Probiotyki analiza danych opublikowanych w 2010 roku

Probiotyki analiza danych opublikowanych w 2010 roku Probiotics an analysis of evidence published in 2010 Hanna Szajewska Klinika Pediatrii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Streszczenie Stosowanie probiotyków w różnych obszarach medycyny cieszy się coraz większym zainteresowaniem. Niestety obok prawdziwych opinii na ten temat jest bardzo wiele błędnych, w które wierzą zarówno rodzice, jak i profesjonaliści. Konsekwencją tego jest stosowanie niewłaściwych probiotyków i/lub w nieodpowiedniej sytuacji klinicznej. Aby ułatwić podejmowanie świadomych decyzji, w artykule podsumowano dane z badań z randomizacją lub ich metaanaliz opublikowane w 2010 roku, w których oceniano skuteczność kliniczną stosowania probiotyków. Dokonując wyboru badań, kierowano się dostępnością danego drobnoustroju probiotycznego w Polsce i/lub wagą problemu. Abstract The use of probiotics is receiving increased attention in many areas of medicine. However, currently, there is both true and misleading information surrounding probiotics that is widely believed by both parents of children and the health care professionals who care for them. The consequences of these misconceptions include the use of inappropriate probiotics and/or the use of probiotics in the wrong clinical situation. In order to help caregivers make informed decisions, this article summarizes evidence from randomized controlled trials and meta-analyses on the effectiveness of probiotics published in 2010. The availability of the probiotic microorganisms and preparations in Poland and/or the magnitude of the problem guided the choice of data for presentation here. Słowa kluczowe: probiotyki mikroflora Key words: probiotics microflora microbiota Wprowadzenie Wokół stosowania probiotyków w ciągu ostatnich kilkunastu lat narosło sporo sprzecznych opinii. Probiotyki, często dostępne jako suplementy diety, reklamowane są jako produkty przynoszące znaczne korzyści zdrowotne. Czy istotnie tak jest? Jakie faktyczne korzyści daje spożywanie probiotyków? Kiedy należy jest stosować? Które i dlaczego wybrać? Czy i kiedy stosować mleko modyfikowane dla niemowląt z dodatkiem probiotyków? Takie i podobne pytania coraz częściej zadają zarówno rodzice, jak również profesjonaliści. Aby ułatwić podjęcie właściwych decyzji, w artykule podsumowano dane z wybranych badań z randomizacją (lub ich metaanaliz) opublikowane w 2010 roku, w których oceniano skuteczność kliniczną stosowania probiotyków. W tym celu przeszukano komputerową bazę piśmiennictwa medycznego MEDLINE oraz Cochrane Library. Dokonując wyboru badań, kierowano się przede wszystkim dostępnością danego drobnoustroju probiotycznego w Polsce i/lub wagą problemu. Ponadto w artykule podsumowano stanowisko Komitetu Żywienia Eu- www.standardy.pl/pediatria standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 73

ropejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN) oraz Komitetu Żywienia Amerykańskiej Akademii Pediatrii (AAP) dotyczące różnych aspektów stosowania probiotyków u dzieci. Metaanalizy badań z randomizacją Zapobieganie martwiczemu zapaleniu jelit u wcześniaków W piśmiennictwie sugeruje się, że nieprawidłowa flora bakteryjna przewodu pokarmowego jest czynnikiem sprzyjającym występowaniu martwiczego zapalenia jelit (NEC necrotising enterocolitis). Schorzenie to dotyczy ok. 5 10% wcześniaków i charakteryzuje się dużą śmiertelnością 1, dlatego poszukuje się skutecznych metod zapobiegania zachorowaniom. Najnowsza metaanaliza badań z randomizacją potwierdziła wcześniejsze dane: stosowanie probiotyków u wcześniaków istotnie zmniejsza w porównaniu z placebo ryzyko martwiczego zapalenia jelit oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny 2. Metaanaliza ta wywołała liczne dyskusje w środowisku medycznym. Niewątpliwie redakcja Pediatrics, która ją opublikowała, była tego świadoma. Dowodem może być publikacja w tym samym numerze czasopisma dwóch artykułów redakcyjnych. Ich tytuły mówią same za siebie: It is time to change practice (Czas na zmianę praktyki) i Probiotics: are we ready for routine use? (Probiotyki: czy jesteśmy gotowi na rutynowe ich stosowanie?). Dla lekarza praktyka istotna jest odpowiedź na pytanie, czy stosować probiotyki w zapobieganiu NEC u wcześniaków. Zgodnie z aktualnym (2010) stanowiskiem Komitetu Żywienia ESPGHAN 3 dostępne dane naukowe nie uzasadniają rutynowego stosowania probiotyków u wcześniaków. Komitet uważa, że jak dotychczas nie ustalono ostatecznie, który probiotyk (lub probiotyki), w jakiej dawce i schemacie podawania jest najskuteczniejszy. Poza tym skuteczność działania może zależeć od sposobu żywienia. Nieco inaczej może wyglądać sytuacja w warunkach znacznego podstawowego ryzyka wystąpienia NEC. Według autorów stanowiska ESPGHAN w takiej sytuacji można rozważyć zasadność stosowania probiotyków, wybierając najlepiej przebadany szczep(y) o potwierdzonym bezpieczeństwie i charakteryzujący się największą skutecznością 4. Analiza poszczególnych badań dowodzi, że skuteczne były następujące kombinacje probiotyków: (1) B. infantis, Str. thermophilus, B. bifidus; (2) L. acidophilus, B. infantis; (3) L acidophilus NCDO 1748, B bifidum NCDO 1453. O ile wiem, żadna z ww. kombinacji nie jest dostępna w Polsce. Leczenie ostrej biegunki infekcyjnej Zgodnie z aktualnymi (2008) wytycznymi europejskimi w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej można rozważyć jako uzupełnianie nawadniania doustnego podawanie probiotyków o udowodnionym działaniu i w odpowiedniej dawce 5. Dane z metaanaliz sugerują, że do szczepów probiotycznych o najlepiej udokumentowanym działaniu w leczeniu ostrej biegunki u dzieci należą Lactobacillus GG oraz Saccharomyces boulardii (oba dostępne w Polsce). Skuteczność tego ostatniego probiotyku dodatkowo potwierdziły wyniki opublikowanej w 2009 roku aktualizacji wcześniejszej metaanalizy. W grupie otrzymującej S. boulardii, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono skrócenie czasu trwania biegunki średnio o 1 dzień 6. Aktualizacja powyższa wzmacnia wcześniejsze zalecenie dotyczące stosowania S. boulardii jako leczenia uzupełniającego u dzieci chorych na ostrą biegunkę. Na skuteczność probiotyków (jako grupy) nie tylko u dzieci, ale również u dorosłych chorych na ostrą biegunkę, wskazują ponadto wyniki zaktualizowanej metaanalizy Cochrane Collaboration 7. Reasumując, stosowanie probiotyków o udokumentowanym działaniu to opcja terapeutyczna zgodna z aktualnymi zaleceniami. Nie jest bezwzględnie konieczna w leczeniu dziecka chorego na ostrą biegunkę, ale na pewno do rozważenia i przedyskutowania z opiekunami dziecka. Eradykacja Helicobacter pylori W leczeniu zakażenia H. pylori metodą pierwszego wyboru jest tzw. potrójna terapia eradykacyjna polegająca zwykle na stosowaniu klarytromycyny, amoksycyliny i inhibitora pompy protonowej. Z powodu narastającej oporności bakterii na antybiotyki wyniki tego schematu leczenia nie są satysfakcjonujące. Ponadto u ok. 5 30% chorych występują objawy niepożądane związane z leczeniem eradykacyjnym. Wyniki wcześniejszej metaanalizy sugerowały, że probiotyki mogą być pomocne w przezwyciężeniu tych problemów; nie dały jednak odpowiedzi na py- 74 standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 www.standardy.pl/pediatria

tanie, który z probiotyków jest skuteczny 8. Nowsza metaanaliza badań z randomizacją wykonanych u dorosłych i dzieci oceniała skuteczność tylko jednego z probiotyków S. boulardii. Wyniki dowodzą, że podawanie S. boulardii równocześnie z trójlekowym schematem leczenia, w porównaniu z placebo, zwiększa szansę na eradykację H. pylori i wpływa na zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (przede wszystkim biegunki) 9. Badania z randomizacją Lactobacillus GG w zapobieganie biegunce szpitalnej Zakażenia szpitalne, zwłaszcza biegunka, stanowi poważny problem na oddziałach pediatrycznych, wydłużając czas hospitalizacji i koszty leczenia, stąd duże zainteresowanie możliwościami jej zapobiegania. Dane z wcześniejszych badań były sprzeczne i nie dawały podstaw do rutynowego stosowania probiotyków w zapobieganiu biegunce szpitalnej 10, 11, 12 13. W kontekście tych rozważań na uwagę zasługują wyniki dużego badania z randomizacją, w którym oceniano skuteczność Lactobacillus GG w zapobieganiu zakażeniom przewodu pokarmowego i układu oddechowego w grupie 742 dzieci przebywających w szpitalu. W grupie otrzymującej Lactobacillus GG (n = 376), w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (n = 366), stwierdzono znamiennie mniejsze ryzyko szpitalnego zakażenia przewodu pokarmowego oraz szpitalnego zakażenia górnych dróg oddechowych 14. W Polsce dostępne są preparaty zawierające Lactobacillus GG, więc wdrożenie takiej interwencji można rozważyć, zwłaszcza uwzględniając fakt, że już wcześniej badania dokumentowały skuteczność Lactobacillus GG w zapobieganiu szpitalnej biegunce rotawirusowej 10. Lactobacillus GG w zapobieganiu zakażeniom u dzieci uczęszczających do żłobka lub przedszkola Jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych dzieci uczęszczających do żłobka lub przedszkola jest częste występowanie chorób infekcyjnych, zwłaszcza górnych dróg oddechowych. Wyniki badania z randomizacją, którym objęto 281 dzieci, wskazują, że podawanie zdrowym dzieciom uczęszczającym do żłobka lub przedszkola (średnia wieku 53 miesiące) produktu mlecznego zawierającego Lactobacillus GG przez 3 miesiące w okresie jesienno zimowym, w porównaniu z placebo, zmniejszało ryzyko zachorowania na infekcyjne zapalenie górnych dróg oddechowych, ale nie wpłynęło na ryzyko biegunki infekcyjnej 15. Już wcześniej, również badacze fińscy wykazali, że stosowanie Lactobacillus GG zmniejsza ryzyko wystąpienia zakażeń dróg oddechowych u dzieci uczęszczających do żłobka/przedszkola (średnia wieku 54 miesiące). Biorąc pod uwagę wyniki obu badań, stwierdzić trzeba, że jest to niewątpliwie interwencja probiotyczna warta uwagi. Lactobacillus casei DN 114 001 w zapobieganiu zachorowaniom na choroby infekcyjne u dzieci Podawanie dzieciom w wieku 3 6 lat uczęszczającym do przedszkola lub szkoły produktu mlecznego poddanego fermentacji z dodatkiem bakterii probiotycznych L. casei DN 114 001 zmniejszyło, w porównaniu z podawaniem produktów mlecznych niefermentowanych, bez probiotyków, liczbę zachorowań na choroby infekcyjne 16. Podobnie jak wcześniej przedstawione badanie, także to odpowiada na klinicznie istotne pytanie, a ponadto dotyczy napoju jogurtowego powszechnie dostępnego i reklamowanego w Polsce. Należy jednak podkreślić, że efekt kliniczny, nawet jeżeli występuje, jest umiarkowany. B. animalis ssp. lactis (B. lactis) Bb 12 w zapobieganiu zachorowaniom na choroby infekcyjne u dzieci W dwóch badaniach oceniano skuteczność B. lactis Bb 12. W pierwszym z nich podawanie dzieciom w wieku od 1 2. m.ż. do 8. m.ż. probiotyku przez specjalny smoczek wpływało na zmniejszenie ryzyka choroby infekcyjnej układu oddechowego, ale nie miało wpływu na zakażenia przewodu pokarmowego, zapalenie ucha środkowego oraz spożycie antybiotyków 17. W drugim, podawanie dzieciom w wieku 1 3 lat uczęszczającym do przedszkola przez min. 3 dni w tygodniu produktu mlecznego z dodatkiem bakterii B. lactis Bb 12 nie wpływało na zmniejszenie liczby dni nieobecności w żłobku z powodu choroby 18. Interpretując wyniki tych dwóch badań, warto zwrócić uwagę, że dotyczyły one różnych populacji. L. reuteri DSM17938 w leczeniu kolki niemowlęcej Kolkę niemowlęcą rozpoznaje się w przypadku nadmiernego, niedającego się uspokoić krzyku u poza tym zdrowego niemowlęcia. Arbitralnie uznano, że www.standardy.pl/pediatria standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 75

krzyk określa się jako nadmierny, jeżeli spełnia regułę trzech : trwa co najmniej 3 godziny dziennie, powtarza się co najmniej 3 razy w tygodniu, w ciągu minimum 3 tygodni 19. Napadom krzyku (płaczu) mogą towarzyszyć takie objawy, jak: zaczerwienienie twarzy, podkurczanie nóg, oddawanie gazów, trudności z wypróżnianiem. Typowo kolka niemowlęca zwykle ustępuje samoistnie ok. 4 5. m.ż. 20 Nim jednak ustąpi, spędza sen z oczu zaniepokojonym rodzicom. Wcześniej wykazano, że Lactobacillus reuteri szczep ATCC 55730, w porównaniu z symetykonem, był bezpieczny i skrócił czas utrzymywania się kolki niemowlęcej 21. Ze względu na fakt, że L. reuteri ATCC 55730 potencjalnie może przyczyniać się oporności plazmidowej na antybiotyki, został on zastąpiony przez pochodzący z niego szczep L. reuteri DSM 17938. Wyniki niedawno opublikowanego badania dowodzą, że L. reuteri DSM 17938 w dawce 10 8 CFU/dobę, w porównaniu z placebo, podawany doustnie dzieciom karmionym piersią, był bezpieczny i istotnie statystycznie skracał czas trwania płaczu u niemowląt z kolką w 7., 14. i 21. dniu interwencji 22. Aby mieć pewność co do efektu klinicznego, badanie powinno zostać powtórzone przez inny zespół badawczy. Badania takie są obecnie prowadzone w kilku ośrodkach, również w Polsce. Jeżeli ich wyniki potwierdzą skuteczność L. reuteri DSM 17938, całkowicie uprawnione będzie powszechne stosowanie tego probiotyku w leczeniu kolki niemowlęcej. L. reuteri DSM17938 w leczeniu bólu brzucha u dzieci W ok. 10 20% dzieci w wieku szkolnym występują czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego związane z bólem brzucha. Stosowane opcje terapeutyczne są zwykle nieskuteczne, stąd zainteresowanie innymi możliwościami leczenia. Wyniki kilku wcześniejszych badań sugerowały, że w leczeniu skuteczne mogą być probiotyki. Aktualnie, w badaniu obejmującym 60 dzieci z czynnościowym bólem brzucha rozpoznanym na podstawie III Kryteriów Rzymskich, wykazano, że stosowanie L. reuteri DSM17938 u dzieci w wieku szkolnym chorych na czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego związane z bólem brzucha zmniejszało intensywność bólu 23. Bez względu na to, jak frustrujące może to być dla czytelnika, przed wprowadzeniem tego probiotyku jako rutynowego w leczeniu czynnościowego bólu brzucha należy przeprowadzić kolejne, potwierdzające jego skuteczność, badania. L. reuteri DSM17938 w leczeniu zaparcia czynnościowego u niemowląt Według większości zaleceń pierwszym krokiem w leczeniu zaparcia powinno być oczyszczenie jelita z zalegających mas kałowych 24. Dalsze postępowanie obejmuje modyfikację diety oraz stosowanie leków przeczyszczających, takich jak osmotycznie czynne środki przeczyszczające czy makrogole (polietylenoglikole). Niestety odległa skuteczność leczenia zaparcia nie jest zadowalająca i dlatego poszukiwane są inne metody terapii. W badaniu z randomizacją obejmującym niemowlęta <6. m.ż. (n = 44) wykazano, że stosowanie L. reuteri DSM 17938 w dawce 10 8 CFU przez 8 tygodni, w porównaniu z placebo, zwiększało liczbę stolców; nie miało natomiast wpływu na konsystencję stolca i liczbę epizodów nieukojonego płaczu 25. Czy na podstawie wyników tego badania należy zmienić praktykę kliniczną? Wyniki są zachęcające, ale byłoby to przedwczesne. Do określenia roli L. reuteri DSM 17938 w leczeniu zaparcia czynnościowego u dzieci (jak również we wcześniej omawianym bólu brzucha u dzieci) konieczne są dodatkowe badania przeprowadzone przez inne zespoły badawcze, obejmujące większą populację, z dłuższym okresem obserwacji. Aktualne stanowiska towarzystw naukowych Mleko modyfikowane zawierające pro- i/lub prebiotyki Komitet Żywienia ESPGHAN dokonał systematycznego przeglądu badań z randomizacją, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo podawania mleka modyfikowanego zawierającego probiotyki i/lub prebiotyki. Dostępne dane naukowe nie dają podstaw do kwestionowania ich bezpieczeństwa odnośnie wpływu na rozwój fizyczny oraz występowanie działań niepożądanych. Jednocześnie Komitet uważa, że w chwili obecnej nie dysponujemy danymi naukowymi uzasadniającymi rutynowe stosowanie mleka wzbogacanego pro- i/lub prebiotykami 26. Probiotyki w pediatrii Według Komitetu Żywienia AAP 27 probiotyki (jako grupa) wykazują umiarkowany efekt kliniczny w leczeniu wirusowego nieżytu żołądkowo jelitowego 76 standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 www.standardy.pl/pediatria

(stanowisko to jest zgodne z wytycznymi ESPGHAN) oraz w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków. Niektóre dane wskazują na skuteczność probiotyków w zapobieganiu NEC u wcześniaków urodzonych z bardzo małą urodzeniową masą ciała, ale konieczne są dalsze badania. Wyniki badań z randomizacją, w których oceniano skuteczność probiotyków w leczeniu u dzieci zakażenia H. pylori, zespołu jelita drażliwego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz kolki niemowlęcej, jak również w zapobieganiu atopii u dzieci, aczkolwiek zachęcające, są tylko wstępne i wymagają potwierdzenia. Nie ma danych naukowych potwierdzających korzystny efekt podawania probiotyków w leczeniu lub zapobieganiu nowotworom lub w leczeniu choroby Crohna. Przedmiotem dyskusji jest bezpieczeństwo podawania probiotyków w wybranych grupach dzieci (np. z zaburzeniami odporności, chorobami przewlekłymi lub wyniszczającymi oraz na stałe założonymi urządzeniami medycznymi). Nie wykazano, aby dodawanie probiotyków do mleka modyfikowanego w proszku było szkodliwe dla zdrowych niemowląt urodzonych o czasie. Z drugiej strony AAP uważa, że dane naukowe dotyczące skuteczności mleka modyfikowanego zawierającego probiotyki są niewystarczającej, aby zalecać jego rutynowe stosowanie (czyli stanowiska AAP i ESPGHAN w tym zakresie są praktycznie identyczne). n O czym jeszcze warto pamiętać? Właściwości probiotyków są szczepozależne. Aby racjonalnie stosować probiotyki, niezbędna jest znajomość działania konkretnego szczepu probiotycznego, a nie tylko rodzaju lub gatunku. Każdy ze szczepów wymaga oddzielnych badań w celu określenia jego właściwości probiotycznych i skuteczności w ściśle określonej sytuacji klinicznej. Nie ma podstaw naukowych do ekstrapolacji danych o szczepach, nawet blisko spokrewnionych; wyniki badań przeprowadzonych na określonym szczepie probiotycznym nie mogą być wykorzystywane jako dowód skuteczności innych, niepoddanych ocenie szczepów. Podejmując decyzję odnośnie stosowania probiotyków, należy wybrać preparat zawierający znany, zidentyfikowany szczep probiotyczny o dobrze udokumentowanym działaniu, w odpowiedniej dawce. Zawsze warto przeprowadzić bilans korzyści (np. umiarkowane, ale być może istotne dla pacjenta i/lub jego rodziców skrócenie czasu trwania choroby, łatwość i bezpieczeństwo stosowania) i strat (np. dodatkowe koszty poniesione na terapię). Brak badań klinicznych przeprowadzonych z danym probiotykiem nie oznacza, że jest on nieskuteczny, niemniej jednak brakuje wtedy naukowych podstaw do jego stosowania. W ostatnim czasie pojawia się coraz więcej nowych badań dotyczących probiotyków, co niewątpliwie wpłynie na większe precyzowanie wskazań do ich stosowania. prof. dr hab. n. med. Hanna Szajewska Klinika Pediatrii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 01-148 Warszawa, ul. Działdowska 1 ** hania@ipgate.pl Piśmiennictwo 1 Lin PW, Nasr TR, Stoll BJ. Necrotizing enterocolitis: recent scientific advances in pathophysiology and prevention neonatal necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2008;32:70-82. 2 Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics. 2010;125:921-30. 3 ESPGHAN Committee on Nutrition. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:85-91. 4 van Goudoever JB, Koletzko B, Rigo J i wsp., on behalf of the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:694; author reply 694-5. Re: ESPGHAN commentary and education that probiotics substantially reduce all-cause mortality and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Tarnow-Mordi W, Wilkinson D, Trivedi A i wsp. Comment on: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:85-91. 5 Guarino A, Albano F, Ashkenazi S i wsp. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in children in Europe: Executive summary. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:619-21. 6 Szajewska H, Skórka A. Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trias. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:955 963. 7 Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Nov 10;11:CD003048. 8 Tong JL, Ran ZH, Shen J i wsp. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and side effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:155-68. 9 Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis of randomised controlled trials: Effect of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32:1069-79. 10 Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz J i wsp. Lactobacillus GG in prevention of diarrhea in hospitalized children. J Pediatr 2001;138:361-5. www.standardy.pl/pediatria standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 77

11 Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A i wsp. Lactobacillus GG and breast feeding in the prevention of rotavirus nosocomial infection. J Pediatr Gastr Nutr 2002;35:527-31. 12 Saavedra J, Bauman NA, Oung I i wsp. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994;344:1046-9. 13 Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:288-92. 14 Hojsak I, Abdović S, Szajewska H i wsp. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010;125:e1171-7. 15 Hojsak I, Snovak N, Abdović S i wsp. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2010;29:312-6. 16 Merenstein D, Murphy M, Fokar A i wsp. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study. A patient-oriented, double-blind, clusterrandomized, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2010;64:669-77. 17 Taipale T, Pienihäkkinen K, Isolauri E i wsp. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr 2010;24:1-7. 18 Merenstein DJ, Smith KH, Scriven M i wsp. The study to investigate the potential benefits of probiotics in yogurt, a patient-oriented, doubleblind, cluster-randomised, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2010;64:685-91. 19 Wessel MA, Cobb JC, Jackson EB i wsp. Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called colic. Pediatrics 1954;14:421-34. 20 Illingworth RS. Infantile colic revisited. Arch Dis Child 1985;60:981-85. 21 Savino F, Pelle E, Palumeri E i wsp. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics 2007;119:e124-30. 22 Savino F, Cordisco L, Tarasco V i wsp. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2010;126:e526-33. 23 Romano C, Ferrau V, Cavataio F i wsp. Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). J Paediatr Child Health. 2010 Jul 8. [Epub ahead of print]. 24 Baker SS, Liptak GS, Colletti RB i wsp. Constipation in infants and children: evaluation and treatment. A medical position statement of the North American Society for Pediatric Gastronenterology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999;29:612-6. 25 Coccorullo P, Strisciuglio C, Martinelli M i wsp. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Pediatr. 2010;157:598-602. 26 ESPGHAN Committee on Nutrition. Braegger Ch, Chmielewska A, Decsi T, et al. Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010 doi: 10.1097/MPG.0b013e3181fb9e80. 27 Thomas DW, Greer FR. Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics 2010;126:1217-31. 78 standardy medyczne/pediatria 2011 T. 8 73 78 www.standardy.pl/pediatria