14 S.. 13.92 karbamazepina 31 3.1 2.3 0.74 399 7.1 5.38 15 W. M. 14.83-49 3.13 6.08 1.94 201 3.18 15.92 16 Z. K. 16.08-28 4.1 2.3 0.56 210 13.57 7.87 22

Niewiadomy S. i inni, Poziom hormonów płciowych i gonadotropin u dziewcząt... Tabela IV. Charakterystyka pacjentek z epizodem padaczkowym zaobserwowanym w okresie poprzedzającym menarche Table IV. Characteristics of patients presenting epileptic onsets in the period preceding menarche L.p. Inicjały Wiek [lata] Stosowane leczenie FSH LH LH/FSH E 2 [pmol/l] Progesteron [nmol/l] 1 G.M. 14 karbamazepina 4.21 1.92 0.46 1211 0.92 5.12 2 M. J. 13.16-3.1 3.3 1.06 141 6.1 4.62 PRL [μg/l] cjentek, tj. 52% badanych i 55% miesiączkujących). Wśród tych dziewcząt, nie stwierdzono ani jednego przypadku, w którym poziom progesteronu w surowicy krwi po 18 dniu cyklu osiągałby przynajmniej dolną granice normy, tj. 15 nmol/l. Stężenia progesteronu w surowicy krwi osiągało wartości z zakresu 0.86-13.57 nmol/l (średnio 4.23, s.d. 3.9 nmol/ l). U części tych pacjentek notowano także wysokie wartości proporcji LH/FSH (ponad 1.5 u 4 pacjentek) oraz kliniczne i laboratoryjne objawy hiperandrogenizmu (testosteron w surowicy krwi > 1.5 mmol/l (norma w 5 fazie dojrzewania w skali Tannera 360-400 ng/l = 1.25-1.39 nmol/l [5])). U tych dziewcząt rozpoz nano czynnościową hiperandrogenizację jajnikową jeszcze bez ultrasonogra ficznych cech zespołu policystycznych jajników (PCOS). b. Padaczka w okresie okołoowulacyjnym: Dziewczęta, u których stany napadowego zaburzenia funkcji mózgu pojawiały się w okresie okołoowulacyjnym stanowiły stosunkowo małą grupę- zaledwie 2 pacjentki (7% badanych). U jednej z nich zanotowano stosunkowo wysokie poziomy estradiolu 1453.7 pmol/l (norma dla dziewcząt w 5 fazie dojrzewania: do 1284 pmol/l [5]), u drugiej przy wysokim stosunku LH/FSH (1.9) notowano prawidłowe koncentracje E2 i niskie stężenie progesteronu (2.48 nmol/l) w surowicy krwi. c. Padaczka u dziewcząt w okresie folikularnym (pomiesiączkowym). Grupa z tego typu zaburzeniami liczyła 13 dziewcząt (45% miesiączkujących). W tej grupie zaobserwowano istotne odchylenia od normy w zakresie analizowanych parametrów hormonalnych u 3 pacjentek: - w jednym przypadku wysokie poziomy E2 (1174.72 pmol/l w 7 dniu cyklu) - u 2 dziewcząt niskie poziomy progesteronu po 3 dniu cyklu, tj. < 0.78 nmol/l (norma: 250-750 ng/l = 0.78 2.39 nmol/l [14]). U 3 dziewcząt zaobserwowano wysokie proporcje LH/FSH w surowicy krwi bez istotnych odchyleń od normy w zakresie poziomów E2 i progesteronu. U jednej w wymienionych współistniały wysokie wartości testosteronu w surowicy (1.69 nmol/l) jeszcze bez wyraźnych klinicznych wykładników hiperandrogenizmu. d. Padaczka w okresie okołomenstruacyjnym (4 ostatnie dni fazy lutealnej i pierwsze 6 dni fazy folikularnej) Pojawiała się u 10 pacjentek (34% miesiączkujących badanych). e. Padaczka u pacjentek nie miesiączkujących, pozostających w okresie poprzedzającym menarche. Grupa z tego typu padaczką obejmowała 2 pacjentki. We wspomnianej grupie nie zanotowano istotnych odchyleń od normy w zakresie poziomów FSH, LH, proporcji LH/FSH oraz stężeń E2, T i progesteronu. Jednak u jednej z dziewcząt zaobserwowano niezbyt korzystną konstelację hormonalną: stosunkowo wysoki (jeszcze w granicach normy) poziom estradiolu 1211 pmol/l z towarzyszącym niskim poziomem progesteronu (w pobliżu dolnej granicy normy dla pacjentek w fazie dojrzewanie P4M4). Łącznie, w grupie 31 pacjentek, nieprawidłowe poziomy E2 lub/i progesteronu lub/i nieprawidłowe proporcje LH/FSH zaobserwowano u 21 dziewcząt (aż 72% spośród miesiączkujących i 68% w całej badanej grupie). U 9 pacjentek (29%) zanotowano wysokie wartości proporcji LH/FSH (> 1.5 poza fazą owulacyjną), w tym u 4 z nich (u prawie 13% badanych dziewcząt) rozpoznano czynnościowy hiperandrogenizm jajnikowy. Dyskusja Przedstawione przez nas wyniki obserwacji stosunkowo nielicznej grupy pacjentek zaowocowały uzyskaniem wyników nie zawsze idealnie zgodnych z tymi, jakie publikowano w oparciu o analizę materiału zebranego w grupie dojrzałych kobiet. 23

Praca oryginalna Zwłaszcza obserwacja, iż w okresie okołomenstruacyjnym zanotowano napady padaczkowe u 34% naszych pacjentek pozornie pozostaje w sprzeczności z sugestiami, iż częstość padaczki menstruacyjnej ocenia się na około 12.5% kobiet z epilepsją [2]. Nie jest to rzeczywista sprzeczność, a uzyskany przez nas wynik nie przesądza o rozpoznaniu padaczki okołomenstruacyjnej (tego typu rozpoznanie można postawić dopiero ex post, w razie stwierdzenia wielokrotnego i systematycznego pojawiania się napadów właśnie w tym tylko okresie). Wśród dziewcząt ze wspomnianej grupy można spodziewać się zarówno pacjentek: - z padaczką menstruacyjną, - z padaczką ze zwiększoną częstością napadów w okresie okołomenstruacyjnym (zjawisko zwiększenia częstości napadów w tym okresie obserwuje się u 78% kobiet z padaczką [4]), - jak i tych, u których koincydencja miesiączki i stanu napadowego była zbiegiem okoliczności. Dane z bardzo krótkiego wywiadu ginekologicznego (młody wiek pacjentek) nie pozwalały na rozpoznanie, u żadnej z opisywanych pacjentek, padaczki menstruacyjnej. Nasze obserwacje wskazują na stosunkowo duży odsetek pacjentek z rozpoznaną padaczką i współistniejącymi nieprawidłowościami w zakresie sekrecji gonadotropin (wartość proporcji LH/FSH > 1.5 stwierdzono aż u 9 dziewcząt, czyli 29% pacjentek). Tego typu proporcje gonadotropin są typowe dla dysfunkcji powzgórzowo-przysadkowej i zespołów czynnościowej hiperandro genizacji jajnikowej (FOH, ang. functional ovarian hyperandrogenism). W po wyższej grupie 9 pacjentek z wysokim ilorazem LH/FSH hiperandrogenizację zaobserwowano zaledwie u 4 pacjentek (u prawie 13% badanych). U tych pacjentek rozpoznano FOH. Stosunkowo niski odsetek rozpoznanych zespołów FOH wynikać może z faktu, iż wysokie wartości LH/FSH (poza okresem owulacyjnym) wyprzedzać mogą kliniczne i laboratoryjne objawy hiperandrogenizacji. Dane z piśmiennictwa wskazują, iż około 30% kobiet z padaczką ma cechy czynnoś ciowej hiperandrogenizacji jajnikowej [8] (przy średniej populacyjnej 15% [8]). Znaczenie występowania tak wysokiego odsetka FOH u kobiet z padaczką sugerować może: - wspólne podłoże padaczki i zaburzeń neurosekrecji podwzgórzowej, - indukowanie padaczki przez anomalie hormonalne towarzyszące FOH (głównie niskie poziomy progesteronu), - indukowanie zespołu czynnościowej hiperandrogenizacji jajnikowej przez leki przeciwdrgawkowe (głównie sole kwasu ) [1]. Wśród naszych pacjentek z wysoką wartością ilorazu LH/FSH zaledwie 4 dziewczynki (14% miesiączkujących) były leczone kwasem walproinowym. Nie obserwowano u nich hiperandro genizmu (brak zarówno klinicznych objawów hiperandrogenizacji, jak obecności podwyż szonych poziomów testosteronu w surowicy krwi). Przedstawione dane liczbowe nie mogą być traktowane jako dowód bezpieczeństwa leczenia solami kwasu z uwagi ma młody wiek pacjentek i krótki czas stosowania leczenia (w tych dziewcząt sól sodowa kwasu stosowana był przez okres nie dłuższy niż 4 lata). Niezwykle ciekawe wydają się nasze obserwacje dotyczące częstego pojawiania się koincydencji epizodów drgawkowych i niskich poziomów progesteronu w II fazie cyklu (aż 55% spośród dziewcząt z padaczką). Nie można wykluczyć, iż wykazana statystyczna zależność odzwierciedla rzeczywisty udziału zaburzeń sekrecji progesteronu w etiologii stanów napadowych. Ostateczne wnioski nie są jednak tak oczywiste, gdyż pamiętać należy, iż w populacji dziewcząt w wieku 13-16 lat, w ciągu pierwszych 3 lat trwania cykli miesięcznych, zaburze nia sekrecji progesteronu są zjawiskiem stosunkowo częstym (II grupa zaburzeń miesiączkowania wg. WHO). Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):17-25 1. Zaburzenia związane z nieprawidłowościami cyklu miesięcznego wydają się być stosunkowo częstym zjawiskiem u dziewcząt z padaczką. 2. Wśród zaburzeń hormonalnych mających związek z cyklem miesięcznym u pacjentek z padaczką dominują objawy sugerujące niewydolność ciałka żółtego lub cykle bezowulacyjne. 3. Jedną z częstszych odmian padaczki u dziewcząt miesiączkujących są epizody padaczkowe występująca w okresie okołomenstruacyjnym. 4. Epizody padaczkowe stosunkowo rzadko pojawiają się w okresie od 10 do 20 dnia cyklu. 24

Niewiadomy S. i inni, Poziom hormonów płciowych i gonadotropin u dziewcząt... PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Crawford P., Hudson S.: Understanding the information needs of women with epilepsy at different lifestages: results of the Ideal World survey. Seizure. 2003, 12, 502-507. [2] Duncan S. Read C.L., Brodie M.J.: How common is catamenial epilepsy? Epilepsia. 1993, 34 (5), 827-31. [3] Herzog S.G.: Progesterone therapy in women with complex partial and secondary generalized seizures. Neurology. 1995, 45, 1660-1662. [4] Jędrzejczak J.: Kobieta i padaczka w: Padaczka dla lekarzy. Publikacja elektroniczna. http://www.padaczka.net.info4.html. 2003-06-01. [5] Metera M., Romer T.E.: Układ dokrewny w okresie dojrzewania płciowego i przedwczesne dojrzewanie płciowe. w: Romer T.E. red.: Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Omnitech Press, Warszawa, 1993, 111. [6] Monoghan E.P., Harris S., Blum D. et al.: Ganaxolone in the treatment of complex partial seizures: a double-blind presurgical design. Epilepsia. 1997, 38 (Suppl. 8), 179. [7] Motta E. Padaczka a hormony. Nur. Neurochir. Pol. 2000, 35 (50), Suppl. 1, 31. [8] Pack.M., Morrell M.J.: Treatment of Women With Epilepsy. Semin. Neurol. 2002, 22 (3), 289-298. [9] Penovich P.E.: The effects of epilepsy and its treatment on sexual and reproductive function. Epilepsia. 2000, 41, Suppl. 2, 53-61. [10] Schipper H.M.: Sex hormones and the Nervous System in: minoff M. J.: Neurology and General Medicine. Churchill Livingstone, 2001, 365-381. [11] Springer E., Morrell M.J., Guidice L.: Relation between seizure occurrence and menstrual cycles in women with epilepsy. Epilepsia. 1997, 38 (Suppl. 8), 179. [12] Skałba P.: Endokrynologia ginekologiczna. PZWL, Warszawa, 1998, 274-275. [13] Stitt S.L., Kinnard W.J.: The effect of certain progestins and estrogens on the threshold of electrically induced seizure patterns. Neurology. 1968, 18, 213-216. [14] Szamatowicz M.: Jajnik. w: : Romer T.E. red.: Zaburzenia hormonalne u dzieci i mło dzieży. Omnitech Press, Warszawa, 1993, 202. [15] Tauboll E., Lindstrom S.: The effects of progesterone and its metabolite 5-alpha-pregnan-3alpha-ol-20-one on local epileptic seizures in the cat s visual cortex in vivo. Epilepsy Res. 1993, 14, 17-30. [16] Warenik-Szymankiewicz., Słopień R.: Estrogeny a choroby ośrodkowego układu nerwowego. Publikacja elektroniczna. http://www.esculap.pl. 2002-10-23. [17] Yerby M.S.: Quality of life, epilepsy advances and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology. 2000, 55 (5 Suppl. 1), 21-32. [18] Yerby M.S.: Quality of life, epilepsy advances and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology. 2000, 55 (5 Suppl. 1), 54-58.