Genetyka człowieka. Podstawy



Podobne dokumenty
Genetyka cz owieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Podstawy genetyki człowieka

Genetyka cz owieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Genetyka człowieka. Podstawy

Podstawy genetyki 3. Dziedziczenie jednogenowe i wieloczynnikowe na przykładzie człowieka

Genetyka człowieka. Podstawy

Człowiek mendlowski? Genetyka człowieka w XX i XXI w.

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Podstawy genetyki człowieka. Cechy wieloczynnikowe

Problemy dawnych teorii dziedziczenia

Genetyka człowieka II. Zaburzenia chromosomowe, cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Konspekt do zajęć z przedmiotu Genetyka dla kierunku Położnictwo dr Anna Skorczyk-Werner Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

II WYDZIAŁ LEKARSKI, II ROK

Program ćwiczeń z przedmiotu BIOLOGIA MOLEKULARNA I GENETYKA, część I dla kierunku Lekarskiego, rok I 2015/2016. Ćwiczenie nr 1 (

2. Rozdział materiału genetycznego w czasie podziałów komórkowych - mitozy i mejozy

GIMNAZJUM SPRAWDZIANY SUKCES W NAUCE

Zmienność populacji człowieka. Polimorfizmy i asocjacje

Czego nie wiedzą genetycy. wyzwania biologii w XXI wieku

6. Uzupełnij zdanie, wstawiajac w odpowiednie miejsce wyrażenie ujawni się lub nie ujawni się :

Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody

Składniki jądrowego genomu człowieka

Wstęp do genetyki człowieka Choroby rzadkie nie są takie rzadkie

a) lokalizacja DNA i RNA w komórkach stożka wzrostu korzenia Allium cepa prep. mikr. rys.

[ IMIĘ I NAZWISKO:. KLASA NR.. ] Zadania genetyczne

ZARZĄDZANIE POPULACJAMI ZWIERZĄT

Zasady obliczania ryzyka genetycznego. Podstawy genetyki populacyjnej.

Genetyka cz owieka. Podstawy

Temat 6: Genetyczne uwarunkowania płci. Cechy sprzężone z płcią.

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

ZARZĄDZANIE POPULACJAMI ZWIERZĄT 1. RÓWNOWAGA GENETYCZNA POPULACJI. Prowadzący: dr Wioleta Drobik Katedra Genetyki i Ogólnej Hodowli Zwierząt

Podłoże molekularne NF1 i RASopatii. Możliwości diagnostyczne.

Biologia medyczna. materiały dla studentów Kobieta (XX)

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A...

Podstawy genetyki IV. Mutacje

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

Genetyka w nowej podstawie programowej biologii w szkole podstawowej

Konkurs szkolny Mistrz genetyki etap II

Zestaw 1 Genetyka. Zadanie 2.(1pkt) Schemat przedstawia rodowód genetyczny pewnej rodziny. Kółko oznacza kobietę, kwadrat oznacza mężczyznę.

Ekologia molekularna. wykład 14. Genetyka ilościowa

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

Genetyka człowieka II. Cechy wieloczynnikowe, polimorfizmy i asocjacje

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów, którzy rozpoczęli studia w roku akademickim 2014/2015

Genetyka populacyjna

BLISKIE SPOTKANIA Z BIOLOGIĄ

Genetyka populacyjna. Populacja

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Plan wykładów z genetyki ogólnej

Niepełnosprawność intelektualna

PODSTAWY GENETYKI. Prowadzący wykład: prof. dr hab. Jarosław Burczyk

Sposoby determinacji płci

NIEPOWODZENIA ROZRODU

Selekcja, dobór hodowlany. ESPZiWP

Bliskie Spotkanie z Biologią. Genetyka populacji

Zmienność populacji człowieka. Zróżnicowane genetyczne człowieka współczesnego. Polimorfizmy i asocjacje

GENETYKA POPULACJI. Ćwiczenia 1 Biologia I MGR /

Imię i nazwisko...kl...

NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA. Anna Materna-Kiryluk Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu. Niepełnosprawność intelektualna - definicja

GENETYKA. Genetyka. Dziedziczność przekazywanie cech rodziców potomstwu Zmienność występowanie różnic pomiędzy różnymi osobnikami tego samego gatunku

GENETYKA POPULACJI. Ćwiczenia 4 Biologia I MGR

Jednostka chorobowa. 3mc Czas analizy [dni roboczych] Literatura Gen. Cena [PLN] Badany Gen. Materiał biologiczny. Chorobowa OMIM TM.

Zmienność genetyczna człowieka

POTRZEBY DZIECKA Z PROBLEMAMI -DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE A NEUROLOGICZNYMI W SZKOLE

Mapowanie genów cz owieka. podstawy

mikrosatelitarne, minisatelitarne i polimorfizm liczby kopii

Genetyka populacyjna. Populacja

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

Podstawy genetyki. ESPZiWP 2010

I ROK WYDZIAŁ LEKARSKI BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2015/2016

Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe

Geny, a funkcjonowanie organizmu

Sposoby determinacji płci

Analiza sprzężeń u człowieka. Podstawy

1 Podstawowe pojęcia z zakresu genetyki. 2 Podstawowy model dziedziczenia

INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ MOLEKULARNYCH W CHOROBIE HUNTINGTONA

Zadanie 1. (0 4) a ) (0-1) 1 p. za prawidłowe uzupełnienie 3 zasad azotowych Rozwiązanie:

Genetyka w nowej podstawie programowej

I ROK WYDZIAŁ LEKARSKI BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2013/2014

Podstawy genetyki. Genetyka klasyczna, narzędzia badawcze genetyki

Zmienność. środa, 23 listopada 11

CHOROBY NOWOTWOROWE. Twór składający się z patologicznych komórek

GENETYCZNE PODSTAWY ZMIENNOŚCI ORGANIZMÓW ZASADY DZIEDZICZENIA CECH PODSTAWY GENETYKI POPULACYJNEJ

Mutacje Interakcje genetyczne I

Regulamin Wojewódzkiego Konkursu Biologicznego dla uczniów pierwszych klas liceum ogólnokształcącego ZMAGANIA Z GENETYKĄ ( , III edycja)

Napisz, który z przedstawionych schematycznie rodzajów replikacji (A, B czy C) ilustruje replikację semikonserwatywną. Wyjaśnij, na czym polega ten

Informacje. Kontakt: Paweł Golik, Ewa Bartnik. Instytut Genetyki i Biotechnologii, Pawińskiego 5A.

Podział chorób neurometabolicznych jest sprawą otwartą. W zależności od. potrzeb można posłużyć się jednym z niżej wymienionych podziałów.

Mechanizmy chorób dziedzicznych

Geny letalne, semiletalne i subwitalne. Wady wrodzone. Nie każda wada się dziedziczy. powstają w wyniku mutacji genowych

Dziedziczenie poligenowe

Regulamin Wojewódzkiego Konkursu Biologicznego dla uczniów pierwszych klas liceum ogólnokształcącego ZMAGANIA Z GENETYKĄ [2017/2018]

Zmienność populacji cz owieka. Polimorfizmy i asocjacje

Spokrewnienie prawdopodobieństwo, że dwa losowe geny od dwóch osobników są genami IBD. IBD = identical by descent, geny identycznego pochodzenia

REGULAMIN IV KONKURSU WIEDZY GENETYCZNEJ DLA UCZNIÓW SZKÓŁ PONADGIMNAZJALNYCH WOJEWÓDZTWA LUBELSKIEGO

I ROK ODDZIAŁ STOMATOLOGICZNY BIOLOGIA MEDYCZNA ROK AKAD. 2015/2016

Większość genów E. coli ma w promotorach zgodne sekwencje -10 i -35 rozpoznawane przez σ 70 (o m.cz. 70 kda).

Mutacje Interakcje genetyczne I

Transkrypt:

Genetyka człowieka Podstawy 1

Wyjątkowość człowieka? Człowiek jest typowym organizmem diploidalnym, pod względem mechanizmów genetycznych nie odróżnia się od innych, ale Jako obiekt badań genetycznych jest szczególny: istotne są różnice między osobnikami (w przeciwieństwie do jednorodnych genetycznie organizmów modelowych) istotne są różnice środowiska (w przeciwieństwie do kontrolowanych warunków laboratoryjnych) istnieją ograniczenia etyczne i praktyczne dopuszczalnych metod badawczych 2

Fenotypy badane w genetyce człowieka W większości choroby jednogenowe (Mendlowskie) wieloczynnikowe nowotwory (mutacje somatyczne) zaburzenia chromosomowe Inne cechy (elementy zmienności prawidłowej) jednogenowe (rzadko) markery molekularne wieloczynnikowe np. inteligencja, cechy behawioralne Badania obserwacyjne, nie eksperymentalne zasada największej wiarygodności 3

MONOGENOWE CZYNNIKI GENETYCZNE DZIEDZICZENIE MENDLOWSKIE NIEPEŁNA PENETRACJA GENU DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE Z DOMINACJĄ POJEDYNCZEGO LOCUS DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE POLIGENOWE 4 CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Zależność wystąpienia objawów od wieku Zaburzenia chromosomowe ciąża i tuż po urodzeniu Monogenowe ciąża i dzieciństwo Wieloczynnikowe często też w późniejszym wieku (wpływ środowiska, stylu życia) Gelehrter, Collins, Ginsburg: Principles of Medical Genetics, Williams & Wilkins, Baltimore 1998 5

Odziedziczalność Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem Odziedziczalność: proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji badania bliźniąt Monozygotyczne (MZ) vs. dizygotyczne (DZ) badania adopcji agregacja rodzinna częstość objawów u krewnych I stopnia przewyższa obserwowaną u dalszych krewnych i osób niespokrewnionych 6

Badania bliźniąt - statystyka Model ACE: trzy składowe: A (additive genetics) suma czynników genetycznych C (common environment) wspólne środowisko E (unique environment) różnice środowiska Bliźnięta monozygotyczne: wspólne geny (A) i środowisko (C) korelacja (r MZ ) szacuje A+C; E = 1 - r MZ Bliźnięta dizygotyczne: wspólne 50% genów i środowisko korelacja (r MZ ) szacuje ½A + C Stąd: r MZ = A + C r DZ = 1 2 A + C A = 2(r MZ r DZ ) 7

Badania bliźniąt Przykład Wikimedia Commons 8

Agregacja rodzinna Choroby afektywne (ostre cykliczne zaburzenia nastroju) jednobiegunowa (epizody depresyjne) dwubiegunowa (epizody maniakalne i depresyjne) Choroba jednobiegunowa ryzyko w populacji ~3 % (mężczyźni) ~5-9% (kobiety) krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~10% stosunkowo mała odziedziczalność Choroba dwubiegunowa ryzyko w populacji ~1% krewni I stopnia osoby chorej ryzyko ~ 20% istotna odziedziczalność 9

Cechy jednogenowe Prosty wzór dziedziczenia Bardzo wysoka odziedziczalność (często ~100%) Oprócz chorób nieliczne cechy o charakterze anegdotycznym zdolność do zwijania języka w trąbkę, odstający płatek uszny, smak PTC, itp. markery immunologiczne (grupy krwi) układ AB0, czynnik Rh markery molekularne 10

Choroby jednogenowe Znanych jest bardzo wiele chorób jednogenowych ~4500, z tego dla ~1700 nieznany gen Większość jest bardzo rzadka (najczęstsze ~1/1000-1/2000 urodzeń) problem chorób sierocych (orphan diseases) W sumie ~4/1000 żywych urodzeń Autosomalne ~4100 chorób, z tego ~1600 nieznany gen Sprzężone z X ~ 360 chorób, z tego ~140 nieznany gen Sprzężone z Y 9 chorób, z tego 5 nieznany gen Mitochondrialne 11

Analiza rodowodów 12

Autosomalne, recesywne Chorzy najczęściej mają zdrowych rodziców (heterozygotyczni nosiciele) Często pojedyncze przypadki w rodzinach Ryzyko rośnie w przypadku związków krewniaczych 13 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Jednogenowe autosomalne choroby krwi Talasemie mutacje null i hipomorficzne w genach globin (np. defekty splicingu) najczęstsze choroby jednogenowe występują głównie w populacjach śródziemnomorskich (do 10% w niektórych populacjach) i u Arabów, także w Azji Anemia sierpowata 1/500 urodzeń u Afroamerykanów Wysoka częstość w populacjach z obszarów malarycznych oporność na malarię heterozygot 14

Choroby jednogenowe krwi na świecie 15 World Health Organization

β-talasemia defekt składania Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 1 1 579 654 850 Exon 2 β654 Exon 3 3 ss 5 ss 3'ss (572) UCUUUCAG GGCAAUAAUGAUACAAUGUAUCAUGCCUCUUUGCACCAUUCUAAAGAAUAACAG (629) (630) UGAUAAUUUCUGGGUUAAG GCAAUAGCAAUAUUUCUGCAUAUAAAUAUUUCUGCAUAUAAAU (695) 16 β-654: C -> U tworzy nowe miejsce styku 5 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

β-talasemia defekt składania Exon 1 Exon 2 Exon 3 Splicing Exon 1 Exon 2 Exon 3 Białko Translacja Β-globin 17 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Terapia składania? 18

Mukowiscydoza Najczęstsza choroba autosomalna Europy recesywna w populacjach Europy północnej ~1/2000 urodzeń Nieszczęsne dziecko, które pocałowane w czoło zostawia smak. Jest nawiedzone przez złe duchy i Znana od średniowiecza: na ustach słony 19

Mukowiscydoza Mutacje utraty funkcji genu CFTR 70% delecja jednego aminokwasu, zaburzenia transportu białka do błony 15% - mutacje częste (kilkanaście) 15% - mutacje rzadkie CFTR koduje białko transportujące jony Cl - przez błonę 20 Wikimedia Commons

Choroba Tay-Sachsa Silna zależność populacyjna u Żydów aszkenazyjskich 1 osoba na 30 jest nosicielem, w innych grupach 1 na 300 podobnie wysoka częstość u Kanadyjczyków pochodzenia francuskiego (inna mutacja niż u Aszkenazyjczyków) i Cajunów w USA Defekt enzymu (heksozaminidaza A) akumulacja gangliozydów (związki lipidowe) w neuronach neurodegeneracja śmierć ok. 4 r. ż. 21

Przyczyny wysokiej częstości allelu recesywnego w populacji Efekt założyciela Izolowane populacje wywodzące się z małych grup Przewaga heterozygot Talasemie, anemia sierpowata - malaria Mukowiscydoza: większa oporność na enterotoksyny bakteryjne (np. cholera) Choroba Tay-Sachsa: wyższa inteligencja heterozygot?? kontrowersyjna teoria Kompensacja rodzicielska Rodzice, którzy utracili dziecko chętniej decydowali się na kolejne 22

Autosomalne, dominujące Występują w każdym pokoleniu Fenotyp homozygot często cięższy niż heterozygot Duży udział mutacji de novo Czynniki zmieniające wzór dziedziczenia zmienna penetracja zmienna ekspresyjność 23 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Rodzinna hipercholesterolemia Dominacja przez haploinsuficjencję Mutacje w genach LDLR (receptor LDL low density lipoprotein) i ApoB (apolipoproteina B część kompleksu LDL odpowiedzialna za oddziaływanie z receptorem) Heterozygoty: podwyższony poziom LDL we krwi, miażdżyca, choroby serca ok. 40 r. życia leczenie: statyny, dieta Homozygoty: ciężkie schorzenia serca i naczyń już w dzieciństwie leczenie: trudne, wysokie dawki statyn, przeszczep wątroby 24

Penetracja Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np. zmutowany allel) 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego <100% - tzw. niepełna penetracja Trudna do wyznaczenia Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego Efekty epigenetyczne Piętno genomowe wpływa na penetrację w sposób zależny od płci rodzicielskiej 25

Ekspresyjność Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób Penetracja czy będzie jakikolwiek fenotyp Ekspresyjność jaki będzie fenotyp Podłoże Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego 26

Zespół Marfana Dominująca mutacja w genie FBN1 kodującym fibrylinę białko tkanki łącznej Zmutowane białko blokuje polimeryzację białka prawidłowego Defekty tkanki łącznej, aorty i zastawek serca, wysoki wzrost, arachnodaktylia Ok. 1:5 000 osób 27

Ekspresyjność w zespole Marfana 4 grupy objawów: serce aorta (rozwarstwienie - przyczyna śmierci) oko szkielet 28

Sprzężenie z płcią Chromosom X Nigdy nie ma przekazywania ojciec syn Zawsze przekazywany od ojca do córki Jeżeli cecha recesywna, to chorują przeważnie mężczyźni, kobiety są nosicielkami Mozaikowatość heterozygotycznych kobiet 29 http://www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/

Mozaikowatość inaktywacji X Mutacja genu odpowiadającego za barwę futra (czarne lub rude) na chromosomie X U samic łaty czarne i rude zależnie od inaktywacji Samce albo czarne, albo rude 30

Królewska hemofilia Wikimedia Commons 31

Dystrofie mięśniowe Mutacje w genie dystrofiny białka kompleksu łączącego cytoszkielet, poprzez błonę, z macierzą zewnątrzkomórkową, błoną podstawną Dystrofia Duchenne a (DMD) ciężka, mutacje nullomorficzne Dystrofia Beckera (BMD) lżejsza, mutacje hipomorficzne 32 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Duchenne vs. Becker Wiele mutacji w DMD to mutacje nonsens Delecja nawet całych pojedynczych eksonów daje allel hipomorficzny (BMD) repetytywna struktura białka ABD ABD Duchenne muscular dystrophy Becker muscular dystrophy ABD C-ter 33 Rys. dr Zbigniew Domiński, University of North Carolina at Chapel Hill

Terapia modyfikująca składanie 34

35 Faza I/IIa wstępne badania kliniczne

Dziedziczenie mitochondrialne Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtdna Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) Złożone relacje genotyp/fenotyp dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami 36

mtdna człowieka 16 568 par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rrna (16 S i 12 S), 22 trna Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji 37

Dziedziczenie mitochondrialne Wyłącznie od matki Homoplazmia wszystkie cząsteczki mtdna w komórce takie same Heteroplazmia różne allele mtdna w tej samej komórce wiele kopii efekty ilościowe, progowe Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp Plejotropia 38

Zaburzenia chromosomowe W przypadku autosomów ciężki i plejotropowy fenotyp przeważnie letalny tylko 3 wyjątki Główna przyczyna spontanicznych poronień (często nie dochodzi do zagnieżdżenia zarodka) W przypadku chromosomów płci (X,Y) fenotyp może być łagodniejszy 39

Zaburzenia autosomów Trisomia 21 zespół Downa ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki Częste poronienia samoistne (75%) Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer Trisomia 13 zespół Patau ~1/8000 1/120000 urodzeń Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko dłużej Trisomia 18 zespół Edwardsa 1/3000 1/8000 urodzeń Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca 5% szans na przeżycie 1 r. ż. 40

Wiek matki a zespół Downa W ok. 85% nondysjunkcja w oogenezie 41 Wikimedia Commons

Zaburzenia chromosomów płci - cięższe X0 zespół Turnera ~1/2500 dziewczynek Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy Normalna długość życia IQ na ogół normalne 42

Zaburzenia chromosomów płci - cięższe XXY zespół Klinefeltera ~1/1000 chłopców Długie ręce i nogi 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność 43

Zaburzenia chromosomów płci - lekkie XXX XYY Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost ~1/1000 dziewczynek bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp ~1/1000 chłopców Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe 44